Способ получения производных аминобензоциклогептена или их солей - SU682121A3

Описание

соединение подвергают дегидратгщии при температуре кипения реакционной смеси в присутствии соляной или серной кислот или кипячением в гексаметапопе , образующийся целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде реши, при необходимости гидрируют в присутствии катализатора, например палладия на носителе,

Пример 1. Хлоргидрат 7-диметиламино-б ,7-дигидро f 5Н бензоциклогептена .

Д. Смешивают 8 г 7-диметиламино-5-гидрокси-6 ,7,8,9-тетрагидро 5н безоциклогептена и 80 см диоксана нагревают с обратным холодильйиком, прбавляют 16 см 18 н. раствора серной кислоты, кипятят в течение 30 мин, прибавляют 80 см диоксана и кипятят еще в течение 30 мин, охлаждают, устанавливают рН выше 10 прибавле яиеМ концентрированного раствора гидрат окиси аммония, насыщают хлористым натрием и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывают соленой водой, затем сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью цикх.огексан - этиловый эфир уксусной кислоты - триэтиламин (7-3-1) и получают 3,6 г Целевого продукта в виде основания. Растворяют его в этиловом эфире. Прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире и отсасывают выпавший хлоргидрат , перекристаллизуют из изопропанола и получают 2,8 г целевого продукта; т,пл. .

Найдено, %: С 70,0; Н 8,2; N 6,3;

се 15,8. c,jH сек.

Вычислено,: С 69,78; Н 8,10; N 6,25; С« 15,84.

Исходный 7-диметиламино-5-гидрокси-6 ,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептен получают следующим образом.

Б. 7-диметиламино-5-оксо-6,7,8,9тетрагидро 5Н бензоциклогептен .

Растворяют 7 г 5-оксо-б,7-дигидро 5Н )бензоциклогептена в 70 см этанола , прибавляют 12,2 г бензольного раствора днметиламина (33 вес.%), перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, фильтруют и упаривают досуха. Получают 8,7 г целевого сырого продукта.

В. 7-диметиламино-5-гидрокси-б,7, 8,9-тетрагидро 5Н бензодиклогептен.

8,7 г полученного продукта растворяют в 435 см этанола, прибавляют раствор 8,7 г борогидрида натрия в 87 см воды, перемешивают в течение Г ч 30 мин при 20°С, выливают на ледяную воду, насыщают хлористым натрием , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают соленой водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Получают 8 г целевого продукта, используемого на следующей стадии.

Пример 2. Хлоргидрат 7-диметиламино-6 ,7,8,9-тетрагидро 5Н б ен 3 оци клогептен а.

Смешивают 11,2 г 7-диметиламино6 ,7-дигидро 5н бензоциклогептена, полученного согласно способу, описанно5 му в примере 1, 800 см метанола и 11,2 г палладия на угле (10% Pd/OH/, ) и выдерживают в атмосфере водорода в течение 30 мин. После поглощения теоретического количества водорода смесь 0 фильтруют и упаривают досуха фильтрат. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты - бензол - триэтиламин (8-2-1), и полагают 4,1 г целевого продукта в виде основания. Растворяют его в этиловом эфире и прибавляют насыщенный раствор соляной , .кислоты в эфире, фильтруют и кристаллизуют продукт из смеси этиловый эфир 0 уксусной кислоты - хлористый метилен. Получают, 4,3 г целевого продукта; т.пл. 210С.

Найдено,%: С 68,9; Н 8,9; Cf. 15,9; N 6,3. 5 .

Вычислено,%; С 69,16; Н 8,93; СВ 15,70; N 6,20.

Пример 3. Хлоргидрат 7-диметиламино-9-фенил-б ,7-дигидро 5Н

бенз циклогептен.

Смесь 29,1 г 7-диметиламино-5-фенил-5-гидрокси-6 , 7,8, 9-тетрагидро 5Н бензоциклогептена и 290 см диоксана нагревают с обратным холодиль5 НИКОМ в атмосфере инертного газа,

прибавляют 60 см 18 н. раствора серной кислоты, перемешивают в течение 3 мин, а затем охлаждают, прибавляют лед, устанавливают рП выше 10 при по0 мощи концентрированного раствора окиси аммония, насыщают хлористым натрием , экстрагируют этилацетатом, промывают соленой водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Остаг ток хроматографируют на двуокиси

кремния, элюируя смесью бензолтриэтиламин (10-1) и получают 20,2 г целевого продукта в виде основания.

4 г полученного продукта раствоQ ряют в 600 см этилового эфира, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире и отсасывают хлоргидрат . После перекристаллизации в изопропаноле получают 3,6 г целевого щ)одукта; т.пл. 270 С.

Найдено,%: С 76,2; Н 7,4; се 11,6;

N 4,8.

C(gH22CEN,

Вычислено,% С 76,1; Н 7,39; се 11,82; N 4,66.

0 Исходный 3,7-диметиламино-5-фенил-5-гидрокси-б ,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептен получают следующим образом.

Охлаждают до О- плюс 5 °С в азоте 5 раствор 1,2М фениллития,добавляют в течение 1 ч 15 мин раствор ifib г /-диметила№1но-5-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро (5Н)бензоциклогептена, получен ного аналогично примеру 1А, в 488 с этилового эфира. Перемешившот в течение 2 ч при 0-плюс 5°С, а затем медленно прибавляют при О - плюс IS 120 см насыщенного водного раствор хлористого аммония, а затем 100 см воды. Декантируют, проьфлвают водой эфирный слой, сушат и получают 29,4 сырого целевого продукта. Пример 4. Хлоргидрат 7-диметиламино-5-фенил-б ,7,8,9-тетрагид ро 5Н бензоциклогептена. Растворяют 5 г 7-диметиламино-9-фенил-б ,7-дигидро 5Н бензоциклогеп тена, полученного в примере 3, в 250 см этанола, прибавляют 5 г пал ладия на угле (10% Pd/OH/j ) и перемешивают в атмосфере водорода при 20°С до окончания поглощения. Фильт руют, упаривают фильтрат досуха, хр матографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты-триэтиламин (9-1-1) и получают 0,52 г изомера А (5Н экваториальный) и 2,9 г изомера В (5Н аксиальный) цел вого продукта в виде основания. Приготовление хлоргидрата изомера А. Растворяют 0,47 г изомера А в 50 см этилового эфира и прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире. Отсасывают хлоргидрат и пе рекристаллизовывают его из смеси эт лового эфира уксусной кислоты и хло ристого метилена и получают 0,44 г целевого продукта; т.п. 166° Найдено,%: С 75,4; Н 8,1 N 4,5. с,з . Вычислено,%: С 75,59; Н 8,01; се 11,74; N 4,63. Приготовление хлоргидрата изомера В. Поступают аналогично исходя из 2,8 г изомера В, и получают 2,9 г целевого продукта; т.пл. 202°С. Н24 CEN. Н 8,1;СЕ 11,9 Найдено,%: С 75,8; N 4,6. Пример 5. Хлоргидрат 7-ме тиламино-6,7-дигидро 15Н бензоциклогептена . Нагревают с обратным холодильником смесь 50 г 7-метиламино-5-гидро кси-6,7,8,9-тетрагидро 5н бензоцикл гептена и 500 см диокеана, затем вводят в течение 30 NMH 50 см 18 раствора серной кислоты. Кипятят в течение 1 ч, охлаждают, доводят до рН 10 прибавкой концентрированного гидрата аммония, насыщают сер нокислым a мoниeм и экстрагируют эт ловым эфиром уксусной кислоты. Орга нический слой промывают соленой водой , сушат и упаривают досуха. Оста ток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - метанол - тризтилаьшн(95-5-2) и получают 22,8 г целевого продукта в виде основания. Продукт растворяют в 50 см этилового эфира уксусной кислоты, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты; , в этиловом эфире уксусной кислоты и отсасывают образовавшиеся кристаллы , которые перекристаплизовывают из этанола. Получают 18 г целевого продукта; т.пл. 2l5°C. Найдено,% С 68,8; Н 7,7; се 16,8; N 6,4. C,2H,2CeN. Вычислено,%: С 68,72; Н 7,69; се 16,91; N 6,68. Хлоргидрат 7-метиламино-6,7- дигидро 5Н бензоциклогептена может быть разделенна его оптически активные изомеры следующим образом. Хлоргидрат обрабатывают 2 н. раствором едкого натра и полученное основание подвергают взаимодействию с левовращающей дибензоилвинной кислотой. После фильтрования и обработки едким натрому а затем соляной кислотой получают целевой правовращающий хлоргидрат; т.пл. 213°С; +135,5 12, (с 0,9%, метанол). Полученный фильтрат обрабатывают правовращающей дибензоилвинной кислотой , а затем обрабатывают согласно описанному способу и получают целевой левовращающий хлоргидрат; т.пл. 213°С; Ы -138,512,5° (с 0,9%, метанол). Исходный 7-метиламино-5-гидрокси-6 ,7,8,9-тетрагидро{5Н бензоциклогеп тен получают следующим образом. 7-метиламино-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро (5Н1бензодиклогептен. 40 г 5-ОКСО-8,9-дигидро 5н бензоциклогептена растворяют в 400 см этанола, прибавл}вот раствор 22,7 г монометилам11на в 160 см бензола, перемешивают & течение 2 ч 30 мин, концентрируют досуха и получают 47,5 г сырого продукта. 7-метиламино-5-гидрокси-6,7,8,9тетрагидро 5н бензоциклогептен . 47,5 г полученного продукта растворяют в 2,4 л этанола, медленно прибавляют раствор 47,5 г гидроборида натрия в 475 см воды, перемешивают в течение 2 ч, концентрируют до 500 СМ , выливают в 2 л соленой воды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, пpo ивaют органический слой соленой водой, сушат и упаривают досуха. Получают 50 г сырого целевого продукта, используемого на следующей стадии. Пример 6. Хлоргидрат 7-ме тиламино-6,7,8,9-тетрагидро 5н бензоциклогептена . Смешивают 3,4 г 7 метила№шо-6 , 7дигидро 5Н бензоциклогептена , полученного в примере 3, 200 см этанола 7 и 3,4 г палладия на угле(10% Pd/OH/, гидрируют до окончания поглощения водорода, фильтруют, отгоняют в вакууме растворитель и получают 2,9 г целевого продукта в виде основания. Растворяют его в 300 см эфира, прибавляют насыщенный раствор солян кислоты в эфире, отсасывают образовавшиеся кристаллы,перекристаллиэовы вают их из смеси этиловый эфир уксус ной кислоты -метанол (8-2) и получаю 2,6 г целевого продукта; т.пл. 270 Найдено,%: С 67,9; Н 8,5; СЕ 16, N 6,6. C gHjgCCN7 Вычислено,% С 68,07; Н 8,57; се 16,74; N 6,62, Пример 7. Хлоргидрат 7-метиламино-9-фенил-6 ,7-дигидро 5Н бензоциклогептена . 4,62 г 7-метиламино-5-фенил-5гидрокси-6 ,7,8,9-тетрагидро 5н бенз циклогептена растворяют в 90 см ди оксана, нагревают с обратным холодильником , прибавляют 9,2 см 18 и. раствора серной кислоты, кипятят в течение 15 мин, охлаждают, выливают в ледяную воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой соленой водо сушат и выпарив ают досуха, хроматографируют на двуокиси кремния, элюи руя смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислоты-триэтиламин (2-8-1), а эатем хлороформ-метанол-триэтил ,амин(95-5-1) и получают 3,3 г целевого продукта в виде основания. Растворяют его в 500 см эфира и прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире, отсасывают образовавшиеся кристаллы, перекристал лизовывают их из изопропанола и получают 2,3 г целевого продукта; т.пл. 244°С. Найдено,%: С 75,4; Н 7,2;Се 12,2 N4,7. C HjoCCN. Вычислено,%: С 75,63; Н 7,05; се 12,40; N 4,90. Исходный 8,7-метиламино-5-фенил-5-гидрокси-б ,7,8,9-тетрагидроI5Н бензоциклогептен получают следующим образом. Растворяют 10,8 г 7-метиламино-, -5-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензУциклогептена , в 200 см толуола, прибавляют 440 см 1,35 М раствора фенилбромидмагния в толуоле (полученного ,исходя из 26,76 г магния, 105 см бромбензола, 600 см тетрагидрофурана и 600 смЗ толуола), нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере инертного газа, охлаждают , медленно прибавляют при мак симум 15°С 200 см воды, насыщенной хлористым аммонием, фильтруют, экстр гируют этиловым эфиром уксусной кислоты , проьивают водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Оста 21 ток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензолэтиловый эфир уксусной кислоты (.9-1), смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислоты-триэтиламин (2-8-1) и смесью хлороформ-метанол-триэтиламин (95-5-10) и получают 8,7 г целевого продукта в виде смеси двух изомеров. Пример 8. Хлоргидрат 7-метиламино-5-фенил-6 ,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептена . Смешивают 2,47 г 7-метиламино-9-фенил-6 ,7-дигидро(5Н бензоциклогептена полученного промежуточно, 130 см этанола и 3,67 г палладия на угле (10% Pd/OH/jj ; . Выдерживают в атмосфере водорода до окончания поглощения , фильтруют и концентрируют фильтрат досуха. Остаток хрогиатографируют и концентрируют фильтрат досуха . Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислотытриэтиламин (4-6-1) и получают 1,82г целевого продукта в виде основания. Растворяют его в 250 см 5 этилового эфира, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эфире, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, перекристаллизовывают их из изопропанола и получают 1,35 г целевого продукта; т.пл. 265°С. Найдено,%: С 75,0; Н 7,9; СР 12,5; N 4,6. С,а CPN. Вычислено,%: С 75,10; Н 7,70; се 12,31; N 4,86. . . Пример 9. Хлоргидрат 2-й 4-хлор-7-метиламино-6 , 7-дигидро 5Н бензоциклогептена . Нагревают в течение 24 ч с обратным холодильником смесь 41,5 г i- и 3-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6 ,7,8,9-тетрагидро 5н бензоциклогептена и 800 см 2 Н. раствора соляной кислоты, охлаждс1ют, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной -кислоты. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты - метанол - триэтиламин (8-2-1) и получают 14,1 г целевого продукта в виде основания, состоящего из смеси 2-хлор- и 4-хлоризомеров . Эти изомеры разделяют хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты - метанол - триэтиламин (95-5-1) и получают 8,7 г изомера 4-хлор и 2,5 г изомера 2-хлор. Хлоргидраты этих изомеров полуают в эфире прибавлением насыщенноо эфира раствора соляной кислоты и ыделяют 1,5 г хлоргидрата изомера -хлор после перекристаллизации из зопропанола (т.пл. 195С) и 9,6 г хлоргидрата изомера 4-хлор (т.ш. 225С) . Найдено,%: С 59,1; Н 6, 29,2; N5,7, ,, н„сеы. {изомер 2-се) С Вычислено,%: С 59,03; Н 6,19; Се29,04; N 5,74. Исходную смесь 1- и З-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6 ,7,8,9-тетрагидро 5Н )бензоциклогептенов получают следуюидам образом. Смесь 1- и 3-хлорбензосуберонов. 400 г бензосуберона растворяют в 1600 см 1,1,2,2-тетрахлорэтана и при в течение 20 мин добавляют 797 г хлористого алюминия, затем добавляют при в течение 5 ч 1б6см конденсированного хлора и оставляют на ночь. Смесь медленно выливают при 17С в смесь вода - лед - соляная кислота, экстрагируют хлористым мети леном, промывают органический слой соляной кислотой, а затем водой и кислым углекислым натрием, сушат, упаривают досуха и хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя бензолом. Получают 217 г целевой сме си изомеров. Смесь 1- и З-хлор-6-бромбензосубе ронов. Нагревают с обратным холодильником в течение-45 мин смесь 656 г дибрусида меди и 3200 см этилового эфира уксусной кислоты, затем с обратным холодильником и в течение 1 ч вводят раствор 328 г смеси изомеров полученной в 1600 см хлороформа, кипятят в течение 3 ч и, заново прибавляя 151 г дибромида меди,охлаждают , фильтруют, промывают фильтрат соленой водой, сушат и упаривают растворитель. Получают 465 г сырого целевого продукта, используемого на следующей стадии. Смесь 1- и 3-ХЛОР-5-ОКСО-8,9-дигидро 5Н бензоциклогептенов . 465 г полученной смеси растворяют в 5 л диметилформамида и прибавляют 459 г карбоната лития и 459 г бромид лития. Нагревают при в течение 2 ч 30 мин, охлаждают, фильтруют, разбавляют хлористым метиленом, про мывают раствор соленой водой, сушат и упаривают растворитель. Получают 397 г сырого целевого продукта. Смесь 1- и 3-хлор-5-оксо-7-метил амино 6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоци логептенов . Переманивают в течение 2 ч смесь 100 г полученного по примеру 1Б про дукта, 500 см этанола и 200 см на сыщенного раствора монометиламина в этаноле, выпаривают растворитель, извлексшт остаток 1 л этилового эфи ра уксусной кислоты, экстрагируют 1 Н. раствором соляной кислоты, под щелачивают кислый слой едким натром и экстрагируют этиловым эфиром уксу ной кислоты. Промывают соленой водой рганический слой, сушат его и упариают досуха. Получают 67,2 г сырого аслянистого целевого продукта. Смесь 1- и 3-ХЛОР-5-ГИДРОКСИ-7-метиламино-6 ,7,8, 9-тетрагидро 5Н бензоциклогептенов. 67,2 г полученного продукта растворяют в 2 л этанола-, вводят раствор 67,2 г боргидрида натрия в 8.00 смЗ воды, выдерживают при 20С в течение 4 ч при перемешивании, прибавляют 2 л этилового эфира уксусной кислоты , декантируют, концентрируют органический слой до 1 л, экстрагируют 2 Н. раствором соляной кислоты, подщелачивают кислый слей и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Упаривают досуха, хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты -метанол-триэтиламин (8-1-1) и получают 41,5 г целевого продукта. Пример 10. Хлоргидрат 4-хлор-7-метиламино-6 ,7-дигидро 5Н бензоциклогептена . Растворяют 14 г 1-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6 ,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептана в 280 см гексаметилфосфотриамида , нагреваиот в течение 50 мин при 220С, концентрируют до 50 см, охлаждают, прибавляют 500 см воды и льда, затем прибавляют концентрированный гидрат окиси аг 1ония до рН 10, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой водой и сушат. Концентрируют досуха, хроматографируют остаток на двуокиси кремния , элюируя этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем смесью этиловый эфир уксусной кислоты - метанол триэтиламин (95-5-10) и получают 2,2 г целевого продукта в виде основания . 2,19 г основания растворяют в 260 смЗ этилового эфира, прибавляют 2 см насыщенного соляной кислотой эфира, отсасывают хлоргидрат, перекристаллизовывают его в смеси метанол - этиловый эфир уксусной кислоты и получают 2,1 г целевого продукта; т.пл. 228 С. Найдено,%: С 58,9; Н 6,3; Cf 28,7; N 5,7, С,2 Н,5 «jN. Вычислено,%: С 59,02; Н 6,19; се 29,04; N 5,73, Исходный 1-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6 ,7,8,9-тетрагидро(5Н) бензоциклогептен получают аналогично примеру 5, причем хлорирование ведут при и получают изомер 1-хлор. Продолжают синтез идентично описанн ому . Пример 11. Хлоргидрат 7-этиламино-6 ,7-дигидро 5н бензоциклогептен . Растворяют в колбе с обратным холодильником 2,3 г 7-этиламино-5сС -гидрокси-6 ,7,8,9- тетрагидроЕЗИ бензоциклогептена в 46 см диоксана и прибавляют 4,6 см 18 н. раствора серной кислоты. Кипятят в течение 30 мин, концентрируют до 15 см, охлаждают , прибавляют 100 см ледяной воды, а затем концентрированного гидазата окиси аммония. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и концентрируют досуха. Получают 1,85 г цела вого продукта в виде основания, Основание растворяют в 5 см насы щенного раствора соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты, отсасывают хлоргидрат, перекристаллиэо Бывают его в смеси метанол - этил о. вый эфир уксусной кислоты и получают 1,7 г целевого продукта т.гш. Найдено,is С 69,8; Н 8,3j С 15,9 N 6,2, с« Нцсгы. Вычислено,5J С 69,78; Н 8,11; С 15,85 N 6,26. После обработки в описанных условиях изомера 5pi-OH получают соответствующий продукт; т.гш. 180°С, Исходные 5ti-OH и 5fi-OH 7-этилами ,,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептены получают следующим образом, Хлоргидрат 7-этиламино-5-оксо -6, 7, 8,9-тea paз идpo 5H бeнзoциклoгептена . Растворяют 4,74 г 5-оксо-8,9-ди гидро 5Н бензоциклогептена в 20 см этанола/ прибавляют 20 см раствора этиламина в этаноле (13%), перемеши вают в течение 30 мин при , упаривают досуха, остаток извлекают ме танолом н прибавляют насыщенный раст вор соляной кислоты в метаноле. Упаривают растворитель, остаток растворяют в ацетоне и отсасывают палученные кристаллы, получают 5,2 г целево го продукта; т.пл, 2l2°C, Найдено,%: С 65,2; Н 7,8; СЕ 15,1 N 5,8. С, H,g CPNO. Вычислено,%: С 65,12; Н 7,57; се 14,79; N 5,84. . 7-этиламино 5-гидрокси--6, 7, 8,9тетрагидро 5н бензоциклогептен Растворяют 0,96 г полученного про дукта в,-океси 10, см этанола и 2 смЗ 2 н.. раствора едкого натра, затем медленно прибавляют 1 г боргидрида натрия и перемешивают в течение 30 мин при 2 Ос. Прибавляют .30 см воды,, выпаривают этанол, охлаждают и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают водой органический слой, сушат его и упаривают досуха. Остаток растворяют в изопропиловом эфире и отсасывают полученные кристаллы. Получают 0,5 г -ОН изомера целе вого продукта т.пл, 131С. Полученные маточные растворы после кристаллизации упаривают досуха и получают 9,4 г сзС-ОН изомера целевого продукта в аморфном виде. Пример 12. Дифумарат 7-(4-метилпиперазин-1-ил )-6,7-дигидро 5Н бензоциклогептена , Растворяют 9 г 7-(4-мeтилпипepaзин-l-ил )-5-гидpoкcи-6, 7,8,9-тетрагидро15Н бензоциклогептена в 180 см диоксана, нагревают с обратным холодильником и прибавляют 18 н. раствора серной кислоты. Кипятят в течение 30 мин, концентрируют, охлаждают до 20с, прибавляют 100 смЗ смеси вода - лед, про Ф1вают этиловым эфиром уксусной кислоты, подщелачивают водный слой, прибавляя концентрированный гидрат окиси аммония, экст« рагируют хлористым метиленом, сушат органический слой и выпаривают растворитель . Получшот 6,2 г целевого продукта в виде основания. Основание растворяют в 80 см метанола , прибавляют 6 г фумаровой кислоты , кристаллизуют в течение нескольких часов, отсасывают кристаллы, перекристаллизовывают их из метанола и получают 9 г целевого продукта; т.пл. 210С. Найдено, %: С 60,6; Н 6,4; N 5,7, С24 Hjo NjOg. Вычислено,%: С 60,75; Н 6,37; N 5,90. Исходный 7-(4-мe.тилпипepaзин-l Ил )-5-гидpoкcи-6 ,7,8,9-тётрагидро 5н бензоциклогептен получают следующим образом. 7-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-оксо-6 , 7,8,9-тетрагидро.(5,Н бензоциклогептен . Растворяют 6,32 г 5-оксо-8,9-дигидро 5н бензоциклогептена в. 40 смЗ . этанола, прибавляют в течение 5 мин раствор 8 г N-метилпиперазинав 80 см этанола, перемешивают в течение 4 ч при 20С, упаривают досуха, растворяют в 0,5 н. растворе соляной кислоты, промывают раствор этиловым эфиром уксусной кислоты, подщелачивают прибавкой концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют хлористым метиленом, сушат и упаривают растворитель. Получают 8,8 г целевого продукта. 7-{4-метилпиперазин-1-ил)-5-гидрокси-6 ,7,8,9-тетрагидро 5н бензоциклогептен . 8,8 г полученного продукта растворяют в 88 см этанола и 8,8 см воды . при 22-2бС и в течение 20 мин прибавляют 8,8 г боргидрида натрия, перемешив-ают в течение 1 ч при , выпаривают этанол, прибавляют воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Получают 9 г сырого целевого продукта. Полученный продукт состоит из смеси изомеров и . Пример 13. Хлоргидрат 7-ап лиламино-б,7-дигидро 5Н бензоциклогептена . Растворяют 6,2 г 7-аллиламино-5-гидрокси-6 7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептена в 124 см диоксан при кипячении, прибавляют 12,4 см 18 н. раствора серной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают, концентр руют до 40 см2|, прибавляют 100 см ледяной воды, промывают водный слой этиловым эфиром уксусной кислоты, подщелачивают прибавлением концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Получают 4.5г целевого продукта в виде осно вания. Основание растворгпот в 5 см эти лового эфира уксусной кислоты и при бавляют при 1. насыщенный раст вор соляной кислоты в этиловом эфир уксусной кислоты. Затем выпаривают растворитель, кристаллизуют остаток из изопропанола, перекристаллизовывают его из метилэтилкетона и получают 3,6 г целевого продукта; т.пл. 148° С. Найдено,%: С 71,2; Н 7,9; Ct 14, N 5,9. С, H,gCeN. Вычислено,%: С 71,32; Н 7,69; СВ 15,04; N 5,94. Исходный 7-аллиламино-5-гидрокси-6 ,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогеп тен получают следующим образом. Хлоргидрат 7-аллиламино-5-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогеп тена. Растворяют 6,33 г 5-оксо-8,9-дигидро 5Н бензоциклогептена в 30 см этанола, затем прибавляют раствор 4.6г аллиламина в 46 см этанола, перемешивают в течение 1 ч при 20С и упаривают досуха. Полученное масло растворяют в 30 см этилового эфира уксусной кислоты, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в эти ловом эфире уксусной кислоты, отсасывают кристаллы и получают 7,3 г це левого продукта; т.пл. 170 С. 7-аллиламино-5-гидрокси-6,7,8,9тетрагидро 5И бензоциклогептен . 7,3 г полученного продукта раство ряют в 73 см этанола и 7,3 см воды охлаждают и прибавляют в течение 30 мин при 15°С 7,3 г боргидрида нат рия. Перемешивают в течение 1 ч при 20°С, нейтрализуют соляной кислотой а затем подщелачивают прибавлением концентрированного едкого натра. Вы паривают этанол, прибавляют воду, экстрагируют хлористым метиленом, проьмвают водой органический слой, сушат и упаривают досуха. Получают 6,2 г целевого продукта. Полученный 14 продукт представляет смесь и 5 -ОН изомеров. Пример 14. Фумарат (пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро 5н бензо циклогептена. Смесь 5 г 5-ГИДРОКСИ-7-(пирролидин-1-ил )-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептена и 5 г безводного кислого сернокислого калия перемешивают 5 мин при 220°С. Охлаждают до 25С, добавляют воду, промывают эфиром, подщелачивают прибавлением концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют хлористым метиленом, сушат и упаривают досуха. Получают 3,3 г сырого продукта. 3,3 г полученного продукта растворяют в 25 см 2 изопропанола и прибавляют 870 мг фумаровой кислоты. Нагревают до растворения, а затем выдерживают 2 ч при 20°С, отсасывают, промывают изопропанолом, а затем эфиром. Получают 1,75 г целевого продукта; т.пл. 200С. Найдено,%: С 75,0; Н 8,2; N 5,1. зв 2 . Вычислено,%: С /5,24; Н 7,80; 5,16. Исходный 5-ГИДРОКСИ-7-(пирролидин-1-ил )-6,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептен получают следующим образом . 5-окео-7-(пирролидин-1-ил)-6,7,8, 9-тетрагидро{5Н бензоциклогептен . Растворяют 7,9 г 5-оксо-6,7-дигидро 5Н бензоциклогептена в 30 см этанола и прибавляют раствор 7,1 г пирролидина в 30 см этанола. Перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, упаривают досуха и получают 11,5 г целевого продукта. 5-ГИДРОКСИ-7-(пирролидин-1-ил)-6 ,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептен . 11,5 г полученного продукта растворяют в 11,5 см этанола и 11,5 смводы , охлаждают до и медленно прибавляют 5,75 г боргидрида натрия. Перемешивают в течение 1 ч при 20с, выпаривают этанол и прибавляют ЮОсмводы . Экстрагируют хлористым метиленом , промывают водой, сушат и упаривают досуха. Получают 11,35 г целевого продукта. Пример 15. Хлоргидрат 2-хлор-7-метиламино-6 ,7-дигидро 5Н - бензоциклогептена. Нагревают с обратным холодильником раствор 3,7 г З-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6 ,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептена в 37 см диоксана, прибавляют 7,4 см концентрированной серной кислоты, кипятят в течение 20 мин, охлаждают до 20 С и прибавляют 50 см воды, а затем подщелачивают прибавлением раствора едкого натра. Экстрагируют хлористым метиленом , промывают водой, сушат и упаривают досуха. Получают 3,5 г продукта. который растворяют в 5 см этилового эфира уксусной кислоты. При при бавляют раствор газообразного хлористого водорода в этиловом эфире уксусной кислоты, отсасывают образовавшиеся кристаллы и получают 3,3 г целевого продукта (т.гш. 195°С), который идентичен продукту, описанному в примере 5. Исходный 3-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-б ,7,8,9-тетрагидро(5Н бенэо циклогептен получгиот следующим образом . 3-хлор-5-оксо-8,9-дигидро{5Н бензоциклогептен . Раствор 7,1 г 3-хлорбензосуберона в 10,5 см диметилформамида прибавляют при 80 С в течение 10 мин к 12 г пербромида пиридина в 10 см диметил формамида, выдерживают при 80°С в те чение 15 мин, вводят в этот раствор в течение 20 мин при смесь 7 см диметилформа1 етда, 12,4 г карбоната лития и 10 г бромида лития. Выдерживают при перемешивании при 120с в течение 2 ч 20 мин, охлаждают до 5О с, выливают на смесь 60 см воды, 120 г льда и 23 см соляной кислоты, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 7 целевого сырогопродукта. Продукт очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (8-2) и перекристал лизовывают из эфира; т.пл. 55°с, Хлоргидрат 3-ХЛОР-5-ОКСО-7- метиламино-6 ,7,8,9-тетрагидроГ5н1бензоцикл гептана. При 20С прибавляют 60 см 5 н„ этанольного- раствора, монометиламина к раствору 9 г полученного продукта в 50 см этанола. Переманивают в течение 1 ч,упаривают досуха, .растворя ют в 1 н. растворе соляной кислоты и промывают эфиром. Охлаждают до 10°С, подщелачивают прибавлением концентри рованного гидрата окиси аммония, экстрагируют эфиром, промывают водой сушат, обрабатывают активированным углем, фильтруют- и упаривают досуха. Получают 7, 6 г продукта, который растворяют в 5 см метанола. Охлаждают до 10°С, прибавляют раствор га зообразного хлористого водорода в этиловом эфире уксусной кислоты, отсасывают образовавшиеся кристаллы и получают 4,6 г целевого продукта; т.пл. 218С. 3-хлор-5-гидрокси-7-метиламино-6 ,7,8,9-тетрагидро 5Н бензоциклогептен . Суспензию 4,6 г полученного продукта в 100 см воды охлаждают до и прибавляют раствор едкого натра. Экстрагируют хлористым метиленом , сушат и упаривают досуха. Получают 4 г маслянистого продукта, которые растворяют в 40 см этанола и 4 см воды. Затем прибавляют при 2 г боргидрида натрия и выдерживают при перемаииванин в течение 1ч. Упаривают досуха, извлекают хлористым метиленом, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Промывают изопропиловым эфиром и получают 3,7 г целевого продукта; т.пл. 90°С. Пример 16. Фумарат 2-хлор-7-диметиламино-б ,7-лигидро 5н бензоциклогептрна . 4,7 г хлоргидрата 2-хлор-7-метиламино-6 ,7-дигидро 5Н бензоциклогептена , полученного в примере 11, вводят в 47 см ацетонитрила. Прибавляют 7,7 см 40%-кого водного раствора формальдегида, а затем 4,5 г цианоборгидрида натрия. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре, прибавляют уксусную кислоту до рН 7, перемешивают 45 мин при комнатной температуре и упаривают досуха в вакууме . Получают 2,6 г 2-хлор-7-,диметил- амино-6,7-дигидро 5Н бензоциклогептена в виде масла. Прибавлением фумаровой кислоты в метаноле получают 3,3 г фумарата 2-ХЛОр-7-Диметиламино-6,7-дигидро 5Н бенэоциклогептена; т.пл. 160°С. Найдено,: С 60,2; Н 6,0; N 4,1; С€ 10,7. С,з Н,8 CeN, С.Н404 (мол.вес 337,795). Вычислено,%: С 60,44; Н 5,97; N 4,14; се 10,50. Формула изобретения Способ получения производных аминобензоциклогептена общей формулы I де X - водород, хлор, бром, иод, находящиеся в положении 2 или 4; Y - водород или вместе с Z двойная связь; Z - водород или вместе с У двойная связь; - водород; v - водород, алкил С, -С, алкилен Cj-Cg; Rj - алкил алкилен Cj-Cg или RgBMecTe с N образуют насыщенный гетероцикл с числом атомов углерода 4-6, имеющий в случае необходимости другой гетероатом или замещенный С,-С -гшкилом или их солей, отличающийс я тем/ что оединение общей формулы II где X имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с амином , в полученном соединении обще формулы III где X, R и R2 имеют указанные значе ния, восстанавливают кетонную группу полученное соединение подвергают дегидратации при температуре кипения реакционной смеси в присутствии соляной или серной кислот или кипячением в гексаметаполе, образующийся целевой продукт выделяют в срободном виде или в виде соли, при необходимости гидрируют в присутствии катализатора , например п,ллaдия на носителе . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Bezocyclocepteues and hetero cyclic analogs as poteutial druqs Z. Veideiek, M. Protina,Collect, Czech. Chem. Commun. 1971, Д6, W 4, 1611.

Реферат

Формула