Способ получения производных бензацилбензимидазола-(2) или их солей - SU745365A3

Описание

.- Изобретение относится к способу получения новых производных бензацил бензимидазола-(2) формулы о R-C-Ph,. Ч W где R - означает, карбоксильную/ эте рифицированную или амидированную группу или оксиметильную группу) R. - алифатический, циклоалифатический или гфоматический остаток; R - водород или алифатический озтатрк; Ph пр.ёдставляет собой содержащую остаток (-O)-незаметенную или замещенную низ шим алкилом, низшей алкоксй окси группой и/или галогено . 1,2-фёниленовую группу, или к их. срля1Л, обладшрщим ениыми фармакологическими свойстваилн. topoKo избёстна реакция этёрифаKaimk карбоновых кислот }. Цель предлагаемого изобретения - синтез новых производных бензацил- ; бензимидазола, рбладаюишх фармакало гическими свойствами. Поставленная цель достигается пpeдлaгae ым способом получе 1ия соединений вышеуказанной формулы, эав том, что в соединении к люч еиощимс я формулы R-c-pn c-T лч . где X означает гидролитически переводимый в группу R остаток; . X гидролизуют в группу R, с выделением целевого продукта в .виде карбонс1вой кисЛоты ее эфира, амида оксиметильного производного или соли. Пример 1. О,2 г этилового зфира 1,6-диметил-5-бутирилбензимидазол-2-карбоновой к.ислоты суспендируют в 4 МП 1 н.едкого раствора нутрия и 1 мл этанола ив течение 1 15 мин перемешивают при комнатной температуре. Этанол отгоняют под пониженным давлением и оставшийся раствор натриевой соли 1,6-диметил-5-бутирйлбензимидазол 2-карбЬновой кислоты подкисляют 2 н. уксусной кислотой. Выделившуюс я 1,6-диметил-5-бутирилбензимидазол-2-карбоновую кислоту отфильтровывают, промывают водой и высушивают при комнатной те пературе. Она плавится при температуре выше (с разложением) . Пример 2. 0,1 г 1,6-димет,и -5-6утирил-2-трихлорметилбенэимидаэ па растворяют в 10 мл 2 н. раствора едкого натра и 20 мл диоксана и выдерживаит ночь при комнатной темпер туре. Затем под пониженным давление упаривают досуха, растворяют в воде и отфильтровывают от нерастворимых частей. Фильтрат подкисляют .уксусной кислотой. Выделяется 1,б-диметил-5-бутирйлбенэимидазол-2-карбоноёая кислота. Ее отфильтровывают и высуши вают при комнатной температуре, . т.пл. выше (с разложением). Исходный материал можно получить следующим образом. К раствору из 4,1 г 2-метил-4-метиламино-5-аминобутирофенона в 25 мл метанола и 4 мл эфирной соляной кислоты (5 н.) добавляют при ко 1натной температуре 3,6 г этилового эфира трихлррацетимина и выдерживают в те чение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до 5°С и отфильтровывают от «Усейшего хлорида аммония. Фильтрат упаривают под пониженным давлением досуха и остаток хроматографически очищают. Получают чистый 1,6-дйметйл -2-грихлорметил-5-бутирилбензимидП р и м е р 3. 2,9 г 2-ацетоксиметил-5-бутирил-1 ,б-диметилбензимид азола растворяют в 30 мл этанола, добавляя затем 10 мл 2 н. раствора едкого натра с перемеишванием в течение 1 Ч при комнатной температуре Этанол отгоняют под пониженным давлением , выпавший 5-бутирил-1,б7Димэтилбензимидазо1 -2-метанол отфильтровывают и перекристаллизовывают из эТилацетата. Он длавится при 141,5-142,5°С. Исходный материал можно получить например/ следующим образом. 12,1 г 2-бутирил-5-хлор-4-нитротолуола растворяют в 100 мл этанола добавляя затем 5,0 г метилэ-гиламина после чего 3 ч нагревают с обратным холодильником. После этого выпаривают при пониженном давлении досуха, растворяют в хлористом метилене, про мывают раствором гидрокарбоната натрия , сушат сульфатом натрия и выпаривают . Получают 4-бутирил-5-метил-2-нитро-Ы-этил-Ы-ме Тиланилин , т.пл 57-58°С., 2,64 г вышеназванного продукта . растворяют в 10 мл. ангидрида уксусно кислоты, добавляя затем 1,4 г хлорис того цинка и 3 часа нагревают с обраФНым . хойодильникрм. После этого охлаждают, выливают в 50 мл ледяного раствора ацетата натрия, экстрагируют хлороформом, сушат сульфатом натрия, выпаривают и перекристаллизо вывают из этилацетата (петролейного эфира) . Получают 2-ацетоксиметил-5- бутирил-1 ,б-диметилбензимидазол, г.пл. 95,5-9б,5°С. Пример 4. 2,6 г 5-бyтиpил-2-xлopмeтил-l ,б-димeтилбeнзимидaзo;лa растворяют в 100 МП этанола, добавляя затем 50 мл 4 н. раствора ацетата натрия и нагревая 8 ч с обратным холодильником. После этого охлаждают, выпаривают этанол под пониженным давлением, экстрагируют хлористым метиленом и хроматографируют на силикагеле, перекристаллизовывая затем из этилацетата. Получают 5-бутирил-1,б-диметилбензимидазол-2-метан6л , т.пл. l4l,5-142°C. Исходный материал получают следуюпшм образом. 241 г сырого хлорметилнитробутиро|фенона (примерно 75%-ного на 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенона ) взвешивают Б 1200 мл этанола, добавляя затем 1200 мл 33%-ного раствора метиламина; после этого происходит растворение, сопутствуемое экзотер-. мической реакцией. Затем выдерживают два. дня, выпаривают под пониженным давлением досуха, добавляют 600 мл 2 н. соляной кислоты и 1 ч нагревают до 80-90°С. Затем с добавлением льда охлаждают до , отсасываиот кристаллический осадок, промывают водой, растворяют в хлористом метилене , сушат сульфатом натрия, выпаривая затем хлористый метилен с добавлением в конце реакции циклогексана и петролейного эфира (диапазон киг1ения 60--80°С) , охлаждают и отсасывают 2-метил-4 метиламино-5-нитробутирофенон , т.пл. 105-107°С. 59,1 г этого соединения растворяют в 1000 мл метанола, добавляя затем 6 г никеля Ренея с последующим гидрированием при, .20-25°С и атмосферном давлении. По поглощении 16,8 л водорода гидрирование приостанавливают , Нагревая затем слегка в целях растворения осадка, .отфильтровывают откатализатора, добавляют 50 мл концентрированной соляной кислоты, охлаждс1ют до и отсасывают, получая 4-ами.Н6-2-метил-5-метиламин обутирофенонгидрохлорид; т.пл. выше (с разложением) . В смесь 2,Об г 5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенона и 1,9 г хлоруксусной кислоты добавляют 40 мл б н. соляной кислоты и 5 ч нагревают С обратным холодильником. После этого охлаждают, разба.вляют 20 мл воды, нейтрализуют дикарбонатом натрия и экстрагируют хлористым метиленом, после чего Органический экстракт дважды промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, получая 5-бутИрил-2-хлорметил-1 , б-диметилбензимидазол. Пример 5. Аналогичным путём как описано в примерах 1 и 2, можно получить:

Реферат

Формула