Способ получения производных простаноиновой кислоты - SU1145925A3

S.M.

711459258

В, 2-(S)-фор -шлпр,опиленацета.11Ь-3 и удаляют избыток гидрида, прибаапяя

(R)-оксигептил-1-(К)--оксибензилиикло-метанол, пентанонэтилендитиоацеталь.Раствор выливают в воду, насыщенВ атмосфере азота в 5 мл N(N-диме-ную хлоридом натрия, после чего востилформамида растворяют 0,1 г соедине- sстанавливают метиленхлоридом. ния, полученного в предьщущей стадии.Органическую фазу трижды,промываЗатем этот раствор, постоянно, на-ют в воде, сушат на сульфате натрия

ходящийся в атмосфере азота при ОС,и концентрируют. Затем осуществляют

вводят в суспензию 0,04 г гидридасепарацию путем хроматографии на

натрия в 5 МП N N-диметилформамида. tOтонком слое полученного масла (растПри прекращении вьщеления водородаворитель: простой этиловый эфир/петв смесь вводят П-йодгептан.релейный эфир - 1/1). Таким образом

Реакцию контролируют путем хрома-вид бесцветного масла. Выход 60%. тографии на тонком слое (растворитель: 5Вычислено, %: С 64,34 Н 8,20;

простой этиловый эфир/петролейныйS 13,74.

эфир - 1/1), а когда эта реакция за-Ctf Ejg О..вес. 466,71).

кончится, реакционную смесь снова.Найдено, %: С 64,42; Н 8,05;

охлаждают до ОС. Затем реакционнуюS 13,86. смесь разбавляют 10 мл дихлорметана 20S.Mj .

с ЯМР (CDCEi/TMS)

получают целевое соединение, имеющее

91145925

примерно 15 дней. После фильтрования на целите смесь выпаривают досуха.

Спектр-ЯМР 13 С и протона показывает присутствие двух соединений, при этом одно из них ненасыщенное соединение. Смесь подвергают восстановлению в присутствии тлатины Адамса и при атмосферном давлении, что приводит только к одному соединению.

o(ppm)

7,35Фенил

4,55Бензил

4,45Не (дублет) (Нб-Нг)

8 ГЦ

4,1,5H,f

3,75H2,,Hi Нзд

D.. 1-(8)-формнл-2-(К)-оксигептил .3-(R)-оксибензилциклопентан.

В 4 МП хлороформа растворяют 0,115 г соединение, полученное на предьщущей стадии С, после чего при добавляют 3 мп водного 50%-го раствора трифторуксусной кислоты. Реакщюнную смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение 36 ч После присоединения дихлорметана реакционную среду нейтрализуют бикарбонатом натрия, фильтруют и восстанавливают в воде. Водную фазу промывают дихлорметаном, сушат и выпаривают .

10

Таким образом получено целевоо соединение. Выход 67%.

д + 5° (хлороформ, мг/Mii); S.M, .

вычислено, %: С 73,36; Н 9,63. С) Н56 0ч (мол.вес. 376,537) Найдено, %: С 73,18; Н 9,62. ЯМР (CDC)TMS)

Мультиплет 0-СНг(9) (цепочка)

Н,+Н8а

2Н, +2Н5-+Нде (массив)

CHjdO)

СН (П-12-13-14)

СНз(15)

Таким образом, полученная остаточная смесь содержит 50% целевого альдегида и остаток на 40%, образованный исходным соединением. Альдегид затем сепарируют путем хроматографии на тонком слое (растворитель: SO хлороформ).

Таким образом, получают целевое соединение

S.M. М 318 (227, 155, 129, 107, 55 92, 91, 83, 67, 65, 57, 55). ЯМР (протон) при 60 МГЦ. Дублет протона альдегида с. 9,2 ррт. I . 114 E,1-(S)-(6-карбокси-гексенил)2- (R)-оксигептил-3-(R)-оксиб ензилциклопеитан . Это соединение получено в соответ ствии со способом,описанным в примере 1D. F.n-(R)- гидрокси-13-оксапростанойновая кислота. Это соединение получено в соответ ствии со способом, описанным в приме ре 1 Е. П р и м е р 3. Получение 9-(S)гидрокси-П- (R)-гидрокси-13-оксапростаноиновой кислоты. А. 1-(5)-оксибензил-2-формилпропш1енацеталь-4- (Е)-оксибензил-2-циклопентен . К 0,187 г гидрида натрия прибавля ют 3 мл N,N-димeтилфopмaмидa и понижают температуру до . После этого вводят 0,690 г 2-формилпропиленацеталь-4- (R)-оксибензил2-циклопентенола , растворенного пред варительно в 15 МП диметилформамида. Затем в атмосфере азота добавляют 0,637 г (1,5 эквивалента) бензилбромида . Реакционную смесь вьщерживают в течение 3ч, постоянно контролируя протекание реакции путем хроматографии на тонком слое (растворитель: хлороформ/простой этиловый эфир 3/1 ). По окончании этой операции реакционную смесь охлаждают и удаляют избыток гидрида путем присоединения метанола. Раствор по каплям выпивают в ледяную воду, а затем восстанав ливают дихлорметаном. Органическую фазу сушат на сульфате натрия, фильт руют и выпаривают досуха. Таким образом, получают целевое соединение, имеющее вид бесцветного масла. Выход 90%. б (хлороформ, ,17 Р (об.) Вычислено, %: С 75,38; Н 7,15. СгзH,ft 04 (мол.вес. 366,461) Найдено, %: С 75,35; Н 7,18. S.M. (м -1)365 г ъ« /«х л f В. 1-(8)-оксйбензш1-2-(8)-формш1пропиленацеталь-3- (Е)-гидрокси-4-(К) оксибензилциклопентан. Всю реакцию осуществляют в атмосфере азота, аппа рат предварительно сушат при . Растворяют в 50 мл только что дистил лированного тетрагидрофурана 3,7 г соединения, полученного на предьщущей стадии, после чего по каплям добавляют при до 1 эквивалента торгового 1 М раствор гндрцца бора в тет рагчдрофуране. После этого смесь выдерживают при в течение 2 ч, а затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Избыток гидрида удаляют при 0°С путем медленного присоединения минимального количества воды. Затем осуществляют окисление путем прибавления при мл 6 н. гидроокиси натрия и 1,8 мл 30%-й перекиси водорода. Реакционную смесь вы;;ерживают в течение 4 ч при комнатной температуре , после чего добавляют карбонат калия. Реакционную среду фильтруют и тщательно промывают в простом этиловом эфире. Эфирсодержащую фазу, полученную таким образом, сушат на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досука . Полученный спирт кристаллизуют в водном этаноле и отделяют маточные воды путем хроматографии в колонке с гелем двуокиси кремния (растворитель: этилацетат/петролейный эфир 1/2 ). Таким образом, получено целевое соединение, выход составляет 45%. Т.Ш1. 76-77С (этанол/вода). йСв 148°(хлороформ, ,83 Р(об). Вычислено,.%: С 71,85; Н 7,34. Сгз Н2йОг(мол.вес. 384477) Найдено, %: С 71,86; Н 7,33. С. 1-(5)-оксибензил-2-(5)-формилпpoпилeнaцeтaль-3- (R)-oкcигeптил-4 (R)-окСибензилциклопентан. В трехгорлую колбу в атмосфере азота помещают 3 эквивалента масляной суспензии гидроокиси натрия. После промьшания в сухом гексане прибавляют 5 мл N,N-диметилформамида. Понижают температуру до , после чего вводят 1 г соединения, полученного на предвдущей стадии В, растворенного предварительно в 15 мл N,Nдиметилформамида . По прекращению выделения водорода в смесь- прибавляют 1,4 МП п-йодгептана (мол.вес.-229, ,37). После примерно 8 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлажают до 0°С, разбавляют дихлорметаном и удаляют избыток гидрида путем прибавления метанола. Затем выпивают этот раствор на ледяную воду, насыщенную хлоридом натрия, восстанавливают дихлормгтаном и сушат на сульфате натрия. После выпаривания, осуществляемого в вакууме, желаемый продукт очищают путем хроматографии на колоне с гелем двуокиси кремния (раство13 ригель: этилацетат/петролейный эфи 1/2). Таким образом, получено целевое соединение, имеющее вид бесцветног масла. Выход 75%. Вычислено, %: С 74,65; Н 8,77. С .вес. 482,66) Найдено, %: С 74,59; Н 8,82. (хлороформ, ,7 Р(об). Аналогично получают 1-(8)-оксибе зил-2-(5)- фармилпропиленацеталь-З (R)- -(5)-оксибензилоксигеп ил -4 (Е)-оксибензилциклопентан. Вычислено, %: С 74,96; Н 8,38. (мол.вес. 576,774) Найдено, %: С 74,89; Н 8,40. D. 1-(8)-оксибензил-2-(5)-формил 3-(К)-оксигептил-4-оксибензилциклопентан . В атмосфере аргона вводят 1,5 мл водного 80%-го раствора муравьиной кислоты к 0,085 г (0,176 моль) соединения , полученного на стадии С. После примерно 8 ч при комнатной .те пературе реакционную смесь разбавля ют сухим дихлорметаном, а затем вво дят бикарбонат натрия до получения рН среды примерно 4. Раствор восста навливают в безводном хлороформе, промывают в воде до нейтрального зн чения рН, сушат на сульфате натрия фильтруют и выпаривают досуха. Таким образом получают 0,063 г целевого соединения, которое имеет вид масла, желтеющего с течением вр мени. Выход 90%. , Ж-спектр: СНО 1720 см Вычислено, %: С 76,38; Н 8,54. С2 Нэб04 (мол.вес. 424581). Найдено, %: С 75,98; Н 8,49. Используя тот же способ, получаю 1-(8)-оксибеизил-2-(8)-формил-3-(К 2-(8)-оксибензилоксигептил -4-(Е) оксибензилциклопентан. Вычислено, %: С 76,94; Н 7,97. Cjx НчгОу (мол.вес. 530,705) Найдено, %: С 77,0; Н 8,01. Е. 1-(8)-оксибензш1-2-(8)-карбо си-1-гексенил(-3-(Ю-оксигептил-4 (К)-оксибензилциклопентан. Это соеданение было получено в ответствии со способом, описанньш примере ID. Вычислено, %: С 75,82; Н 8,87. (мол.вес. 522,726) , %: С 75,60; Н 8,91. Используя тот же способ, получа 1-(S)-оксибензш1-2-(S)-6-карбоксигексенил (2-(Ю- 2-(8)-оксибензилоксигептил-4- (К)-оксибензилциклопентан. Вычислено, %: С-76,39; Н 5,35. С о угОб (мол.вес. 628,85). Найдено, %: с 76,10; Н 8,39. F. 9- ( S )-гидрокси-П- R) -Гидрокси13-оксапростаноиновая кислота. Это соединение было получено в соответствии со способом, описанным в примере IE. Вычислено, %: С 66,24; Н 10,53 С,9 Нзй Os-(мол.вес. 344,492). Найдено, %: С 85,95; Н 10,80. . Используя тот же способ, получают 9-(S)-гидр окси-11-(R)-гидрокси-13окса-15 (5)-гидроксипростаноиновую кислоту. Вычислено, %: С 63,30; Н 10,06. С/(9 Hji Об (мол.вес. 630,491) Найдено, %: С 63,33; Н 9,85. S.M. . . Бронхорасширяющее действие. Это действие было вьшвлено путем контролирования ослабляющего действия на трахее, взятой от морской ,свинки, предварительно сокращенной карбахолином, а именно хлоргидратом карбамоилхолина. Для этого трахею разрезают на спиралеобразные ленты примерно шириной 3. мм и периодически измеряют изометрическое давление препаратов , находящихся в питательной среде. Прикладывают начальное давление в 8, г к каждому препарату. После периода отдыха 60 мин - получают подмаксимальное сокращение при добавлении карбахолина в ванну. В ванну добавляют n-(R)-гидрокси-13-оксапростаноиновой кислоты формулы (J), когда ответ по способности к сокращению препарата становится воспроизводимым или когда сокращающее действие карбахолина достигает своего максимального значения для того, чтобы оценить его сокращающее действие, или когда препарат полностью сократился таким образом, чтобы оценить влияние кислоты на тонус базы. В этих условиях П-(R)-гидрокси-13оксапростаноиновая кислота вызывает умеренное снижение тонуса базы препарата из трахеи морской свинки. Амплитуда этого снижения зависит от дозы используемого производного простаноиновой кислоты. 151U Кроме того, сокращающее действТП вьфажено умеренно при концентрациях примерно равньпс от 10 до 4-10 моль П-(R)-гидрокси-13-оксапростаноиновой .кислоты на препараты, сокращенные 8-10 моль карбахолина. Сокращающее действие не подобно стимулирующему эффекту адреналиновых рецепторов 8/i ибо присутствие 10 моль пропранолола ни в чем не на поминает сокращающий эффект каждого из этих тестов. Тормозящее действие тромбодатного слипания. Этот тест осуществлялся in vitro на цитратсодержащей человеческой плазме при использовании тром бина в качестве агрегатирующего аген та. Слипание осуществляли после инкубации фракции плазмы, богатой кровяными пластинками, в течение 20 мин при комнатной температуре и в присутствии 5 МП предлагаемой П-(К)гидрокси-13-оксапростанойновой кисло ты в диметилсульфоксиде концентрацией 1 мг/кл. Сравнительные образцы подвергаются подобной инкубации в 5 МП диметилсульфоксида. Берут пробу для того, чтобы определить состав тромбоксана Bj через 3 мин слипания с 0,4 V (мп тромбина и в присутствии 100 мг/МП ИНДометацина и 100 мг/мл имцдазола (100 мп.на 400 мл фракции. богатой кровяными пластинками). Затем определяют количество тромбоксана Bj . Благодаря этому тесту обнаружен 857 Vr/мл тромбоксана Bg в сравнительных образцах и 195 мг/мл,тромбоксана BI в присутствии исследуемого соединения. Известная 13-азопростаноиновая кислота (13-АРА) при дозировке 50 мм ингибирует полностью агрегацию пластинок , но уменьшает образование тромбоксана Bj(TXBi) только на 36%. Снижение на 77% тромбоксана Bj получают в присутствии (К)-11-окси13-оксапростаноиновой кислоты согласно изобретению, при этом снижение агрегации пластинок происходит на 47%. Эти результаты получены при дозировке 5 мл раствора этой 13-оксапростаноиновой кислоты в диметилсульфоксиде из расчета 1 мг/мл. Это количество 13-оксапростаноиновой кислотЫ эквивалентно 510 мг или 0,018 мм. Следовательно, если 13-азопростаноиновая кислота ингибирует полностью агрегацию пластинок при 50 мм, то 13-оксапростаноиновая кислота сог;ласно изобретению уменьшает - на 47% агрегацию пластинок при такой незначительной концентрации, как 0,018 мм.