Способ получения 17β-гидрокси-дез-а-андрост-9, 10-ен-5-она - RU2018119620A
Код документа: RU2018119620A
Формула
1. Способ синтеза 17β-гидрокси-дез-A-андрост-9,10-ен-5-она, соединения (1), включающий следующие стадии:
a) реакция (4aR,6aS,9aS,9bS)-декагидро-6a-метил-циклопента[f][1]бензопиран-3,7-диона, соединения (II), с этилмагний бромидом или этилмагний хлоридом с получением смеси изомеров: (4S,5R,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-она и (4S,5S,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-она, смеси интермедиатов (III):
b) окисление смеси интермедиатов (III) с получением (4S,7aS)-7a-метил-4-(3-оксопентил)гексагидро-1H-инден-1,5(4H)-диона, интермедиата (IV):
c) циклизация интермедиата (IV) с получением дез-A-андрост-9,10-ен-5,17-диона, интермедиата (V):
d) восстановление интермедиата (V) до 17β-гидрокси-дез-A-андрост-9,10-ен-5-она, соединения (1):
2. Способ по п. 1, в котором стадию a) проводят в растворителе, выбранном из диэтилового эфира, простого изопропилового эфира, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана или их смесей, в инертной атмосфере и при температуре от -50°C до 0°C.
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, в котором на стадии a) мольное соотношение между этилмагний бромидом или этилмагний хлоридом и соединением (II) составляет от 1 до 2.
4. Способ по п. 3, в котором указанное соотношение составляет от 1.05 до 1.25.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию b) проводят в растворителе, выбранном из диэтилового эфира, простого изопропилового эфира, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, ацетона, метил-изобутилкетона, толуола, чистого гептана или смеси его изомеров, циклогексана, диметилацетамида, диметилформамида, хлороформа, метиленхлорида, диметилсульфоксида, воды и их смесей.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором на стадии b) в качестве окислителя применяют: трихлоризоциануровую кислоту (TCCA) в присутствии органического основания; соединения хрома (VI) в присутствии оснований или кислот; 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксильный радикал или его производное в присутствии основного водного раствора и соокислителя, выбранного из кислорода и гипохлорита натрия или гипохлорита кальция; гипохлорит натрия, гипохлорит кальция или гипохлорит тетрабутиламмония; газообразный кислород или кислородно-азотные смеси в присутствии солей меди (I); пероксимоносульфат калия KHSO5; газообразный хлор, растворенный в галогенированном растворителе; изопропилат алюминия в присутствии карбонильного соединения; диметилсульфоксид и активатор, выбранный из оксалилхлорида, бензойного ангидрида, трифторуксусного ангидрида, P2O5 и комплекса SO3-пиридин, в присутствии основания; соединение гипервалентного иода, выбранное из периодинана Десс-Мартина и иодбензойной кислоты, опционально стабилизированное бензойной кислотой и изофталевой кислотой.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию b) проводят, применяя 0.5 - 5 молей трихлоризоциануровой кислоты (TCCA) в ацетоне на моль смеси интермедиатов (III) при температуре от 5 до 40°C.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию c) проводят в растворителе, выбранном из диэтилового эфира, простого изопропилового эфира, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, толуола, циклогексана, н-гептана, смеси изомеров гептана, метанола, этанола, изопропанола, уксусной кислоты, ацетонитрила, метиленхлорида, воды и их смесей, в присутствии основного или кислотного катализатора, при температуре от 0 до 40°C.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию d) проводят с гидридом металла при температуре от -10 до 40°C в растворителе, выбранном из спиртов или смеси спирта и второго растворителя, выбранного из диэтилового эфира, простого изопропилового эфира, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, метиленхлорида, толуола, циклогексана, н-гептана, смеси изомеров гептана, диметилформамида и диметилацетамида.
10. Смесь (III) изомеров: (4S,5R,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-она и (4S,5S,7aS)-5-гидрокси-7a-метил-4-(3-оксопентил)октагидро-1H-инден-1-она:
