Производные инденонкарбоновых кислот и их применение для лечения и предотвращения диабета и дислипидемии - RU2005125635A

Реферат

1. Соединения формулы I

в которой n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 и 3;

Y представляет собой О; N-OR⁹, где R⁹ представляет собой Н или насыщенную углеводородную алифатическую группу; CR¹⁰R¹¹, где R¹ и R¹¹, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой Н или насыщенную углеводородную алифатическую группу;

R¹ и R², которые могут быть идентичными или различными, представляют собой Н или насыщенную алифатическую углеводородную цепь; или альтернативно R¹ и R² вместе образуют необязательно замещенную насыщенную алифатическую углеводородную цепь;

радикалы R³ и R⁴, которые могут быть идентичными или различными, приобретают любое из значений, приведенных выше для R¹ и R² или альтернативно R¹ и группа R⁴, которая расположена на альфа-атоме углерода по отношению к CR¹R², отсутствует, а двойная связь связывает углерод CR¹R² с альфа-углеродом CR³R4; или альтернативно один из радикалов R¹ и R² образует с одним из радикалов R³ и R⁴необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную цепь;

один из радикалов R⁵ и R⁶ представляет собой W, а другой представляет собой Z, который выбран из насыщенного или ненасыщенного алифатического углеводородного радикала; необязательно замещенного насыщенного, ненасыщенного и/или ароматического карбоциклического или гетероциклического радикала; радикала -alk-Cy, в котором alk представляет собой цепь алкилена, а Cy представляет собой необязательно замещенный насыщенный, ненасыщенный и/или ароматический гетероциклический или карбоциклический радикал;

W представляет собой -XL-CO₂R⁷; -X-L-Tet, где Х и L являются такими, как определено ниже, a Tet представляет собой необязательно замещенный тетразол; где L представляет собой насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную цепь, которая является необязательно замещенной и/или необязательно прерванной необязательно замещенным ариленом;

Х представляет собой О; NR⁸, где R⁸ представляет собой Н; насыщенную алифатическую углеводородную группу; группу -CO-R' или -SO₂-R', где R' приобретает одно из значений, приведенных выше для R⁷, за исключением Н; или R⁸ представляет собой необязательно замещенную ароматическую карбоциклическую группу; или Х представляет собой S(O)_m, где m выбрано из 0, 1 и 2;

R⁷ представляет собой Н, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу; необязательно замещенную, насыщенную, ненасыщенную и/или ароматическую карбоциклическую группу; необязательно замещенную, насыщенную, ненасыщенную и/или ароматическую гетероциклическую группу,

их фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, а также их смеси во всех соотношениях.

2. Соединения по п.1, характеризующиеся тем, что R¹, R², R³ и R⁴ являются независимо выбранными из атома водорода и алкила.

3. Соединения по любому из предыдущих пунктов, характеризующиеся тем, что n представляет собой 1 или 2.

4. Соединения по п.1, характеризующиеся тем, что R⁷ представляет собой Н или алкил.

5. Соединения по п.1, характеризующиеся тем, что W представляет собой -X-L-Tet, где Tet представляет собой необязательно замещенный тетразолил.

6. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что L представляет собой алкилен, алкенилен или -alk°-Ar°, где alk° представляет собой алкилен, а Ar° представляет собой необязательно замещенный фенилен.

7. Соединения в соответствии с п.6, характеризующиеся тем, что L представляет собой

8. Соединения по п.1, характеризующиеся тем, что Z представляет собой алкил необязательно замещенный одним или более радикалами Т; алкенил, необязательно замещенный одним или более радикалами Т; алкинил, необязательно замещенный одним или более радикалами Т; фенил, необязательно замещенный одним или более радикалами Т; циклоалкил, необязательно замещенный одним или более радикалами Т; моноциклический или бициклический гетероарил, необязательно замещенный одним или более радикалами Т; -alk¹-Cy¹, где alk¹ представляет собой алкилен, предпочтительно CH₂, а Cy¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более радикалами Т, или альтернативно Су¹ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более радикалами Т; при этом Т является выбранным из необязательно галогенированного алкила; необязательно галогенированного алкокси; атома галогена; и циано.

9. Соединения по п.1, характеризующиеся тем, что n=1; R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой атом водорода; Y представляет собой

10. Соединения по п.8 или 9, характеризующиеся тем, что Х представляет собой NH; a R⁵ представляет собой (С₁-С₁₀ )алкил.

11. Соединения по п.8 или 9, характеризующиеся тем, что Х представляет собой О; a R⁵ представляет собой (С₁-С₁₀)алкил; (С₂-С₁₀)алкинил; и -alk¹-Cy¹, где alk¹ представляет собой (С₁-С₃)алкилен и Cy¹ представляет собой фенил.

12. Соединения по п.8 или 9, характеризующиеся тем, что Z представляет собой алкил, необязательно замещенный циано; фенил, необязательно замещенный трифторметилом, галогеном, алкилом или алкокси; фенилалкил, в котором фенил является замещенным одним или более атомами галогена, алкилом или алкокси; алкинил; циклоалкилалкил.

13. Соединения по п.1, выбранные из

их фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, а также их смеси во всех соотношениях.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество, по крайней мере, одного соединения, выбранного из соединений формулы I по одному из пп.1-13 и/или их фармацевтически приемлемых производных, солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, в комбинации, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым наполнителем.

15. Лекарственное средство, содержащее, по крайней мере, одно соединение формулы I по любому из пп.1-13 и/или их фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, а также их смеси во всех соотношениях, и необязательно один или более наполнителей и/или вспомогательных веществ.

16. Применение соединения формулы I по одному из пп.1-13 и/или их фармацевтически приемлемых производных, солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для получения лекарственного средства для лечения индивидуумов, страдающих от заболевания или состояния, опосредованного недостаточной активностью изоформ PPARα и PPARγ в их роли регулирования липидемии и гликемии.

17. Применение по п.16 соединений формулы I в соответствии с одним из пп.1-13 и/или их фармацевтически приемлемых производных, солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения дислипидемии, атеросклероза и диабета.

18. Способ получения соединения формулы I в соответствии с одним из пп.1-13, характеризующийся тем, что соединение формулы II

в которой R¹, R², R³, R⁴, n и Y являются такими, как определено выше для формулы I, G представляет собой -ХН, где Х представляет собой S или О, NHCOCF₃ или NHR⁸, где R⁸ является таким, как определено выше для формулы I, a Z° представляет собой радикал, который является предшественником Z, или альтернативно Z° представляет собой Z, при этом Z является таким, как определено выше для формулы I, Z° и G находятся в положениях 2 и 3 фенильного ядра;

подвергают реакции с соединением формулы III

в которой R⁷ и L являются такими, как определено выше для формулы I, a Gp представляет собой отходящую группу, в присутствии основания.

19. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1-13, в котором Z представляет собой Cy, где Cy означает необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу, характеризующийся тем, что он включает реакцию соединения формулы IVa

в которой D представляет собой -NHCOCF₃ или -X-L-CO₂R⁷, и L, R⁷, Y, X, R¹, R², R³, R⁴ и n являются такими, как определено для формулы I в пункте 1, Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно атом брома или иода, группы -Hal и D находятся в положениях 2 или 3, с арилбороновой кислотой или гетероарилбороновой кислотой формулы V

в которой группа Cy необязательно несет один или более заместителей, в присутствии комплекса палладия 0 и неорганического или органического основания.

20. Способ получения соединения формулы I по одному из пп.1-13, в котором Z представляет собой -CH₂-π-, где π представляет собой алкил; алкенил; алкинил; Cy¹, при этом Cy¹ является таким, как определено в пункте 1; или -alk²-Cy¹, где alk² представляют собой алкилен, a Cy¹ является таким, как определено выше, при этом указанный процесс характеризуется тем, что соединение формулы IVa

в которой R¹, R², R³, R⁴, n, Y, X, L, R⁷ и D являются такими, как определено в п.18, a Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно атом иода или брома, при этом -Hal и D находятся в положениях 2 или 3, подвергают реакции с соединением формулы VII

где π является таким, как определено выше, в присутствии комплекса палладия, такого, как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий.

21. Способ получения соединения формулы I, в которой Y представляет собой N-OH, характеризующиеся тем, что он включает реакцию соответствующего соединения формулы I, в которой Y=О с солью гидроксиламина в присутствии соли щелочного металла.

22. Способ получения соединения формулы I, в которой Y представляет собой CR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ являются такими, как определено в п.1, характеризующийся тем, что соответствующее соединение формулы I, в которой Y представляет собой О, подвергают реакции с соединением формулы IX

в присутствии основания.

23. Соединения формулы II

в которой R¹ и R² независимо выбраны из атома водорода и группы C₁ -С₆алкила, такой, как метил; Z^o представляет собой I, Br или группу C₁-С₁₀алкила; a G представляет собой -ОН; -SH; -NH₂; -OCH₃; -NH-CO-CH₃; -NH-CO-CF₃, их фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, а также их смеси во всех соотношениях.

24. Соединения в соответствии с п.23, выбранные из

2,2-диметил-5-н-гексил-6-гидроксииндан-1-она;

5-н-гексил-6-гидроксииндан-1-она;

5-н-гексил-6-меркаптоиндан-1-она;

5-иод-6-метоксииндан-1-она;

5-бром-6-аминоиндан-1-она;

5-бром-6-гидроксииндан-1-она;

2,2-диметил-5-н-гексил-6-метоксииндан-1-она; и

5-бром-6-трифторметилкарбониламиноиндан-1-она;

25. Соединения формулы IVb²

в которой R¹ и R² независимо выбраны из атома водорода и а C₁-С₆алкильной группы, такой, как -CH₂; Hal^o представляет собой атом галогена, такой как атом иода; L и R⁷ являются такими, как определено в п.1, при этом понятно, что Hal° и -O-L-CO₂R⁷ находятся в положении 2 или 3, их фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, а также их смеси во всех соотношениях.

26. Соединения по п.25, в которых R¹ и R² представляют собой атомы водорода; Hal° представляет собой атом брома или иода и находится в положении 2; а -O-L-CO₂R⁷ находится в положении 3.

27. Соединения формулы XXVIIa

в которой R¹ и R² представляют собой атом водорода или (С₁-С₆)алкильную группу, или -CH₃; Z° является таким, как определено в п.12 для формулы II; a G° представляет собой NO₂, их фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, а также их смеси во всех соотношениях.

28. Соединение по п.27, которое представляет собой 5-бром-6-нитроиндан-1-он.

29. Соединения формулы XX

в которой Q представляет собой С₂-С₁₀ 1-алкинил, предпочтительно 1-гексинил, их фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, а также их смеси во всех соотношениях.

30. Промежуточные соединение в процессе получения соединений в соответствии с формулой I, выбранные из

5-метокси-6-трифторметилсульфонилоксииндан-1-она;

5-метокси-6-броминдан-1-он; и

5-гидрокси-6-броминдан-1-она.