Способ получения пиримидо-2-бензазепинов или их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей (и его вариант) - SU1181547A3

Изобретение относится к новым производным пиримидо-2-бензазепинов, которые могут быть использованы в медицине в качестве успокоительных и устраняющих чувство страха средств

В литературе широко описано получение пИримидинов реакцией циклизации с использованием производных гуанидина, тиомочёвины или 8-низшей алкилтиомочевины 03- 5 . .Цель изобретения - создание на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами с улучшенным действием.

Поставленная цель достигается ,согласно способу получения пиримидо2-бензазёпинов общей формулы

где А - одна из групп

амино- или динизший алкиламиногруппа; X - водород или галоидi У - водород или .галоид их фармакологически совместикислотно-аддитивных солей, за (0,015 моль) метилата нлтрня. После10-минутного перемешивания- добавляют 30 мл метиленхлорида и продолжают перемешивать смесь. Через 2 ч добавляют еще 0,8 г (0,015 моль) метилата натрия и 0,7 г (0,0075 моль) ацетамидингидрохлорида. Еще через 2 ч добавляют еще раз 0,015 моль метилата -натрияи 0,0075 моль ацетамидингидрохлорида и пе1:1емешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. После разбавления смеси 50 мл метиленхлорида ее промывают водой, высушивают над сульфатом натрня и упаривают при пониженном, давлении. После растворения остатка в 20 мл теплового гексана и охлаждения происходит кристаллизация. Упариванием растворителя полунают еще одну порцию продукта. Рекристаллизацией из гексана (древесного угля) получают беловатые кристаллы с т.пл. 120-122°С.

Пример 4. 9-Хлор-7-(2-фторфенил )-2-метил-5Н-пиримидо 5,4-d 2}-бензазепин.

К суспензии, содержащей 5,1 г (0,015 моль) 8-хлор-1-(2-фторфенил)3 ,А-дигидро-4-t(диметиламино)метилен -5Н-2-бензазепин-5-она и 2,1 г (0,0225 моль) ацетамидингидрохлорида в 150 мл метанола, перемешиваемой при комнатной температуре в среде аргона, добавляют одной порцией 2,4 г (0,045 моль) метилата натрия. После 10-минутного переме ,щивания добавляют 90 мл метиленхлорида и продолжают перемешивать. Через 2ч добавляют еще 2,4 г (0,045 моль) метилата натрия и 2,1 (0,0225 моль) ацетамидингидрохлорида . После 2-часового интервала повторяют добавку, в которую входит 0,045 моль метилата натрия и 0,0225 моль ацетамидингидрохлорида, и продолжают перемешивать смесь в течение ночи при комнатной температуре . Разбавив смесь 150 мл метиленхлорида , ее промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Рекристаллизация остатка из гексана (древесного угля) дает белые кристаллы с т.пл. 104-107 С.

Пример 5. 9-Хлор-7-(2фторфенил )-5Н-пиримидо 5,4-d3 (2 бензазепин-2-амин и 9-хлор-7-(2фтopфeпмл )-N,N-димeтил-5H-пиpимилo f5,4-d 3 23-бе зазепин-2-амин.

Раствор, содержащий 7,0 г (0,0204 моль) о-хлор-1-(2-фторфенил) 3,4-ДИГИДРО-4-(диметиламиио)метилен -5Н-2-бензазепин-б-она и 3,5 г (0,0833 моль-) цианамида в 300 мл абс. зтанола, нагревают 18 ч с обратным холодильником и упаривают досуха . Остаток промывают водой, отфильтровывают и дважды пеГЬКристаллизовывают из метанола с получением N,N-диметиламиносоединения. Фильтраты концентрируют, отфильтровывают перекристаллизовывают из метанола с получением аминосоединения. Фильтраты упаривают, растворяют в дихлорметане и подвергают хроматографии на флоризиле (Florisil). Колонку элюируют дихлорметаном, который упаривают, выкристаллизовывают из метанола и получают другую порцию, N,N-диметиламиносоединения. Пробу этого продукта перекристаллизовывают из дихлорметана и эфира с получением игольчатых кристаллов с т.пл. 175-180 С. Затем колонку элюируют 5%-ным раствором эфира в дихлорметане и эфиром. Эфирную фракцию упаривают , и выкристаллизовывают из метанола с получением другой порции аминосоединения , част-ь которой перекристаллизовывают из метанола с пол-учением белых призматических кристаллов 9-хлор-7-(2-Лторфенил)5Н-пиримидо-1 5 ,4-dj 2 -бензазепин-2амина с т.пл. 242-247 0, содержащему 0,2 г (0,5 ммоль) N,N-диметиламиносоединения в 5 мл метанола, добавляют 0,05 г (0,5 моль) метансулфокислоты . Метанол упаривают, а масл кристаллизуют из изопропанола и пере кристаллизовывают из метанола и эфира с получением желтых призматически кристаллов 9-хлор-7-(2-фторфенил)N ,N-димeтил-5H-пиpимидo 5, 2 бензазепин-2-амина с т.пл. 190-195 0

Пример 6. 9-Хлор-7-(2-хлорфенил )-2-метил-5Н-пиримидо 5,4-dJ 2jбензазепин .

5,5 г (58 ммоль) ацетамидинхлоргидрата и 15 мл (62 ммоль) 4,12 М этанолового раствора метилата натрия добавляют пятью одинаковыми порциями в течение3 ч к раствору, содержащем 3,5 г (10 ммоль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил )-3,4-дигидро-4 (диметиламино)метилер1 -5Н-2-бензазепин-5-она в 140 м метанола и 140 мл хлористого метилена . Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлорид ный раствор промывают водой и высушивают безводным сульфатом натри после концентрирования которого при пониженном давлении получают желтое масло. Масло растворяют в 10 мл (10 ммоль) 1 М метанолового раствора метанеульфокислоты с получением соли , которую осаждают добавкой эфира после чего получают желтые призматические кристаллы с т.пл. 197-198 С. Перекристаллизация из смеси метанола и эфира дает желтые призматические кристаллы с т.пл. 197-198С. П р и м.е р 7. 9-хлор-7-(2-хлорфенил )-5Н-пиримидо 5,4-б .бензаз пин. 21 г (200 ммоль) формамидинацета та и 32,5 мл (135 ммоль) 4,12 М метанолового раствора метилата натрия добавляют пятью одинаковыми порциям в течение 3 ч к раствору 7,2 г (20 ммоль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил)3 ,4-дигидро-4-(диметиламино)метилен -5Н-2-бензазепин-5-она в 270 мл метанола и 270 мл хлористого метиле Раствор разбавляют водой, экстрагиру ют хлористым метиленом, промывают водой, высушивают над безводным сул фатом натрия и концентрируют при пон женном давлении с получением желтого масла. После очистки путем колоночной хроматографии (100 г силикагеля ), растворитель - хлористый метилен и этилацетат в соотношении 1:1 .получают целевой продукт с т.пл. 122-124 С. Перекристаллизация из эфира дает светло-желтые призматические кристаллы с т.пл. 122-125 0. Пример 8. 9-хлор-7-(2-хлорфенил )-2-изопропил-5Н-пиримидо 5,4d С23-бензазепин. Смесь, содержащую 3,5 г( 10 ммоль) t-(2-xлopфeнил)-3,4-дигидpo-4-(диметш1амино )метилен -5Н-2-бензазепин-5-она , 4,8 г (40 ммоль) изобутирамидинхлоргидрата , 10 мл (41 ммоль) (V) 4,12 М метанолового раствора метилата натрия и 100 мл метанола, перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла. Кристаллизацией масла эфиром получают светло-желтое вещество с т.пл. 127-Т29С. Перекристаллизация из смеси эфира с петролейным эфиром дает бесцветные палочкообра зные кристаллы с т.пл. 127-129°С, Пример 9. 2-Амино-9-хлор7- (2-хлорфенш1)-5Н-ПИРИМИДО ГЗ,4-d f2 3-бензазепин. 14,4 г (80 ммоль) гуанидинкарбоната и 20 мл (82 ммоль) (V) 4,12 М метанолового раствора метилата натрия добавляют двум# одинаковыми порциями в течение 90 мин к раствору , содержащему 3,6 г (10 ммоль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-4- (димётиламино) метилен J-5H-2бензазепин-5-она в 100 мл метанола. Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиоенхлоридньй раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении . с получением желтого масла. Кристаллизацией масла хлористым метиленом получают белое твердое вещество с т.пл. 240-241 С. Перекристаллизация из смеси эфира с хлористым метиленом дает бесцветные игольчатые кристаллы с т.пл. 240-241 С. Пример 10. 7-(2-Хлорфенил)2-метил-5Н-пИримидо С5, j-бензазепин-метансульфонат . 7,2 (76 ммоль) йцетамидинхлоргидрата и 18 мл (80 ммоль) 4,46 М метанолового раствора метилата натрия добавляют четьфьмя одинаковыми порциями в течение 3 ч к раствору 4,5 г (14 ммоль) 1-(2-хлорфенил)3 ,4-дигидро-4-(диметиламино)-метилен -5Н-2-бензазепин-5-она в 180 мл метанола и 180 мл хлористого метилена . Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла. Масло растворяют в смеси, содержащей 15 мл изопропанола и 1,3 г (14 ммоль) метансульфокислоты , после чего удаляют изопропанол при пониженном давлении. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфира и хлористого метилена с получением светло-желтого твердого вещества с т.пл. 147-151 С. Перекристаллизацией из смеси эфира и хлористого метилена получают желтые призматические кристаллы в виде полугидрата с т.пл. 159-1бОс. Пример 11. 2-Метил-7-фенил 5Н-пиримидо 5,4-в С2 -бензаэепинДигидрэхлорид , 9,0 г (95 ммоль) ацетамидинхлоргидрата и 22,5 мл (0,2-0,1 мель) А,А6 М метанолового раствора метилата натрия добавляют пятью одинаковыми порциями в течение 3 ч к раствору, содержащему А,5 г (15 ммоль) 1-фенйл-3,А-дигидро-4 (диметиламино)метиленJ-5H-2-6eH3азепин-5-она в 180 мл метанола и 180 мл хлористого метилена. Смесь разбавляют .водой и экстрагируют хлористым метиленрм. Метнленхлоридный раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением масла , которое растворяют в избытке 6% метанолового хлороводорода. Растворитель затем удаляют досуха при пониженном давлении. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфира и хлористого метилена с получением белого твердого вещества с т.пл. 211-221 0. Перекристаллизацией из смеси метанола и эфира получают хлопьевидные белые кристаллы с т.пл. 217-227 С. Пример 12. 9-Хлор-7-(2-хло фeнил)-5H-пиpимидoC5,4-d Г2 -бенза ПИН-2-ТИОЛ. Смесь, содержащую 2,8 г (7,8 ммо 8-ХЛОР-1(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-4 С(диметиламино)метиленЗ-5Н-2-бензаз пин-5-она, 2,8 г (37 ммоль) тиомочевины и 8,0 мл (32 ммоль) 4,0 .мет нолового раствора и метилата натри в 80 мл метанола, перемешивают 18 при комнатной температуре. Смесь р бавляют водой и экстрагируют эфиро Водный слой нейтрализует уксусной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Раствор хлористого мети лена высушивают над безводным суль фатом натрия и концентрируют при п ниженном давлении с получением жел того твердого вещества с т.пл. 238-239 С. После перекристаллизаци из тетрагидрофурана получают желты кристаллы с т.пл. 232-234 С. Пример 13. 9-Хлор-7-(2-фт , фeнил)-5H-пиpимидoC5,4-d С2 -бенза Смесь, содержащую 34,2 г(0,1моль) 8-хлор-3,4-дигидро-1-(2-фторфенил)4-{ (диметиламино)метилен7-5Н-2бензазепин-5-она , 62,4 г (0,6 моль) формамидинацетата и 35 г (0,63 моль) метилата натрия в 700 мл метанола перемешивают 3 ч при комнатной температуре , барботируя через раствор азота. Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Раствор хлористого метилена высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением красного масла . Масло суспендируют в кипящем гексане, а гексанрвый раствор декантируют . После охлаждения собирают целевой продукт путем фильтрации. Перекристаллизацией из циклогексана получают беловатые кристаллы с т.пл. 123-125 С. Пример 14. 2-Амино-9-хлор7- (2-:фтopфeнил)-5H-пиpимидo 5,4-d j 2 -бензазепин-6-оксид. В течение 2 ч к раствору, содержащему 7,0 г (20 ммоль) 8-хлор-1 (2-фторфенил)-3,4-ДИГИДРО-4- (диметиламино )метш1ен -5Н-2-бензазепин5-он-2-оксида в 210 мл метанола, добавляют двумя одинаковыми порциями 28 г (150 ммоль) гуанидинкарбоната и 38 мл (150 ммоль) 4,09 М метанолового раствора метилата натрия. Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор высушивают безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением твердого красного вещества . Перекристаллизацией из смеси метанола и этилацетата получают целевой продукт в виде желтых игольчатых кристаллов с т.пл. 320-323 с. Пример 15. 9-Хлор-7-(2хлорфеНИЛ )-2-метил-5Н-пиримидо Т5,4-дУГ2 3-бензазепин-6-оксид. Смесь, содержащую 1 г (2,8 ммоль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил)-4- С(диметиламино )метилен -3,4-дигидро-5Н-2бензазепин-5-он-5-оксида , 1,0 г (11 ммоль) ацетамидингидрохлорида и 2,0 мл (9,9 ммоль) 4,46 М метанолового раствора метоксида натрия в смеси 20 мл метанола и 20 мл хлористого метилена, 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат безподным сульфатом натрия и концентрируют до суха при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из смеси эфира и хлористого метилена получаю бесцветный твердый продукт с т.пл. 215-21бс. Пример 16. 9-Хлор-7-(2хлорфенил )-ЗН-пиримидо 5,4-dJ 2 бенза-зепин . Смесь, содержащую 90,5 г (0,25 моль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил)3 ,4-ДИГИДРО-4- (диметиламино) метиленЗ-5Н-2-бензазепин-5-она , 100 г (0,96 моль) формамидинацетата и 1,0 формамида, нагревают 16 ч на парово бане. Смесь охлаждают до , полученный осадок собирают фильтрацией. Осадок промывают водой и сушат до достижения поставленного веса, получая кристаллы с т.пл. 120-121°С, беловатого цвета. Пример 17. 9-Хлор-7-(2-фто фенил-5Н-пиримидо)-5,4-ё 2 -бензаз пин 6-оксид. Смесь, содержащую 0,4 г (1,1ммол 8-хлор-1-(2-фторфенил)-3,4-дигидро4-рдиметиламино )-метилен -5Н-2-бен азепин-5-он-2-о1 сида, 1,0 г(9,6ммол формамиденацетата и 20 мл формамида , нагревают на паровой бане 6 ч. Смесь выпивают на лед и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и ко центрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют с добавлением смеси эфира и хлористого метилена, получая кристаллы с т.пл, 186-188 С беловатого цвета. Пример 18. 9-Хлор-7-(2хлорфенил )-5Н-пиримидо 5,4-d 2 бензазепин-6-оксид . Смесь, содержащую 0,4 г (1 ,1 ммол 8-хлор-1-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро4- (диметиламино)метилен2-5И-2бензазёпин-5-он-оксида и 1,0 г (9,6 ммоль) формамидинацетата в .20 мл формамида нагревают 7 ч на па ровой бане. Смесь выливают на лед и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют раствор при пониженном давлении. Остаток растирают с эфиром, получают твердый про дукт с т.пл. 215-217°С беловатого цвета. Пример 19. 9-Хлпр-7-(2фторфенил )-5Н-пиримидо 5,4-djf2 бензазепин-2-тиол-6-оксиц . Смесь, содержащую 1,5 г (4 ммол1) 8-хлор-1-(2-фторфенил)-3,4-дигидро4- (диметиламино)метилен 3-5H-2-6cii4азепин-5-он-2-оксида , 1,5 г(20ммол1,) тиомочевины и 5 мл 4 М раствора метоксида натрия в 30 мл метанола, перемешивают 5 ч при комнатной температуре . Смесь выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Водный раствор подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридньй раствор сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении . Остаток растирают с хлористым метиленом, получая твердьпЧ продукт оранжевого цвета. Перекристаллизацией из хлористого метилена получают продукт в виде оранжевых кристаллоп с т.пл. 323-325°С (с рапложением). Пример 20. 9-Хлор-7-(2фторфенил )-5Н-пиримидо 5,4-с1 2 бензазепин-2-амин-6-оксил и 9-хлор-7 (2-фторфенил )-N,N-димe.тил-5 И-пиримидо C554-d3 2 -бензазепин-2-амин6-оксид . Раствор, содержащий 0,5 г (1,39 ммоль) 8-хлор-1(2-фторфенил)4- (диметиламино)метиленJ 3,4дигидро-5Н-2-бензазепин-5-он-2окснда и 0,5 г (11,9 ммоль) цианамида в 6 мл Ы,К-диметилформамидл, нагревают 4 ч при 85 С. После охлаждения смесь разделяют на 75 мл дихлорметана и 50 мл поды. Органический слой высушивают и концентрируют. Остаток очищают толстослойной хроматографией на силикагеле с применением этилацетата/метанола (20.ri) в качестве элюента. Полосы, имеющие Кг 0,5 и 0,7, удаляют и перекристаллизовывают отдельно из дихлорметана /метанола для получения 9-х.пор7- (2-фторфенил)-5Н-пиримидо 5,4-dj 2 }-бензазепин-2-амин-6-оксида и 9 хлор-7-(2-фторфенил)-N,М-диметил5H-пиpимидo 5 ,4-dJ 2 -бензазопи| 2-амина-6-оксида соотпетстнеино. 9-Хлор-7-( 2-фторфенил )-5Н-пиримилс) 5,4-dJ 2 -бензазепин-2-амин-6оксид получают в виде Посцпетных призм с т.пл. 310-350° и 9-хлор-7 (2-фтор.фенил)-М,М-димстил-5Н-пир11мидo 5 ,4-d 2 -бем1зазепин-2-лми 16-оксид получают в виде желтых прутков с т.пл. 212-218(1. Пиримидо-2- бензазепины общей формулы 1 и их фармакологически со местимые кислотно-аддитивные соли являются полезнь ми фармацевтически ми продуктами и отличаются устюкаи вающими и устраняющими чувство стр ха и беспокойствия средствами. Эти соединения можно применять в виде обычных фармацевтических препаратов .. В табл. 1 приведены исследованные соединения, в табл. 2 результаты , полученные после прове денных на указанных соединениях ис пытаний i опыт с наклонн1Л4 экраном, ток на лапу, опыт на неанестезированной кощке и антипентаметипентет разоловый тест (метразоловый), а также указывает на соответствующую токсичность. Таблица Вещество Соединение А 9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-2-ме тил-5Н-пиримидо 5, 4r-d J 2 Цбензазепин В 9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Н , пиримидо 5,4-а 23-бензазеj Таблица 2 14 Продолжение табл.1 Вещество 9-Хлор-7-(2-фтррфенил)-5Нпиримкдо 5 , j-бензазёпин-2-амин 9-Хлор-7-(2-фторфеннп)-5Нпиримидо 5 ,4-аЗ 2 -беизазе9-Хлор-7- (2-фторфенш1)-N,Nдиметил-5Н-пиримидо 5,4-dj 2 -беязазепин-2-амйн 9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5НnHpmawoC5 ,4-dJC2 3-бензазеПИН-6-ОКСИД 8-Хлор-6-фенил-1,4-дигидроnHpa3 (wio-f4,3-d3 2 -6eH3a3e8-Хлор-6- (2-фторфенил)-1,4дигидро-1-метилпиразоло 4 ,3d С2 J-бензазепин 8-Хлор-2-метил-6-фенш1-2Н, 4Н-пиразоЛо- 4,3-d) Qz -бензазепин-гидрохлорид

по - перорально.

Таким образом, токсичности всех соединений находятся в области одного и того же порядка величин, причем соединения D и, в частности, Z более токсичны, чем остальные. В опыте с наклонной плоскостью за исключением соединения F - не наблюдается превосходства. В опыте на неанестезированной кошке получаемые предлагаемые соединения - за исключением дв;ух соединений В и Е превосводят по действенности извест ные вещества. В опыте с шоком лапы и в метразоловом опыте все предлагаемые вещества превосходят по действенности известные вещества, при этом превосходство в метразоловом опыте выражается особенно ярко.

Таким образом, предлагаемые соединения не только в общей сложности превосходят известные вещества в количественном отношении, но и обладают также иной картиной действия, в частности особенно ярко выраженной эффективностью в метразоловом опыте.