Способ получения производных 1-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепина или их солей - SU976847A3

Описание

дом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Фармацевтически приемлемые аддитив ные соли кислот формулы (I), полученные хорошо извectными методами, образуются как с органическими, так и с минеральными кислотами, например: малеиновой , фумаровой, 6eH3OHHOMj аскор биновой, янтарной, бисметиленсалициловйй , метансульфокислотой, этандисульфокислотой , уксусной, щавелевой, пропионовой, винной, салициловой, лимонной , глюконовой, парааминобензойной , глютаминовой, аспаргиновой, стеармновой , пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, бензольсульфокислотой, хлористоводородной, бромистоводородной , серной, циклогексилсульфаминовой фосфорной и азотной,кислотами. Подобно этому четвертичные соли включают таковые, полученные из органических галоидных соединений, таких как йодис тый метил, йодистый этил, хлористый бензил. Пример. 7,8-диметокси-1-фенил-2 ,3,,5-тетрагидро-1Н-3 бензазепин (280 г, 0,75 М) растворяли в 1700 мл уксусной кислоты. Бром добавляли тонкой струей в количестве 280 г ( М). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Осадок, образовав шийся, час спустя после перемешивания, собирали и отмывали простым эфиром. Его растворяли в кипящем метиловом спирте и добавляли ацетон для разрушения избыточного брома. 6-бром-7,8 -диметокси-1-фенил-2,3,,5 тетрагидро -1Н-3-бензазепин бромистоводородный кристаллизовали из метанола и второй выход получали добавлением эфира в маточную жидкость. Общий выход составил 298 г (77), точка плавления 23б-233 с Это бромирование может бытьприменимо к любому 7 8-диалкокси- или алканоилокси-бензазепину , имеющему свободное б-е положение. Полученная бромистоводородная соль бёнзазепина взбалтывалась в смеси избытка 10%-го едкого натра и хлористого метилена. Органический слой отделя ли, сушили и выпаривали с получением твердого основания, которое кристалли зовали из смеси толуола и гексана. Вы ход составлял 238 г (97)j точка плав ления izs-ize c. Основание (12 г, 0,033 моля) растворяли 200 мл хлористого метилена и охлаждали до -15°С. Осторожно добавляли трехбромистый бор (15 мл, 16 М) Растворитель отгоняли и колбу охлаждали до -1.5°С, Добавляли сухой метанол для разрушения комплексов трехбромистого бора. Затем его отгоняли. Остаток кристаллизовали из воды, затем кипятили в ацетонитриле с целью осушения соединения. Выход бромистоводородного 6-бром-7,8-диокси-1-фенил-2,3,, 5-тетрагидро-1Н-3 бензазепина составил 10,26 г (75), точка плавления 2kQ-2h2 C после сушки под вакуумом. П р и м е р 2. Солянокислый 6,-хлор-7 ,8-диметокси-1-фенил-2,3,,5-тетрагидро- 1Н-3-бензазепин (3,27 г. О,0103 М) освобождали от его хлоргидрата путем придания основности его водному раствору и экстракции смеси хлористым метиленом . Растворитель тщательно сушили и охлаждали до -15°С на бане из метилового спирта и льда. Добавляли мл трехбромистого бора и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель и избыток трибромида отгоняли и колбу охлаждали до -78°С. Осторожно добавляли метиловый спирт до полного растворения продукта. Метанол отгоняли, а остаток кристаллизовали из горячей воды. Кристаллы кипятили в сухом ацетонитриле в течение одного часа, затем собирали полученный бромистоводородный 6-хлор- 7,8-диокси-1-фенил-2,3,,5 тетрагидро-1Н-3-бензазепин , выход которого составлял 56. Температура плавления 256 260°С. П р и м е р 3. Продукт, полученный в примере 5 (0,87 г, 2,50 М) в 25 мл сухого хлористого метилена, охлаждали на бане из смеси льда и метилового спирта и при этом добавляли по каплям 12,5 мл (25,0 м) трехбромистого бора в хлористом метилене. После перемешивания в течение ч смесь охлаждали на ледяной бане,осторожно добавляли при этом метиловый хпирт, что после кристаллизации из смеси метилового спирта и этилового эфира уксусной кислоты давало 0,37 г 6-хлор-7,8-диокси-1-параоксифенил-2 ,3,,5-тетрагидро- 1Н 3-бензазепина бромистоводородного с температурой плавления 215°С. Основание восстанавливали из бромистоводородной соли с использованием раствора углекислого натрия с вь ходом. Взаимодействие основания в смеси метанола и тетрагидрофурана с различными кислотами давало следующие соли: dl -тартрат, ацетат, фумара хлоргидрат, сульфат, ацетат и наиболее растворимую в воде соль - метилсульфонат . Пример . Смесь ,5 г 6-хлор-7 ,8-диметокси-1 -фенил-2,3 .f .З-тетрагидро-Ш-Збензазепина , 0,02 мл бромистого н-бутила и 0,02 М гидроокиси калия растворяли в 120 мл сухого метилового спирта и нагревали при температуре обратного холодильника в течение 8 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха,помещали в этилацетат и фильтровали для удаления неорганических солей. Фильтрат промывали водой, сушили, выпаривали и получали 3-н-бутил-6-хлор-7 ,8-диметокси-1-фенил-2,3 ,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин. З-н-б ггил-бензазепин (0,01 М) раст воряли в 120 мл сухого хлористого метилена -10°С по каплям добавляли 0,032 М трехбромистого бора. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение двух часов .. Избыточный трехбромистый бор раз рушали добавляемым по каплям метиловым спиртом при охлаждении льдом. Холодный раствор нагревали до температу ры обратного холодильника на паровой бане для удаления бромистого водорода и затем после выпаривания получали 3-н-бутил-6-хлор-7.8-диокси-1-фенил-2 ,3 ,5 тетрагидро-1Н-3-бензазепин бромистоводородный. Т. пл. 183-185°C. П р и М е р 5. Раствор г 6-хлор-7 ,8-диметокси-1-фенил-2, тетрагйдро-1Н-3-бензазепина в 15 мл муравьиной кислоты и 10 мл формальдегида нагревали в сосуде с обратным хо лодильником в течение 18 ч, Реакционную смесь выпаривали досуха, добавляли 20 мл шести-нормальной,соляной кис лоты и раствор снова выпаривали досуха с получением жидкости. Последнюю обрабатывали 20 мл 10%-го раствора гидроокиси натрия и смесь экстрагировали эфиром. Высушенный экстракт выпаривали и получали б-хлор-7,8-диметокси-Змеi тил-1-фенил-2,,k,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин . Полученный 3 метилбензазепин (2,6 г) растворяли в 120 мл сухого хлористого метилена и по каплям при добавляли 6,8 г (0,027. М) трехбромистого бора. Полученный pactBop нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Избыточный трехбромистый бор разрушали метанолом , добавляя его по каплям при охлаждении льдом. Раствор нагревали с обратным холодильником на паровой бане для удаления бромистого водорода и затем выпаривали досуха. Получали бромистоводородный 6-хлор-7,8-диокси-3-метил- 1-фенил-2,3 ,t ,5 тетрагидро-. -1Н-3-бензазепин, точка плавления 249°С. П р и М е р 6.. Замена стехиометри ческим количеством 2-фтрр-3,-диметокси-этоксифениламина в процессе синтеза , приведенным в примере 2, приводила к получению 6--фтор-7,8-диметскси- 1 -фенил-2, 3 , , 5-тетрагидро- 1Н-3-Бс зазепина . Гидролиз с трехбромистым бором , как и в примере 2, давал 6-фтор-7 ,8,-диокс и-1-фен ил-2,3,,5 тетра гидpo-lH-3-бензазепина (бронистоводородная соль. Т. пл. 277°С).Замена 2-трифторметил-3 ,4-диметокситолуолом в примере 2 давала 6-трифторметил-7,8-диметокси- 1 -фенил-2 ,3 ), 5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (хлористоводородная соль. Т. пл. 230-232°С) и затем гидролиз с трехбромистым бором давал б-трифторметил-7 ,8-диокси- 1-фенил-З , ,5 -тетрагидро-1Н-3-бензазепин (хлористоводородная соль. Т. пл. 255°С). П р и М е р 7- Смесь ,8 г натрия в минеральном масле и 70 мл сухого диметилсульфоксида перемешивали в течение 80 мин при б5-70°С. После разбавления 70 мл сухого тетрагидрофурана смесь охлаждали до 0°С, добавляли в это время раствор 19,0 j),093M) йодистого триметилсульфония е 100 мл диметилсульфоокиси. Быстро добавляли раствор 12,6 г (0,0928 М)-с.-анисового альдегида в 40 мл тетрагидрофурана. После перемешивания а течение 15 мин при и в течение 1-0,5 ч при 25С смесь переливали водой. Объединенные органические слои отмывали раствором соли, сушили и концентрировали, получая 13 г сырого эпоксида. Его смешивали с 13,0 г 2-(2-xлop-3, -димeтoкcифeнил )-этилaминa и нагревали при 110°С в течение 4 ч. Продукт хроматографировали на силикагеле смесью 31 метанола и хлороформа. Отгоняли легкие фракции и получали 19 г (2-хлор-3,,5-диметоксифенил )-этил -2-окси-2-м-метоксифенилэтиламина , точка плавления 95.5-96,5°С. Родственное пара-хлорфенильное соединение плавится при 99 100°С. Род

Реферат

Формула