Способ получения производныхдигидробензопираноксантенонов - SU818485A3
Код документа: SU818485A3
Описание
фигурации, если процесс проводят при температуре ниже температуры окружаю щей среды, то соединение формулы ( I ) , где Х и xj находятся во. , фигурации, переводят в соединение формулы (I), где Х.и Xd находятся в с6 ,ai-конфигурации, нагреванием до температуры в пределах между темпера турой окружающей среды и 10ОС. Если конденсацию 2-оксибенэальдегида с 4-замещенным 2,5-циклогексадиеновом проводить при температуре вьлие температуры окружающей среды, обычно в пределах 55-65Рс, то желаемыЯ 5aof, 6aoJ непосредственно выделяется из реакционной смеси. Судя по продуктам, которые получаются в результате указанной реакции , нетрудно сделать вывод, что проводить ее следует по крайней мере , при 2:1 мольном отношении 2-окси бензальдегида к 4-замещенному 2,5-циклогексадиенону , Конденсацию этих растворов проводят в среде любого инертного к ним растворителя, который обладает доста точной, растворяющей способностью отношении этих реагентов. В том слу чае, когда желательно обеспечить бл гоприятные условия для эпимеризации и последующего прямого вьэделения це левого 5ati, бао; изомера из реакцион ной смеси, температура кипения используемого растворителя должна существенно превышать комнатную темпе ратуру, если реакция проводится при обычном, а не повышенном давлении. В группу типичных растворителей, ре комендуемых для использования, уходят ароматические углеводороды рвключая бензол, толуол и др., и простые эфиры, например тетрагидрофуран. карбоновая кислота используется при проведении реакции обычно в количестве, эквивалентном (в расчесе на моли) по отношению к используемому количеству альдегидного реагента . В типичном варианте используются такие карбоновые кислоты/как уксусная, пропионовая, масляная.Наиболее предпочтительной из числа перечисленных является уксусная кислота . Методика А. Получение 4,4-диметил -2-циклогексана. В 3-х литровой колбе готовят смес 743 мл (630 г, 8 моль) свежеперегнан ного метилвинилкетона и 1250 мл (940 г, 13,7 моль) изомасляного альдегида . Спустя 2 мин к- этой смеси добавляют при перемешивании 9 мл кон центрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки и охлаждают на бане со смесью воды и льда таким образом , что ее температура находится на уровне 45-50с. После перемешивания в течение 1 ч баню удаляют и реакционную смесь подвергают кипячению с насадкой Дина-Старка в течение 3ч. Далее смесь перегоняют с использованием ксч откой колонки Вигре при пониженном давлении порядка 15 мм рт.ст. Основная фракция, полученная при перегонке и нмекмдая т.кип. 70-77 С при 15 мм рт.ст., представляет собой практически чистый продукт, который, возможно, содержит незначительную примесь изомасляного альдегида. Выход этого продукта составляет 751 г (67% от теоретически возможного выхода ) . Повторная дистилляция этого продукта приводит к получению фракции с более узкой т.кип. 74-79С при 15 мм рт.ст., которая практически не содержит какой-либо примеси изомасляного альдегида. Методика в. Получение 4,4-диметил-2 ,5-циклогексадиенона. Метод (а), основанный на использовании 2,З-дихлор-5,6-дицианобенэохинона. К 1,5 л толуола прибавляют 134,9г (1,1 моль) 4,4-диметил-2-циклогексенона и 249 г (1,21 моль), 2,3-дихлор-4 ,5-дйцианобензохинона. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч. В. течение этого времени наблюдается выпадение осадка 2,3-дихлор-4 ,5-дицианогидрохинона из реакционного раствора, имевшего первоначально тёмнокрасный цвет. Затем . реакционнуь смесь охлаждают и выпавший осадок дицианогидрохинона отделяют от маточного раствора фильтрованием . Большую часть толуола упаривают- на роторном испарителе в вакууме и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Эфирный раствор несколько раз промывают в делительной воронке 1 и. раствором гидроокиси натрия (до тех пор, пока промывные воды не станут совершенно бесцветными), а затем водой. После высушивания эфирный раствор концентрируют в вакууме на роторнсш испарителе, получая в остатке сырой 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенон . Перегонка получейного продукта в вакууме дает 82,6 г чистого соединения с т.кип. 58-61°С при 5 мм рт.ст. Метод (б). Непрямая схема превращений . 1. Получение 2-ацетокси-5,5-диметил-1 ,3-циклогексадиена. К раствору 265 г (3,75 моль) 4,4-диметил-2-циклогексенона в 1,5 л изопропенилацетата прибавляют б г э-толуолсульфокислоты. Из этой смеси в течение ночи (примерно 16 ч) медленно отгоняют ацетон, используя для этой цели 14-ти дюймовую дистилляционную колонку Вигре. Затем температу. ру реакционной смеси повышают с целью проведения отгонки основной массы остающегося ичопропенилацетата . Оставшуюся, смесь ггерегоняют при пониженном остаточном давлении. При этом получают 484 г желаемого сырого продукта с т.кип. 45-65Ос при 4 мм рт.ст. Этот продукт очищают пов торной перегонкой а вакууме, в итоге получают чистое соединение с т.кип. 80-840с при 7 мм рт.ст. 2.Получение 6-бром-4,4- диметил-2 -циклогексенона. / К раствору 484 г (2,92 моль) 2-ацетокси-5 ,5-диметил-1,3-циклогекса диена в 4 л четыреххлористого углеро да прибавляют 421 г (2,92 моль) бром сукцинимида, а затем 0,5 г азо-бис-изобутиронитрила . Полученную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения основную часть растворите ля (четыреххлористого углерода) удаляют в вакууме. Остаток после упаривания растворяют в диэтиловом эфире и эфирный раствор дважды промывают .в делительной воронке водным раствором бикарбоната натрия. Затем эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме. Полученный остаток перегоняют в вакууме и получают при этом 396 г (68% от теории) 6-бром ,-4,4-диметил-2-циклогексенона с .т.кип. 90-102 С при 2 мм рт.ст. 3.Получение 4,4-димeтил-2,5-циклoгeкcaдиeнoнa . Раствор 218 г (1,09 моль) б-бром-4 ,4-диметил-2-циклогексенона в 1000 мл сухого гексаметилфосфотриамида нагревают при 80с в токе азота в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь переносят в сосуд с 3 л раствора хлористого натрия.Про дукт экстрагируют из смеси четырьмя порциями диэтилового эфира.эфирные вытяжки дважды промывают в делительной воронке насьнценным раствором NaCl. Диэтиловый эфир удаляют в вакууме и продукт перегоняют при остаточном давлении порядка 15 мм рт.ст При получают 86 г 4,4-димётил-2 f5-циклогексадиенона, имеющего т.кип. 83-87°С при 15 мм рт.ст. Методика С. Получение 4-этил-г4-метил-2-циклогексенона . К 200 мл бензола прибавляют 35,0 (30,8 г) метилвинилкетона (свежеперегнанного при 40Ос 155 мм рт.ст.) и 50,0 мл (40,1 г) метилбутиральдеги да. Смесь охлаждают на ледяной бане и прибавляют к ней при переманивании и охлаждении 0,5 мл концентрированно серной кислоты. Реакционную смесь/ медленно доводят до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч в системе, снабженной водяной ловушкой Дина-Старка. После охлаждения реакционйую смесь переносят в сосуд с охлаждением на ледяной бане HactoaeHным раствором бикарбоната натрия и затем полученную смесь экстрагируют в делительной воронке диэтиловым эфи ром. Эфирный экстракт отделяют, прокывают насьвденным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный эфирный раствор упаривают на роторном испарителе с целью удаления эфира и остаток перегоняют при пониженном остаточном давлении (6 мм рт.ст. При этом получают 38,5 г (64,6%) 4-этил 4- метил-2-циклогексенона, имеющего т.кип. -73-78 С при 7 мм рт.ст. Полученный продукт идентифицируют по данным ИК- и ЯМР-спектроскопии и элементного анализа. Элементный анализ. Найдено,%: С 77,97, Н, 9,95. СдН О. вычислено,%: С 78,21, Н 10,21. Методика О. Получение 4-этил-4-метил-2 ,5-циклогексадиенона. К 300 мл толуола прибавляют 35,Ог (0,25 моль) 4-этил-4-метил-2-циклогексенона , полученного в соответствии с методикой С, и 62,4 г (0,275 моль) 2,3-дихлор-4,5-дицианобензохинона . Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и образовавшийся осадок 2,З-дихлор-4,5-дицианогидрохинона отделяют от маточного раствора фильтч ованием. Полученный фильтрат подвергают упариванию на роторном испарителе с целью удаления основной части растворителя (толуола ) . Полученный в результате упаривания остаток растворяют в диэтиловом эфире и эфирный раствор промывают несколько раз 1 н. водным раствором гидроокиси натрия, а затем водой. Далее эфирный слой сушат над безводным сульфатом натрия,осуТйитель отфильтровываютИ фильтрат упаривают на роторном испарителе с целью удаления эфира. Остаток после упаривания подвергают фракционной перегонке в вакууме. При этом получают 23,5 г (69%) 4-этил-4-метил-2 ,5-циклогексадиенона, который собирают при т.кип. 86-93 0 при 7 мм рт.ст. Инфракрасный спектр продукта в хлороформе, см : 1667 (С 0); 1627 (С С) Элементный микроанализ. Найдено,% С 79,6S, Н 8,66. .OВычислено ,%: С 79,37, Н 8,88. Методика Е. Получение 4-циклогексанспиро-2-циклогексенона . Раствор 54,3 мл СО,5 моль) цикло-. гексанкарбоксальдегнда и 40,5 мл (0,5 моль) свежеперегнанного метилвинилкетона в 200 мл бензола перемешивают при комнатной температуре, а затем осторожно прибавляют к нему 0,5 мл концентрированной серной кислоты . Полученную реакционную смесь
постепенно (в течение более чем одночасового периода) нагревают до кипения и затем кипятят с обратным холодильником в течение трех часов,непрерывно отгоняя воду с псжсяцью ловушки Дина-Старка, Реакционную смесь охлаждают до ксмнатной температуры и затем прерывают в делительной воронке разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Промывные воды экстрагируют диэтиловым эфирсм и объединенные органические фазы сушат над безводным сульфат и4 натрия. Растворители удаляют при пониженном давлении и маслообразное вещество,полученное в остаткеу перегоняют в вакууме . При этом получают г (56%) целевого 4-циклогексанспиро-2-циклргексенона , имеющего т.кип, 122-12о С при 5t мм рт.ст,
ИК-спектр полученного продукта (СНСЦ) 1670 см () .
Элементный микроанализ.
Найдено,%: С 80,18, Н 9,99.
,
Вычислено,%: С 80,44, Н 9,82,
Методика F- Получение 4-циклогексанспиро-2 ,5-циклогексадиенона.
Смесь 16,4 г (0,1 моль 4-циклогексанспиро-2-циклогексенона , полученного в соотношении с методикой Б, 1И 25г (О,-12 моль) 2,3-дихлор-4,5-дицианобензохинона в 150 мл толуола кипятят с обратным холодильнике в атмосфере азота в течение,6 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении с целью удаления основной части растворителя (толуола). Нолученный остаток растворяют в диэтиловом эфире. Эфирный раствор два)1щы промывак)т в делительной воронке 1 н. водным раствором гидроокиси натрия, один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток кристаллизуют из гексана. В итоге получают 9,9 г (61% от теории) 4-циклогексанспиро-2 ,5-циклогексадиенона в виде светло-желтого твердого вещества с т.пл. 86-88с.
ИК-спектр продукта, сиятый для раствора в хлороформе, :
1663 (),
1622 ()
Элементный микроанализ.
Найдено,%:С 80,50, Н 8,32.
С, ,
Вычислено,%: С 81,44, Н 8,70.
Пример 1. Получение (5аа, ,6а-дигидро-6,6-диметил-5аН, 1ЗН-(1)-бензпирано-(3,2-в)-ксантен-13-она .
Раствор 30 г (0,25 моль) салицилового альдегида в 150 мл бензола охлазвдают под азотом (после того, как он обработан сначала 26,25 г
(0,37 мольУпирролидина) и затем добавляют к нему при перемешивании 15 МП (0,25 моль) уксусной кислоты. Спустя 15 мин к полученной смеси прибавляют при комнатной температур1е 15 г (0,125 моль) 4,4-диметйл-2,5-циклогексадиенона и реакционную смесь нагревают при температуре в течение ночи. После охлаждения смесь выливают в большой объем ледяной воды. Органический слой отделяют и дважды промывают в делительной в.оронке 1%-ным раствором уксусной кислоты , а затем три раза - 1 М раство-; ром гидроокиси натрия. Далее растворитель удаляют и продукт, полученный в остатке, перекристаллнзовывают из смеси бензол-гексан. Выход после двух перекристаллизации составляет 18,6 г (46% от теоретически возможного ) . Полученный цсле:вой продукт имеет т.пл. 211-213Ос и идентифицирован по данным элементного анализа, ИК, УФ-ЯМР-спектроскопии. ИК-спектр, снятый для раствора продукта в СНС
1670 ()
1623 ()
Элементный микроанализ,
Найдено,%: С 79,76, Н 5,69.
С22. О ..
Вычислено,% С 79,98, Н 5,49.
Пример 1А. (5аа,6ак)-6,6а-ди гидро-3,6,6,9-те траметил-5 аН, 13Н-(I)-бензопирано-(3,2-в)-ксантен-13-ОН ,;
Раствор 5 г 2-окси-4-метилбензальдегида в 80 мл толуола охлаждают
на ледяной бане и прибавляют 3,4 г пирролидина, а затем 2,2 г уксусной кислоты. Смесь затем нагревают до комнатной температуры, перемешивая в те 1еиие 15 мин. Добавляют порцию 2,25 г 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона и смесь Нагревают в среде азота в течение 16 ч. После охлахщения смесь выливают в болылой объем ледяной воды. Органический слой последовательно промываиот двумя порциями 5%-ой уксусной кислоты, порцией 10%-го раствора гидроокиси натрия и порцией насыщенного раствора натрия хлс истого. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают под вакуумст. Остаток из смеси толуол-гексан перекристаллизовывают и получают 1,54 г смеси эпимеров. Продукт смеси затем нагревают в 50 мл толуола в среде азота в течение 16 ч и получают 1,51 г целевого продукта, с т,пл. 244-246 с.
Прим ер 2. (5aat,6aoi)-2,10-дихлор-6 ,6а-дигидро-6,6-диметил-5аН 13Н-()-бензопирано-(3,2-в)н сантен-13-он .. .
Порцию 5 г 5-хлор-2-оксибензальдегида растворяют в 8П мл толуола и подвергают реакции с Н95 г 4,4-диметил-2 ,5-циклогексадиенона в присутстВИИ пирролидина и уксусной кислоты по примеру 1А. Полученный продукт представляет простой изомер и его перекристаллизовывают из смеси толу ол-гексаи. Палуч--ют 1,93 г целевого продукта с т.пл. . Пример 2А. Получение (5ат, 6а) -6, 6а-дигидро-2,10-диметокси-6 ,6-диметил-5аН, 13Н-(I)-бeнзпиpaнo- (3, 2-в)-ксантен-13-она. Раствсч 12,5 г (82 ммоль) 5-мето сйсалицилового альдегида в 100 мЛ бензола охлгЬкдают под азотом после добавлеиия 8,73 г (123 ммоль) пирро лидина и прибавляют к нему 4,92 г (82 ммоль) уксусной кислоты. После перемешивания смеси при комнатной , температуре в течение нескольких ми нут к ней. прибавляют 5,0 г (41 ммол 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона. Затем реакционную смесь нагревают под азотом при температуре в течение ночи, после чего смесь охлаждают и выливают в большой объем ледяной воды. Полученный при этом органический слой отделяют в делитеЛьиой воронке и промывают последо вательмо разбавленной уксусной кислоте , несколько раз разбавленным раствором гидроокиси натрия и в заключение - насыщенным раствором хло ристого натрия. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом иатрия и растворитель удаляют в вакууме . Остаток дважды перекристалли зовывают из смеси бензола и гексана . В итоге получают 3,75 г (23%) целевого продукта, имеющего т.пл.21 . ИК-спектр (в хлороформе),см : 1663 (С О) 1620 (С С) . Элементный микроанализ. Найдено,%: С 73,95, н 5,88. , C i H gOsВычислено ,%: с 73,83, Н 5,68. П р и М: е р 3. Получение (5ас, 6аск)-6,6а-дигидро-3,9-диметокси-6,б -диметил-5аН,13Н-(})-бензпирано- (3,2-в)«сантен-13-она. Приготовляют раствор 14,35 г (84,4 ммоль) 4-метоксисалицилового альдегида в 100 мл бензола. Этот pa вор охлаи(дают и прибавляют к нему последовательно 10 г (141 ммоль) пи ролидина и 5,66 г (94,4 ммоль) уксу ной кислоты. Через несколько минут к полученной смеси прибавляют 5 г (41 ммоль) 4,4-диметил-2,5-циклогек садиенона. Затем реакционный раство нагс евают а течение ночи при температуре атмосфере азота.После - охлаждения полученную реакционную смесь выливают в большой объем ледя ной воды, органический слой отделяют и последовательно промывают разбавленной уксусной кислотой, нескол ко раз разбавлениым pacтвopo 4 гидроокиси натрия и в заключение - иас щенным раствором хлористого натрия. Затем органическийслой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме с целью удешения растворителя . Остаток перекристаллизовывают из смеси бензол-гексан и хроматографируют на силикате магния, используя бензол в качестве элюента. В итоге получают 1,5 г целевого соединения , имеющего т.пл. 220-221-С. Элементный микроанализ. Найдено,%: С 73,79, Н 5,78. 24 22 Вычислено,%: С 73,83, Н 5,68. Пример 4. Получение (5aoi:, бал) -6,6а-дигидро-4,8-диметокси-6,6-диметил-5аН ,13Н-(1)-бензпирано- (3,2-в)-ксантен-13-она. Раствор 100 г (0,66 моль) 3-метоксисалицилового ешьдегида в 800 мл бензола охлаждают в атмосфере азота и прибавляют к нему последовательно 80 г (1,15 моль) пирролидина и 60 г (1,0 моль) уксусной кислоты. Спустя 15 мин к полученной смеси прибавляют при комнатной температуре 40 г (0,33 моль) 4,4-диметил-2,5-циклогексадйеноиа и смесь нагревают при температуре 55-60 в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь выпивают в большой объем ледяной воды. Органический слой отделяют и дважды промывают 1%-ным водным раствором уксусной кислотъ), а затем три раза 1 М водным раствором гидроокиси натрия. После заключительной промывки органической фазы насыщенным раствором хлористого натрия.раствор сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме с целью удаления растворнтеля. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из смеси бензола и гексаиа. В итоге получают 43 г (,33% от теории) целевого соединения (Saot, бао) -6, ба-дигидро-4 ,8-диметокси-6,6-диметил-5аН,13Н- (1)-бензпирауо-(3,2-в)-ксантен-13-оЙа , имеющего т.пл. 239-24lc. Элементный микроанализ. Найдено,%: С 73,79, Н 5,62. Вычислено,%: С 73,83, Н.5,68. Пример 5. Получение (5art, 6ао;)-6, 6a-дигидpo-6 -мeтил-6-этил-5aH , 13Н-( 1 )-бензпирано-(3,2-в)-ксантен-13-она . К 220 мл бензола последовательно прибавляют при охлаждении на ледяной бане 18,2 г (149 ммоль) салицилового альдегида, 13,3 г пирролидина и 8,9г уксусной кислоты. Затем полученному раствору прибавляют .10,0 г (73,5 ммоль) 4-этил-4-метил-2,5-циклогексадиенона . Полученную смесь оставляют перемешиваться при температуре в атмосф е азота на период, равный.в общей сложности 5 дням.Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в большой объем ледяной воды. Образовавшийся органический слой от деляют, дваящы промывают 1%-ным водным раствором уксусной кислоты, три раза 1 н. водным растворен гидр окиси натрия и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия. Промытый органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем упаривают на роторном испарителе в вакууме с целью удаления бензола.Ос таток после упаривания перекристалл зовывают из смеси бензол-гексан, в результате чегр получаиот 4,6 г (18,2% от теории) целевого продукта имеклдег о т,пл. 189-190с. ИК-спектр (дисперсия продукта в вазелиновом масле) , 1665 (), 1622 (валентные колебания св - зи). Элементный микроанализ. Найдено,% С 80,48, Н 6,13. гъ 18 ь вычислено,%: С 80,21, Н 5,85. Пример 6. Получение (5аа;, 6aoi) -б , ба-дигилро-4 ,8-диметокси-бЭ -метил-бсз -этил-ЗаН , 13Н-(1)-бенэпира но-(3, 2-в)-ксантен-13-она .. К 180 мл бензола последовательно прибавляют при охлаз)щении 18,10 г (119 ммоль) 3-метоксисалицилового альдегида, 10,64 г пирролидика и 7,12 г уксусной кислоты. К полученному раствору прибавл$пот 8,00 г (58,6 ммоль) 4-этил-4-метил-2,5-цик логексадиенона. Полученную смесь . перемешивают в течение двух дней в атмосфере азота при температуре 53 Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в большой объем ледятой воды. Органический слой отделяют и промывают последовательно: два раза 1%-ным воднь м раствором уксусной кислоты, три раза - 1 н. pacTBOpcMvi гидроокиси наТрия и один раз - насы щенным раствором хлористого натрия. Промытый органический слой сушат на Iбезводным сульфатом натрия и упаривают на роторном испаритзле в вакуу ме с целью удаления бензола. Остато после упаривания хроматографируют н колонке с силикагелем и вьщеляют (5ао, 6ао;)-6,6а-дигидро-4,8-диметокси-бЭ-метил-ба-зтил-5аН ,13Н-(1)-бен пирано-(3,2-в)-ксантен-13-она. Пере кристаллизация сырого продукта из смеси хлороформа и метанола дает 2,18 г (9,2% от теории) чистого цел вого соединения, имеющего т.пл. 203 . ИК-спектр (В снег,), см . 1668 (), 1622 () Элементный микроанализ. . Найдено,%: С 74 ,46, Н 5,97. 25 Вычислено,%: С 74,24, Н 5,98. Пример 7. Получение (5aai, бал) -6,6а-дигидроспиро-5аН,13Н-(1)-бензпирано- (3,2-в)-ксантен-б,1-циклогексан-13-она . К 85 мл бензола прибавляют 7,52г (61,6 ммоль) салицилового альдегида 5,5 г пирролидина и 3,7 г уксусной кислоты. Смесь охлаждают на ледяной бане и прибавляют к ней 5,00 г (30,8 ммоль) 4-циклогексанспиро-2,5-циклогексадненона . Затем смесь оставляют на два дня при перемешивании (в атмосфере азота) поддерживая ее температуру на уровне 55С. После охлаждения смесь выливают в большой избыток ледяной воды. Образовавшийся органический слой отделяют и дважды промывают 1%-иым -водным раствором уксусной кислоты, а затем трижды 1 н. раствором гидроокиси натрия.После заключительной промывки насыщенным водным раствором хлористого натрия органический слой сушат над безводным сульфатом натрыя и упаривают на роторном испарителе в вакууме с целью удаления бензола. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из метанола. Однако значительная часть продукта остается при этом в маточной жидкости. Поэтому маточный раствор сконцентрирован и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, испо хьзуя бензол в качестве элюента. Объединенный продукт (перекристаллизованное вещество и вещество, вьоделенное в результате хроматографии на силикагеле), перекристаллизовывают из смеси хлороформ-метанол в результате чего получают 3,6 г (32% от теории) целевого соединения, имеющего т.пл.1б2163С . Элементный микроанализ. Найдено,%: С 81,13, Н 6,12. Слг НппО вычислено,%: С 81,06, Н 5,99. Пример 8. Получение (5ао, бао;) -6,ба-дигидро-б , б-диметил-5аН, 13Н-(1)-бензпирано-(3,2-в)ксантен-13-она . Раствор 8,72 г (71,4 ммоль) салицилового альдегида в 60 мл бензола охлаждают на ледяной бане и прибавляют к нему сначала 8,2 г (115 ммоЛь) пирролидина, а затем 4,7 г уксусной кислоты. После перемешивания смеси в течение 15 мин к ней прибавляют 4,36 г (35,7 ммоля) 4,4-диметил-2 ,5-циклогександиенона и реакционный раствор перемешивают в атмосфере азота при 5(ЯС в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют бензолом. Бензольные экстракты промывают сначала разбавленным водным раствором гидроокиси натрия, а затем - насьаденным раствором хлористого натрия. После сушки экстракта Нс1д безводным сульфатом натрия растворитель удаляют в . Сырой продукт, полученный в остатке после упаривания, перекристаллиэовывают из смеси бензол-гексан, получив при этом две порции кристаллов общим весом 4,43 г, представляющих собой целевой Sacxi, 6ао изомер. Маточную жид кость упаривают досуха и остаток чис тят хроматографией на колонке, запол ненной 100 г силикагеля 1 степени ак тивности, при использовании бензола в качестве элюента. в процессе хрома тографии из колонки элюируют три основные фракции: первая фракция содержит дополнительно 0,18 г чистого 5acji, бай-изомера, вторая - 0,97 г сме си (1:2) Зал, ба.оС-изомера и целевого 5aos, баа -изомера, а третья - 0,66 г чистого целевого соединения, т.е. (5aos, 6aoi) -6 , ба-дигидро-б , 6-диметилг -5аН, 13Н- ( 1) -бензпирано- СЗ, 2-в)-ксан тен-13-она. Этот продукт перекристал лизовывают ,из гексана и получают ана литический образец, имеющий т.пл. 121-123с., ИК-спектр (в СНСР), см . 1670 ) 1622 () Элементный микроанализ. Найдено,%: С 80,24, Н 5,61. Сг Н ОзВычислено , %: С 79,98-, Н 5,49. Раствор 50 мг (5aai, 6аа)-б,6а-ди-. гидро-6,6-диметил-5аН,13Н-(1)-бензпирано- (3, 2-в)-ксантен-13-она в 5 мл толуола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в тече ние ночи. Анализ образца реакционного раствора, выполненным методом тонкослойной хроматографии, показыва ет, что превращение исходного соединения в целевой продукт идет полностью . После этого растворитель отгоняют в вакууме и остаток пропускают через короткую хроматографическу.ю колонку с силикагелем, используя бен зол в качестве элюента. Продукт (48 мг), выделенный из бензольного элюента, перекристаллизовывают из смеси бензол-гексан и получают в ито ге 45 мг целевого продукта с. .т.пл. 183-1840С. Этот продукт снова перекристаллизовывают иэ смеси бензо ла и гексана, получают в результате чистое целевое соединение с т.пл.211 2120с. Пример 9. Получение (Saoi, 6aot) -6, 6а-дигидро-4 , 8-диметокси-б, 6-диметил-5аН-1ЗН-{1 )-бензпирано- (3,2-в)-ксантен-13-она. Раствор 100 г (0,66 моль) 3-меток сисалицилового альдегида в 800 мл толуола охлаждают на ледяной бане и прибавляют к нему последовательно 60 г (0,85 моль) пирролидина и 39,4 г (0,66 моль) уксусной кислоты. .Смесь охлаждают ниже и прибавляют к ней при перемешивании 40 г (0,33 моль) 4,4-диметил-2,5-циклогек садиенона. Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение аочи, после чего постепенно доводят ее температуру до комнатной. Дбшее реакционную смесь выливают в ледяную воду и органический слой прокывают последовательно двумя порциями 1%-го водного раствора уксусной кислоты, тремя порциями 1 М водного раствора гидроокиси натрия,, несколькими порциями 1 М соляной кислоты (до исчезновения окраски), более чем тремя порциями 1 М раствора гидроокиси натрия и одной порцией насыщенного раствора хлористогр натрия. В ходе проведения этих операций по экстракции к органической фазе в качестве сораетворителя добавляют метиленхлорид. После высушивания органического раствора над безводным сульфатом натрия растворители отгоняют в вакууме и получают в остатке кристаллическое вещество , которое прокщвают гексаном и сушат на воздухе до постоянного веса . в результате получают 14 г кристаллического продукта ill% выход), имеющего т.пл. 175-180 С (расплав вещества немедленно вновь закристаллизовывается , как только убирают нагрев). Спектральное.излучение этого продукта показывает, что он представляет собой практически чистое целевое соединение,содержащее в каче-, стве примеси менее 5% 5аЛ 6ао(-изомера . Все попытки удалить эту примесь путем осторожной перекристаллизации из смеси бензол-гексан оказались везуспетиными. ИК-спектр продукта (в CHCEj )см 1665 (валентные колебания группы), 1620 (валентные колебания связи), УФ-спектр (в этаноле.) 223 им ( 45400), 350 нм, ( 24400). ЯМР-спектр (в CHCEj) сР 1,39 , (синглет, 6Н, СНя), 3,86 (синглет, 6Н,ОСН5) 4,82 Ддубл т, I 2 Гц, 2Н, 5а-Н и -6а-Н) 6,90 (синглет, .6Н, арил-н) 7,51 (дублет Гц, 2Н, 12-Н и 14-Н) . Элементный микроанализ. Найдено,%: С 73,97, Н 5,76. C24 U205Вычислено ,%: С 73,83, Н 5,68. Раствор 100 мг (5ал,6э()-б,ба-дигидро-4 ,8-яиметокси-6,б-диметил-5ай, 1ЗН-(1)-бензпирано-{3,2-в)-ксантен-13-гона в 5 мл бензола кипятят с обатньш холодильником в атмосфере азоа в течение ночи. Анализ образца аствора методом тонкослойной xpcwiaографии показывает, что реакция эпиеризации проходит полностью. После .ТОГО растворитель/отгоняют в вакууе и остаток хроматографируют через ороткую колонку с силикагелем,исользуя смесь 10%-го этйлацетата в ензоле в к ачестве элюента. Из элюента выдел$вот 89 мг продукта, который дважды перекристаллизовывают из смеси бензоп-гексан. В итоге получают чистое целевое соединение с т.пл. 237-239 50.
При введении в дозах от 0,05 мг до IpO мг на килограмм веса тела 5aot, 6а: -дигидробензпираноксантеноны формулы (1) проявляют биологическую активность, свойственную антиандрогенным веществам, т.е. проявляют антиандрогенный зффект. в связи с этим они оказываются полезными средствами для лечения ,и/или смягчения таких заболеваний, возникаюсцих под действием андрогенов или развивающихся под их влиянием, как доброкачественная гипертрофия предстательной железы (простаты), рак предстательной железы и т.д.
Соединения формулы (1) могут вводиться пациентам пероральным путем в виде таблеток, капсул, элексирюв и других лекарственных форм. Эти соединения можно также вводить в организм парентеральным путем, т.е. с помощью внутренних инъекций. Кроме того,указанные соединения могут вводиться больным в виде лечебных свечей (суппозиториев ) и жидких лекарственных форм для наружного употребления (жидкостей для обмывания, микстур и капель ) . Для получения соответствукядего лекарственного препарата в виде таблеток для перорального введения эти соединения смешивают с инертным фармацевтическим носителем или разбавителем , который может содержать в своем составе подходящее связующее вещество, выбранное из группы таких фармацевтически приемлемых свяаующих материалов , как, например смолы, крахмал, различные сахара и т.д. Соединения изобретения можно также заключать в желатиновые капсулы или вводить их в элексиры, которые имеют то преимущество, что являются восприимчивыми к приданию определенного запаха и вкуса, что достигается путем введения в такую кся««1ОЗицию обычных натуральных или синтетических отдушек и вкусовых веществ с приятным запахом. Указанные соединения можно также вводить пациентам в виде водных парентеральных суспензий.
Соединения формулы (I) оказывают эффективное антиандрогенное действие в дозах от 0,05 мг до 100 мг на килограмм веса тела (имеется в виду . дневная доза). Предпочтительно, чтобы упомянутые лекарственные формы выпускались в такой дозировке, чтобы одна единица дозы (например, одна таблетка или капсула) содержала от Л до 500 мг активного соединения. Наиболее предпочтительны те единичные дозировки , препарата, которые содержат от 50 до 250 мг активного ингредиента . Желательно, чтобы соединения изоретения вводились перорально.
Антиандрогенная активность соединений формулы (I) иллюстрируется результатами стандартных биологических испытаний in vioc на крысах. В качестве подопытных животных используются кастрированные неполовозрелые самцы крыс, обычно в возрасте 21 дня которых подвергают двухсторонней (билатеральной ) кастрации и оставляют без лечения на срок, равный трем дням. Это обеспечивает достаточное время для метаболизма эндогенных андрогенов и для атрофии вторичных половых органов (прежде всего). Далее кастрированных самцов крыс разделяют на три лечебные группы. Десяти крысам инъектируют подкожно один раз в день 0,02 мг пропионата тестостерона (ПТ), суспендированного в кукурузном масле. Эти крысы служат в качестве контрольной группы животных , стимулированных андрогенным -веществом , т.е. в качестве андрогенстимулированной группы. Другой группе из пяти крыс инъектирун)т подкожно один раз ка;эдый день (в течение всего срока эксперимента) чистое кукурузное масло, так что эта группа крыс составляет контрольную группу кастратов. Третья группа крыс, состоящая из пяти особей, получает подг кожно 0,02 мг пропионата тестостеро на и соответствующее испытуемое соединение либо пероральным путем, либо с помощью подкожной инъекции один раз каждый день. Для проверки каждог соединения, подвергаемого испытанию на биологическую активность, .и каждого уровня дозы используют отдельную группу подопытных животных. Все животные подвергаются указанной обработке без перерыва в течение семи дней. На восьмой день всех крыс, которым к этому дню исполняется 28 дне умерщвляют и подвергают вскрытию. В процессе аутопсии (вскрытия) из трупов удаляют семенные пузырьки и вентрешьные предстательные железы, которые взвешивают.
Вес семенных пузырьков (СП), и . вентральных предстательных желез (ВПЖ) контрольной группы кастратов вычитается из веса СП и ВПЖ андроген-стимулированной контрольной группы для того, чтобы определить степень андрогенной стимуляции, которая имеет место в результате экзогенного введения крысам контрольной группы пропионата тестостерона. Все СП и каждой экспериментальной группы животных, которым вводят испытуемые соединения, вычитается из веса СП и ВПЖ андроген-стимулированной группы крыс и полученная разница делится на привес соответствующего органа, который имеет место в результате введения крысам одного тестостерон-пропионатз,. Полученное частное от деления выражают в процентах и именуют степенью ингибирования или процентом и гибирова- .
НИЯ , . . . :, .-
Эффект от введения, испытуекшах соединений или влияние каждоговведенного соединения на эффект андрогенной стимуляции, вызванный введением тес- , тостерон-пропионата, доказывается и иллюстрируется отсутствием привеса экдокринных- желез у крыс, которые наряду с андрогенным.стимулятором
(тестостерон-пропионатом) получают испытуемое соединение, проверяемое , на ;антиан рогенную активность, по сравнению с привесом тех же органов у крыс, подвергшихся одной только андрогеннсл стимуляции тестостерон5 пропионатом.
В таблице приведена андроген-ивгибирующая активность соединений формулы ( I ). .
ii©
Реферат
Формула
