Способ получения замещенных имидазопиримидинов,-пиразинов или -триазинов или их фармацевтически приемлемых солей - SU1255052A3

Код документа: SU1255052A3

Описание

Изобретение относится к получению новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изо.бретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами .

Пример 1 . ОС -Бром-2,4-димет- оксиацетофенон.

53 г алюминийхлорида добавляют по частям к 55,2 мл (400 моль) 1,3-диметоксибензола и 34,5 мл (400 ммоль) бромацетилбромида, используя ледяную баню VIя поддержания температуры около О С. После завершения добавления алюминийхлорида ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают 2 ч. Реакционную смесь осторожно добавляют к ледяной воде и полученную смесь экстрагируют 1500 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 500 мл 1н соляной кислоты. Органическую фазу вьще- ляют, сушат и вьтаривают в вакууме, Остаток кристаллизуют из диэтилово- го эфира, в результате чего получают 54,1 г целевого продукта в виде белых кристаллов.

Пример 2. л-Бром-2-метокси- -4-метилмеркаптоацетофенон.

А. Получение 2 окси-4-бензилоксиацетофенона . I

50 г 2,4-диоксиацетофенона растворяют в 250 мл диметилформамида и полученный раствор охлаждают до О С с помощью ледяной бани. После добавления 15 г 50%-ной масляной дисперсии гидрида натрия добавляют 40 мл бензилхлорида по каплям, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь добавляют к 700 мл этилацетата . Органическую фазу промывают 1000 мл 1н соляной кислоты и дважды по 1000 мл насьщенного раствора нат рийхлорида. Органический слой сушат растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток обрабатьшают 100 мл метанола и 50 мл гексана,. Целевой 2-окси-4-бензилоксиацетофенон (36,7 г) выделяют фильтрованием

В. Получение 2-метокси-4-бензш1 оксиацетофенона.

70 г 2-окси-4-бензилоксиацетофе- нона растворяют в 300 мл диметилформамида и полученный раствор охлаждают до с помощью ледяной бани. После добавления г 50%-ной ма

сляной дисперсии гидрида натрия к реакционной смеси добавляют 54 мл метилиодида.Затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь добавляют к 500 мл этилацетата и трижды промывают 500 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакууме . Добавляют гексан и после фильтрования получают 52 г кристаллического 2-метокси-4-бензилоксиацето- фенона.

5 С. Получение 2-метокси-4-оксиаце- тофенона.

20 г 5%-ного палладия на угле добавляют к раствору 94,6 г 2-меток- си-4-бензилоксиацетофенона в 785 мл

0 тетрагидрофурана. Полученную смесь гидрируют при 45-50 С в течение 5 ч- при 60 пси, причем к этому моменту происходит 95% от теоретического поглощения водорода. Катализатор

5 удаляют фильтрованием и растворитель удаляют в вакууме. 52 г 2- меток- си-: 4-оксиацетофенона выделяют в виде твердого продукта. Полученный продукт используют на дальнейшей стадии

0 без последующей очистки.

D. Получение 2-метокси-4-(диметил- тиокарбамоилокси)-ацетофенона.

К суспензии 7,5 г 50%-ной масляной дисперсии гидрида натрия в 75 мл

диметилформамида добавляют 26,5 г

2-метокси-4-оксиацетофенона, при этом реакционную смесь охлаждают с помощью ледяной бани. После добавления 23,2 г диметилтиокарбамоилхлорида реакционную смрсь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 50 мл этилацетата и промывают 300 мл насыщенного раствора натрийхлорида. Водный слой экстрагируют 300 мл этилацетата и обьединенные этилпцетатные .растворы трижды промывают порциями по 500 мл насыщенного раствора натрийхлорида . Органический слой сущат

и растворитель выпаривают в вакууме. Оставшееся масло тщательно растирают с гексаном. Гексан декантируют и добавляют небольшой объем диэтило- вого эфира, что вызывает кристалли55 зацию. После фильтрования выделяют 15j4 г 2-метокси-4-(диметилтиокарба- моилокси)-ацетофенона из эфирной смеси плюс дополнительно 3,5 г, кото0

рые кристаллизуются из декантированного гексана.

E.Получение 2-метокси-Д- диме- тилкарбамоилмеркапто)-ацетофенона.

По 10 г 2-метокси-4-(диметилтио- карбамоилокси -ацетофенона помещают в две колбы емкостью 100 мл в атмосфере азота и нагревают до 235-240 С на масляной бане в течение 1 ч. Полученные остатки объединяют и очищают на хроматографической колонке с силикагелеп, элюируя 50%-ной смесью этилацетат/гексан. Полученный продукт собирают и кристаллизуют из минимального объема эфира до получения 8,3 г 2-метокси-4-(диметил- карбамоилмеркапто)-ацетофенона.

F.Получение 2-метокси-Д-меркап тоацетофенона.

Раствору 1,8 г 2-метокси-4-(ди- метилкарбамоилмеркапто)-ацетофенона в 20 мл метанола и 7,2 мл 5н гидро- окси натрия дают кипеть с обратным холодильником 2 ч. Затем реакционную смесь вьшивают в 200 мл этил- ацетата. После промывки 200 мл 1н . соляной кислотой органическую фазу сушат и. выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют после удаления растворителя до получения 1,1 г 2-ме- токси-4-меркаптоацето })енона.

Расчитано: С 59,32; Н 5,53; S 17,59.

C,F,0,S

Найдено: С 59,70; Н 5,55; S 17,41 .

G.Получение 2-метокси-4-метил- меркаптоацетофенона.

3 г 2-метокси-4-меркаптоацетофе- нона растворяют в 30 мл метанола. Добавляют 3 г гидроокиси калия, после чего добавляют 3 мп метилиодида. Реакционную смесь перемещивают 30 мин при комнатной температуре, . затем вьшивают в 200 мп этилацета- та, промывают 200 мл насыщенного раствора натрийхлорида, сушат и выпаривают в вакууме. Оставшееся масло растворяют в небольшом объеме эфира и добавляют гексан до помутнения. Происходит кристаллизация, в результате которой получают 2,3 г 2-ме- токси-4-метилмеркаптоацетофенона.

Расчитано: С 61,20; Н 6,16; S 16,34.

С,оН,гОг5

Найдено: С 61,45; Н 5,91-,

S 16,63.

550524

Н. Получение od-бром-2-метокси- -4-метилмеркаптоацетофенона.

Раствор 1,6 мл диизопропиламина в 30 мл сухого тетрагидрофуран ох- 5 лаждают до -20 С в атмосфере азота. 7 мл 1,6 М раствора н-бутиллития медленно добавляют к раствору. По- лучеиньш раствор перемешивают 20 мин поддерживая при этом температуру

от -5 до . Затем температуру

понижают до и добавляют раствор 2 г 2-метокси-4-метилмеркапто- ацетофенона в 10 мл сухого тетра- гидроФурана. После перемешивания 15 раствора при -78 С в течение 30 мин добавляют 2 мп хлортриметилсилана. Раствор доводят до комнатной температуры и перемешивают 90 мин. Растворитель удаляют в вакууме и к остат- 20 ку добавляют 200 мл диэтилового эфира . Раствор фильтруют и полученный фильтрат выпаривают в вакууме до получения 2,3 г твердого продукта, который растворяют в 35 мл сухого 5 тетрагидрофурана в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждают до О С и добавляют 1,8 г N бромсукцинимида. После перемешивания в течение 45 мин при 0°С к раствору добавляют 200 мл 0 метиленхлорида. Полученный раствор промывают холодным раствором бикарбоната натрия. Выделяют органический слой, сушат над сульфатом магния и вьтаривают в вакууме. Полу- 5 ченный остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, в результате чего- получают 1,05 гоб-бром-2-метокси-4- -метилмеркаптоацетофенона, М 274,276. Спектр протонного магнит- 0 ного резонанса соответствует предполагаемой структуре.

Пример 3. oi-Бром-2-метокси- -4-метш1сульфинилацетофенон.

Раствор 1,5 г «й-бpoм-2-мeтoкcи- 5 -4-метилмеркаптоацетофенона в 75 мл метиленхлорида охлаждают до О С, после чего добавляют один эквивалент (760 мг) 85%-ной мета-хлорпербен- зойной кислоты. После перемешивания 0 при 0°С в течение I ч добавляют

200 мл метиленхлорида, органический раствор промьгоают холоднь М раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и 5 растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток можно использовать в последующих реакциях без дополнительной очистки. После кристаллиза- ,

ции из эфира получают очищенный целевой продукт, , 292.

Рассчитано: С 41,25; Н 3,8), S П,П1у Вг 27,Д4. С„Н„Вг50з

Найдено: С 40,76; Н 3,82; S 10,40; Вг 28,58.

Пример 4. об-Вром-2-метокси -4-метнпсульфонш1ацетофенон,

А. Получение 3-фторфенилацетата. К раствору 20 мл 3-фторфенола в 200 мл сухого метиленхлорида добавляют 19,5 мл пиридина. Полученный раствор охлаждают до О С и по каплям добавляют 17,5 мл ацетилхлорида при перемешивании. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С. Затем добавляют еще 200 мл метиленхлорида и органический раствор зкстрагируют один pas 300 мл 1н соляной кислоты. Органический раствор сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме до получения 34,3 г 3-фторфенилацетата в виде масла, который используют на последующей стадии без дальнейшей очистки.

В. Получение 2-окси-4-фторацето- фенона.

В колбу с 34,2 г 3-фторфенилацетата , который охлажден до 0°С, добавляют 40 г алюминийхлорида по частям . Колбе дают нагреться до комнатной температуры, затем ее переносят на масляную баню и нагревают до 160-180°С в течение 2 ч. Реактор охлаждают до О С и осторожно добавляю лед, а затем 150 мл концентрированной соляной кислоты и 250 мл этил- ацетата. Полученную смесь перемешивают до получения чистого раствора, слои разделяются, этилацетат удаляют в вакууме. Остаток подвергают паровой дистилляции. Полученный дис тИллят подкисляют 1н соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом.Сло этилацетата сушат и твердую часть удаляют в вакууме до получения 28 г 2-окси-4-фторацетофенона в виде масла , которое кристаллизуется при охлаждении .

С. Получение 2-метокси-4-фтораце- тофенона.

К раствору 13,9 г 2-окси-4-фтор- ацетофенона и 75 мл сухого диметил- формамида добавляют 30 мп метилиоди да. Раствор охлаждают до и осторожно добавляют 4,1 г 50%-ной масляной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение ч при О С реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт трижды промывают порциями по 200 мл 1н соляной кислоты. Затем этилацетатный раствор сушат и выпаривают в вакууме. В результате этой реакции и последующей идентичной реакции получают 28 г 2-метокси-4- -фторацетофенона в виде масла, который используют на последующей стадии без дополнительной очистки.

D.Получение 2-метокси-4-метил- меркаптоацетофенона,

. Суспензию 17 г гидроокиси калия в 100 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота охлаждают до С с помощью ледяной бани. К этой суспензии добавляют 26 мл метантиола. Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока не растворится вся гидроокись калия. В это время добавляют 33,1 г 2-метскси-4-фторацетофенона , реакционную смесь перемешивают 2 ч при О С и выливают в 400мл этилацетата, полученный раствор трижды промывают порциями по 300 мл 1н соляной кислоты. Затем органическую

фазу сушат и выпаривают в вакууме до получения масла. В результате кристаллизации из 50%-ной смеси эфир/гексан получают 21,3 г целевого 2-метокси-4-метилмеркаптоацетофенона ,

E.Получение 2-метокси-4-метил- сульфонилацетофенола,

К раствору 3f92 г 2-метокси-4- -метилмеркаптоацетона в 200 мл метиленхлорида добавляют 4 г мета- -хлорпербензойной кислоты. Тонкослойная хроматография указывает на образование промежуточного производного сульфоксида 10 мин спустя добавляют еще 4 г мета-хлорпербензой- ной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь промывают 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую

фазу выделяют и сушат над сульфатом магния. Затем органический раствор вьтаривают в вакууме до получения 3,61 г 2-метокси-4-метилсульфонил- ацетрфенона.

F. Получениеoi-бром-2-метокси- -4 метилсульфонилацетофенона.

К суспензии 3,6 г 2-метокси-4- -метилсульфонилацетофенона и 100 мл

уксусной кислоты добавляют достатоное количество метиленхлорида, чтобы получить раствор. При перемешивании при комнатной температуре добавляют 0,91 МП брома. Реакционну смесь перемешивают до тех пор,.пок не пропадает окраска брома, выливают в 300 мл этилацетата и дважды промьшают порциями по 300 мл насьпд ного раствора натрийхлорида. Органический слой далее промывают 300 м насыщенного раствора бикарбонат натрия. Органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакуум. Полученное масло кристаллизуется при добавлении диэтилового эфира, давая 4,05 г целевого о(-бром-2-метокси-4- -метилсульфонилацетофенона.

Рассчитано: С 39,10; Н 3,61; S 10,44; Вг 26,ОЬ

С,оН„Вг504

Найдено: С 38,92; Н 3,51; S 10,28; Вг 26,30.

П р и м е р 5. 2-(2,4-Диметокси- фенил) имидазо (1,2-а) пиримидин.

Раствор 1,9 г (20 ммоль) 2-аминопиримидина и 5,2 гс6-бром-2,4-ди- метоксиацетофенона в 40 мл диметил- формамида перемешивают при комнатной температуре около 60 ч. Реакционую смесь вьшивают в приблизительно 300 мл этилацетата. Органический раствор промьшают насьш1енным раствором бикарбоната натрия, а затем два раза порциями по 300 мп насыщенным раствором натрийхлорида. Органическ-ую фазу сушат, растворитель удаляю в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют из горячего этанола до получения 2 г целевого продукта, М 255.

Рассчитано: С 65,87; Н 5,13; N 16,46

C,,1I,,N,02

Найдено: С 65,59; Н 5,08;

N 16.30.

П р и м е р 6. 2-(2,4-Диметокси- фенил)имидазо(1,2-а)пиридингидробро мид.

Раствор 5,7 г 2-аминопирикидина и 15,6 c6-бpoм-2,4-димeтoкcиaцeтo- фeнoнa в 30 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температур 4 ч. Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают этилацета том до получения 10 г целевого продукта , .

Рассчитано: С 50,02; Н 4,20; N 17,50.

C,,,0,.HBr

Найдено: С 49,82, Н 4,07j 5 N 12,30.

Пример 7. 2-(2,4-Диметокси- фенил)имидазо(1,2-а)пиразин.

Аналогично примеру 1 1,9 г 2-ами- нопиразина и 5,2 гoi-бром-2,4-димет- 0 оксиацетофенона подвергают взаимодействию в 40 мл диметнлформамида. Полученный продукт очищают на хромато- графической колонке с силикагелем, элюируя 10%-ным мeтaнoлo. в этилаце- 15 тате до получения 330 мг указанного в заглавии продукта, М 255.

Рассчитано: С 65,87; Н 5,13; N 16,46.

C,4H,,N,02

20 Найдено: С 63,39, Н 5,66} N 15,46.

Пример 7. 6-(2,4-Диметокси- фенил)имидазо(1,2-в)(1,2,4)триазин.

Аналогично примеру 1,9 г 3-ами- 5 но1 ,2,4-триазина и 2,7 roi-бром- -2,4-диметоксиацетофенона нагревают 2 ч при 60°С в 30 мл диметилформамида . Реакционную смесь добавляют к 300 МП этилацетата.и промывают 300 мл 0 насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем дважды порциями по 300 МП насыщенного раствора натрий- хлорида. Органический слой выпаривают досуха и остаток очищают на 5 хроматографической колонке с силикагелем , элюируя этилацетатом до получения 200 мг целевого продукта, .

Рассчитано: С 60,93; Н 4,72; N 21,86.

С,,,,

Найдено: С 60,57, Н 4,52; N 21,56,

П р и м е р 9. 2-(2,4-Диметокси- фенил)имидазо(1,2-с)пиримидин.

A.Получение 4-амино-6-хлорпириди- на, .

Указанный продукт получают по известному способу.

B.Получение 2-(2,4-диметоксифе- нил)-6-хлор-имидазо(1,2-с)пиримидин- гидробромида .

Аналогично примеру 2 2,6 г (20 ммоль) 4-амино-6-хлорпиримидина и 5,1 гot-6poM-2,4-диметоксиацетофенона перемешивают в 10 мл диметилформамида в течение 3 дней при комнатной температуре. Полученный осадок фильтруют и промывают эт1 лацетатом до получения 7,37 г целевого продукта, .

Рассчитано: С 45,37; Н 3,54; N 11,34; С 9,57, Вг .21,56.

C,,H,,0. НВг

Найдено С 45,08; Н З.ЗЦ N 11,14; се 9,35 Вг 21,32.

С. Получение 2-(2,4-диметоксифе- нил)имидазо(1,2-с)пиримидина.

Приблизительно 7,3 г 2-(2,4-ди- метоксифенил)-6-хлор-имидазо(1,2-с) пиримидингидробромида превращают в свободное основание, суспендируя в этилацетате, добавляя 20 мл пропи- леноксида и встряхивая до получения раствора. Этилац етатный раствор промывают водой, сушат и твердый продукт выделяют в вакууме до получения свободного амина.

Раствор 3 г 2-(2,4-диметоксифе- нил)-6-хлор-имидазо(1,2-с)-пирими- дина (свободное основание) в этил- ацетате обрабатывают 1 г 5%-ного палладия на угле и гидрируют до тех пор, пока происходит поглощение водорода, добавляют 2 г тризтилами- ча, и продолжают гидрирование.Когда прекращается поглощение водорода, катализатор удаляют фильтрованием и раствор этилацетата проьагеают 300 м насыщенного раствора натрийхлорида. Органический раствор выпаривают в вакууме, а полученный остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/эфир до получения 1,2 г целевого продукта . .

Рассчитано: С 65,87 Н 5,13; N 16,46

C,,H,,N,02

Найдено: С 64,75; Н 4,91; N 15,61.

Пример 10. 2-(2-Метокси-4- -метилсулъфинил)имидазо(1,2-а)пири- мидингидробромид.

Аналогично примеру 2 294 мг 2-ам допиримидина и 900 мг А-бром-2-мет- окси-4-метилсульфинилацетофенона растворяю-т в 5 мл диметилформамида и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают гексаном до получения приблизительно 300 мг целевого продукта , . ,

Рассчитано С 45,66; Н 3,83; N 11,41; S 8,69; Вг 21,70,

C,,H,,,.HBr

Найдено С 45,39; Н 3,86; N 11,67; S 8,49; Вг 21,51,

Пример 7, 2-(2-Метокси-4- -метилсульфонилфенил)имидазо(1,2-ai пиримидингидробромид.

Аналогично примеру 2 1,26 г 2- -аминопиримидина и 4,05 го ;-бром-2- -метокси-4-метилсульфонилацетофено- на в 10 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре 6 ч. После фильтрования реакционной смеси и промывания зтилацетатом получают 2,32 г целевого продукта. В результате перемешивания фильтрата еще в течение 16 ч получают дополнительно 1,4 г продукта.

Рассчитано: С 43,76; Н 3,67; N 10,94; S 8,34; Вг 20,79.

C,,H,N,Oy НВг

Найдено С 43,92; Н 3,54; N 11,08,- S 8,27 Вг 20,68.

Пример П. 2-(2-Метокси-4- -метилсульфонилфенил)имидазо(,2-а) пиразин.

Аналогично примеру 5(В) 3,88 г 2-амино-З-хлорпиразина и 9,21 -бром-2-метокси-4-метилсульфонилаце- тофенона подвергают взаимодействию до получения 4,8 г промежуточного 8-хлор-2-(2-метокси-4-метилсульфо- нилфенил)имидазо(1,2-а)пиразингидро- бромида. Бромистоводородную соль (3,6 г) гидрируют в 195 мл диметилформамида и 2,7 г триэтиламина в присутствии 1 г 5%-ного палладия на сульфате бария. После фильтрования раствор выливают в 700 мл этилацетата , промывают четыре раза раствором натрийхлорида и растворитель концентрируют в вакууме. После уменьшения объема происходит кристаллизация, и фильтрованием выделяют 540 мг целевого продукта.

Рассчитано: С 55,43; Н 4,32; ,N 13,85; S 10,57.

C,,H,,N,0,

Найдено: С 53,91, Н 4,01; N 13,52; S 9,91.

Пример 12. 2-(2-Метокси-4- -метилсульфонилфенил)имидазо(1,2-а) пиримидин.

Аналогично примеру 1 2,0 г 2-ами- нопиримидина и около 4,9 гоб-бром- -2-метокси-4-метилсульфинилацетофе- нона подвергают взаимодействию в диметилформамиде. Растворитель выпаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на колонке с силнкаг лем элюируя 20%-ным метанолом в этилацетате), Соответствующие фрак объединяют и выпаривают до получения 1,3 г целевого продукта, котор содержит около 2% остаточного сили кагеля, .

С 58,52; Н 4,56-,

Рассчитано: 14,62; S 11,16.

C,,H,,N,

Найдено: С 57,35,- И 4,35; 13,71; S 10,61.

В качестве активного ингредиент можно использовать любые фармацевтические соединения согласно изобретнию .

Было обнаружено, что предлагаемые соединения и их фармацевтически приемлемые соли обладают полезными фармацевтическими свойствами, включая положительную инотропию и расширение сосудов. Испытывали фармако динамические свойства предлагаемых соединений в следующих тестовых системах .

Позитивная инотропическая активность в изолированных папиллярных мьппцах кошек.

Кошек любого пола анестезируют метофаном (.1,1 -дифтор-2,2-дихлор- этилметиловым эфиром,- Piffman-Mo- ore), их сердца немедленно удаляют и папиллярные мьшцы иссекают и суспендируют в кюветах для отдельных органов. На одном конце мышцы закрепляют платиновый крючок, соединенный с электродом, смонтированным в нижней части кюветы, а шелковую нить прикрепляют к сухожилию и изометрическому датчику. Statham. В кювете находится раствор Krebs- Hensefeit (, продутый смесью 95% кислорода - 5% СО) следующей миллимолярной композиции: NaCf 118; KCf 4,5i CaCfj 2,5; КЕ.РО l,i MgS04 1,2} NaHCO, 25, глюкоза 11,

Ha каждую мьш1цу подают исходное натяжение 1,5 г, Прямоугольные импульсы длительностью 5,0 мс, трижды превосходящие пороговое напряжение, подают через электрод-крючок, а второй электрод, расположенный вблизи верхнего конца мьшцы, регистрирует 12 сокращений в минуту, которые записывают на полиграфе GraSS, После установления равновесия мышцы в течение 60 мин усилитель самописца устанавливают таким образом, чтобы

перо о клонялось на 10 мм. Препарат вводят в нормальный физиологический раствор в таком количестве,чтобы

довести окончательную цию препарата до 10 или

концентра- 1 О моль,

Повьш1ение сокращаемости приведено в таблице в виде миллиметров отклонения пера по сравнению с базовым значением. В каждом эксперименте измеряли максимальное сокращение, Тестовые результаты приведены в табл, 1 и выражены в процент ах от контроля (контроль составляет 100%у, Каждое значение является средним для 2-8 мьшц,

Эксперименты на анестезированных собаках.

Дворняжек любого пола весом 7- 14 кг анестезировали, используя фенобарбитал натрия (30 мг/кг внутривенно ) и по мере необходимости вводили дополнительные дозы, Использовали насос с положительным давлением для ветиляции легких собак через эндотрахеальную трубку (18 сокр/мин, 20 МП/кг-сокр ), а грелка поддерживала температуру тела 37-38°С,

Давление крови в бедренной артерии измеряли с помощью полиэтиленового катетера, заполненного раствором гепарина (16 ед/мл) и присоединенного к датчику давления Statham. Тензометрическая дуга, вшитая в правый желудочек сердца, измеряла сердечные сокращения. Давление на тензометре устанавливали 50 и усиление самописца (динограф Бак- мана) устанавливали таким образом, чтобы эти 50 г соответствовали отклонению пера 10 мм. Напряжение сердечных сокращений измеряли как отклонения пера или граммы напряжения . Препарата вводили после 30- 45-минутного периода равновесия внутривенно (2,5 мл в нормальном физиологическом растворе). А контрольном эксперименте быстрое внутривенное введение 50 мл 5%-ного декст- рана и механическая компрессия аорты показали, что измерения сокращаемости не зависят от изменений в предварительной и последующих нагрузках . Скорость сердечных сокращений измеряли кардиотахометром, который управлялся пульсовыми сигналами артериального давления и был записан на полиграфе. Максимальное влияние

нях доз представлено в виде проден2-Фенил-имидазо (4,5- -Ь)пиридины

2-(3,4-Диметоксифе нил)-имидазо-(4,5-Ь) пиридин

2-(2-Метокси-4-метил- сульфонилфенил)-имида- 30-(4,5-Ь)пиридин 120

Представлены пикозые реакции при указанных концентрациях препарата.

ет 100%) в табл. 2. Таблица 1

Сравнительные соединения

101

112

103

116

129

Таблица 2