Производные азаиндола в качестве ингибиторов протеинкиназ - RU2015128606A
Код документа: RU2015128606A
Формула
1. Соединение приведенной ниже формулы (I):
отличающееся тем, что:
- R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, предпочтительно метил, этил или н-пропил,
- X представляет собой СН2 или С=O,
- R2 представляет собой атом водорода, алкильную группу или атом галогена,
- Y выбран из группы, состоящей из HNC(O), HNC(S), HNSO2, HNC(O)CH2, HNC(O)NH, HNC(S)NH, C(O)NH, C(O)NHCH2, CH2NHC(O) и CH2NHC(S), и
- R3 выбран из группы, состоящей из:
- фенильной группы, моно- или полизамещенной:
- гидроксилом,
- атомом галогена,
- С1-С6 алкиламином, предпочтительно вторичным C1-C6 алкиламином,
- C1-C6 алкоксигруппой,
- C1-C6 трифторалкокси, предпочтительно трифторметокси,
- C1-C6 алкилом, предпочтительно метилом, изопропилом,
- C1-C6 трифторалкилом, предпочтительно трифторметилом,
- гетероарильным фрагментом, необязательно замещенным C1-C6 алкилом, C1-C6 трифторалкилом, атомом галогена и/или гидроксилом, где гетероарильный фрагмент выбран из группы, состоящей из дигидробензофурана,
индола, бензодиоксола, бензотриазола, пиридина или тиазола, предпочтительно монозамещенного метилом,
- имидазолом при условии, что Y представляет собой HNC(S), HNSO2, HNC(O)CH2, HNC(O)NH, HNC(S)NH, C(O)NHCH2, CH2NHC(O), CH2NHC(S) или C(O)NH, где NH непосредственно связан с R3, предпочтительно Y представляет собой HNC(S),
- гетероарильной группы, предпочтительно выбранной из группы, состоящей из дигидробензофурана, индола, бензодиоксола, бензотриазола, пиридина, необязательно замещенного C1-C6 алкилом, C1-C6 трифторалкилом, атомом галогена и/или гидроксилом,
- неароматической монозамещенной циклической группы, предпочтительно циклического С3-С10 алкила, монозамещенного гидроксилом, атомом галогена, C1-C6 алкиламином, C1-C6 алкокси, C1-C6 трифторалкокси, C1-C6 алкилом, C1-C6 трифторалкилом, и
- фрагмента, выбранного из группы, состоящей из:
и/или его фармацевтически приемлемые соли присоединения, сольваты, энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что,
- X представляет собой СН2, и
- R2 представляет собой алкил или атом галогена.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
- R1 представляет собой С1-С6 алкил, предпочтительно метил, этил или н-пропил,
- X представляет собой СН2,
- R2 представляет собой метил или атом хлора,
- Y выбран из группы, состоящей из HNC(O), HNC(O)CH2, HNC(O)NH, HNC(S)NH, C(O)NH, C(O)NHCH2 и CH2NHC(O),
- R3 выбран из группы, состоящей из:
- фенильной группы, монозамещенной С1-С6 трифторалкильной группой, С1-С6 трифторалкоксигруппой, С1-С6 алкильной группой, атомом галогена или тиазольной группой, необязательно монозамещенной CF3 и/или метильной группой,
- фенильной группы, фенильной группы, полизамещенной С1-С6 трифторалкильной, С1-С6 алкиламинной и/или гидроксильной группой,
- пиридиновой группы, необязательно замещенной С1-С6 алкилом или С1-С6 трифторалкилом, предпочтительно метилом и/или трифторметилом,
- неароматической циклической группы, выбранной из циклического С3-С10 алкила, замещенного С1-С6 алкилом и/или С1-С6 трифторалкилом, и
- фрагмента, выбранного из группы, состоящей из:
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
- R1 представляет собой C1-С6 алкильную группу, предпочтительно метил, этил или н-пропил,
- X представляет собой СН2,
- R2 представляет собой метил,
- Y представляет собой HNC*(O), где С* связан с R3, и
- R3 выбран из группы, состоящей из:
5. Соединение по п. 1 общей формулы (II):
отличающееся тем, что,
- R1 представляет собой метил,
- X представляет собой СН2,
- R2 представляет собой метил,
- Y представляет собой HNC*(O), где С* связан с R3, и
- R3 выбран из группы, состоящей из:
предпочтительно R3 представляет собой:
6. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что X вместо СН2 представляет собой С=O.
7. Способ получения соединений по пп. 1-6, отличающийся тем, что он включает по меньшей мере одну из следующих стадий:
a. в случае, когда X представляет собой СО, связь NH-CO образуют посредством методов пептидного сочетания ароматической карбоновой кислоты, предпочтительно замещенной группой NO2, предпочтительно путем использования карбодиимидного или урониевого агента сочетания, или в случае, когда X представляет собой СН2, связь NH-CH2 образуют посредством восстановительного аминирования ароматическим альдегидом, предпочтительно замещенным группой NO2, предпочтительно в присутствии ангидрида бора,
b. восстановление группы NO2 до NH2, предпочтительно путем гидрогенизации, такой как каталитическая гидрогенизация, например, в присутствии палладия на угле в атмосфере водорода.
8. Способ получения соединений по пп. 1-6, отличающийся тем, что данный способ включает по меньшей мере одну из следующих стадий, предпочтительно после стадий (а) и/или (b) способа по п. 7:
с1) образование мочевины в случае, когда Y представляет собой HNC(O)NH, путем взаимодействия соединения, полученного после стадии b), с изоцианатом,
с2) образование тиомочевины в случае, когда Y представляет собой HNC(S)NH, путем взаимодействия соединения, полученного после стадии b), с изотиоцианатом,
с3) образование сульфонамида в случае, когда Y представляет собой HNSO2, путем взаимодействия соединения, полученного после стадии b), с галогенсульфонилом, таким как сульфонилхлорид,
с4) образование амида в случае, когда Y представляет собой HNCO, путем взаимодействия соединения, полученного после стадии b), с активированной карбоновой кислотой, такой как хлорангидрид, или
с5) образование тиоамида в случае, когда Y представляет собой HNCS, путем взаимодействия соединения, полученного после стадии с4), с реагентом Лавессона, и
d) необязательное омыление полученного продукта, предпочтительно путем использования КОН.
9. Соединение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что оно представляет собой лекарственное средство.
10. Соединение по любому из пп. 1-6, применяемое для ингибирования клеточной пролиферации и/или ангиогенеза, вовлеченных в заболевания человека или животных.
11. Соединение по любому из пп. 1-6, применяемое в качестве ингибитора протеинкиназ при заболеваниях, таких как раки, более конкретно несолидные опухоли, такие как гематологические раки, такие как лейкозы, хронические или острые миелопролиферативные расстройства, или солидные опухоли, такие как чешуйчато-клеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, раки желудочно-кишечного тракта, панкреатический рак, опухоли глиальных клеток, такие как глиобластома и нейрофиброматоз, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, меланома, колоректальный рак, карцинома эндометрия, карцинома слюнной железы, рак почки, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, саркомы и/или астроцитомы, и другие заболевания, связанные с киназами, предпочтительно иммунные расстройства, воспалительные заболевания, тромботические заболевания, нейродегенеративные заболевания, заболевания костей, макулярная дегенерация, фиброз, образование кист, гиперпролиферативные заболевания.
12. Соединение, применяемое по п. 11, где заболевание выбрано из группы, состоящей из рака печени, панкреатического рака, рака легкого, рака молочной железы, рака предстательной железы, лейкозов, рака почки, рака эндометрия, колоректального рака, хеморезистентных раков, макулярной дегенерации.
13. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного вещества соединение по любому из пп. 1-6 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13 для применения в качестве ингибитора протеинкиназ при заболеваниях, таких как раки, более конкретно несолидные опухоли, такие как гематологические раки, такие как лейкозы, хронические или острые миелопролиферативные расстройства, или солидные опухоли, такие как чешуйчато-клеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, раки желудочно-кишечного тракта, панкреатический рак, опухоли глиальных клеток, такие как глиобластома и нейрофиброматоз, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, меланома, колоректальный рак, карцинома эндометрия, карцинома слюнной железы, рак почки, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, саркомы и/или астроцитомы, и другие заболевания, связанные с киназами, предпочтительно иммунные расстройства, воспалительные заболевания, тромботические заболевания, нейродегенеративные заболевания, заболевания костей, макулярная дегенерация, фиброз, образование кист, гиперпролиферативные заболевания.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где заболевание выбрано из группы, состоящей из рака печени, панкреатического рака, рака легкого, рака молочной железы, рака предстательной железы, лейкозов, рака почки, рака эндометрия, колоректального рака, хеморезистентных раков, макулярной дегенерации.
16. Способ in vitro прогнозирования вероятности того, отвечает ли пациент, нуждающийся в этом, такой как пациент, у которого выявлен рак, по меньшей мере на одно из соединений по пп. 1-6, где данный способ включает определение уровней экспрессии, модификаций генов, состояния активации или появления мутированной формы протеинкиназы где протеинкиназа выбрана из следующего перечня киназ: BRAF, EGFR, FGFR2, KDR, PDGFRA, SRC, ABL, FGFR1, VEGFR1, PDGFRB, ABL2, BLK, ВМХ, ВТК, CSK, ЕРНА1, ЕРНА2, ЕРНА4, ЕРНВ2, ЕРНВ4, HER2, ERBB4, FES, FGR, FLT3, FMS, FRK, FYN, НСК, LCK, LYN, МАРК14, ERK2, РКС тета, RET, VEGFR3 и YES.
17. Способ in vitro прогнозирования по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-6, которое нужно вводить пациенту, нуждающемуся в этом, такого как пациент, у которого выявлен рак, где данный способ отличается тем, что он включает следующие стадии:
e) приведение в контакт данного соединения (соединений) с исследуемым образцом ткани или клеток пациента;
f) определение активности соединения (соединений) на исследуемом образце посредством, например, IC50 и/или посредством сравнения активности присутствующих протеинкиназ, которые могут быть выбраны, например, из следующего перечня киназ: BRAF, EGFR, EGFR Т790М L858R, FGFR2, KDR PDGFRA, SRC, ABL, ABL T315I, FGFR1, VEGFR1, PDGFRB, ABL Е255К, ABL G250E, ABL Y253F, ABL2, BLK, ВМХ, BRAF V600E, ВТК, CSK, ЕРНА1, ЕРНА2, ЕРНА4, ЕРНВ2, ЕРНВ4, HER2, ERBB4, FES, FGR, FLT3, FMS, FRK, FYN, НСК, LCK, LYN, МАРК14, ERK2, РКС тета, RET, VEGFR3 и YES;
g) необязательно проведение такого же теста, как на стадии е), со здоровыми клетками, такими как гематологические клетки, или стволовые клетки, или клетки печени данного пациента, на определение токсичности соединения по пп. 1-6 для здоровых клеток;
h) выбор соединения по пп. 1-6, проявляющего лучшую активность, и/или, в конечном счете, самую низкую токсичность, для введения пациенту, нуждающемуся в этом.
