Способ получения производных фенилэтаноламина или их солей - SU982537A3

Описание

Цель изобретения - расширение ассортимента средств, воздействующих ri живой организм. Указанная цель достигается соглас но способу получения производных фенилэтаноламина формулы HC-lCHi R5 г где ft - водород, гидроксильная группа , Низшая алкильная или алкоксигруппа , аминогруппа; R. одинаковые или различные, представляют собо атом водорода или низшую алкильную группу; - арильная группа, которая может иметь заместители, бензо диоксановая циклическая груп па, которая может иметь заместители , арилоксигруппа, которая может иметь заместители , или арилтиогруппа, которая также может иметь заместители , .в том случае, если R, представляет собой гидроксйльную группу, п - о или целое число 1-3, или их солей, в котором аминокетон формулы / Т мШ$Ог О 1 Ъ . jJJ)-C-C--K-C-tCH), 1 а г R где Z - водород или бензильная группа; R,B .Rj.R , )4 RC 1 п имеют вышеуказанные , значения, восстанавливают комплексными гидридам металлов в органическом растворителе при охлаждении или при комнатной темпе ра туре, и если 2 представляет собой бен 3ильную группу, то удаляют бензильную группу каталитическим гидрированием , или вышеуказанный аминокетон восстанавливают путем каталитического гидрирования, целевой продукт выделяют в виде свободного соединения или соли. Пример 1. Первая стадия. Смесь 12 г (0,05 моль) М-бензил-1-ме тил-3-фенил-пропиламина, 50 мл метил этилкетона и 6,8 г (0,023 моль) 5-бромацетил-2-метилбензолсульфонамида кипятят с обратной перегонкой 4 ч при перемешивании. После охлаждения смеси этилкетон отгоняют в вакууме и остаток растворяют в бензоле. Затем к раствору добавляют эфир и после отделения выпавитего бромгидрата амина растворитель отго{ яют в вакуум и получают вязкий маслянистый продук Вторая стадия. Продукт растворяют в 50 мл этанола и после добавления к раствору избытка боргидрида натрия смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем этанол отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в йтилацетатё , этилацетатный слой отделяют и промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают в и получают 9 г светло-желтого вязкого масляйистого продукта. Продукт хроматографируют на силикагелевой колонке и элюируют бензолом, затем смесью бензола и этилацетата 10:1 по объему; получают 6,9 г 5-tl-окси-2- (N-бeнзил-l-мвтил-3-фeнилпропиламин ) -этил 3-2-метил-бед1эолсульфонамида в виде бесцветного вязкого маслянистого продукта. Третья стадия. В 50 мл метанола растворяют 2,8 г полученного выие продукта. После добавления 1 г 10%ного палладия на угле продукт каталитичечзки восстанавливают при нормальной температуре и давлении. Затем, после поглощения теоретического количества водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат перегоняют в вакууме; получают бесцветный вязкий маслянистый продукт, который обрабатывают раствором НС1в этаноле и получают 2,34 г бесцветного аморфного продукта (хлоргидрат). Продукт перекристаллизовЁлвают из изопропанола и получают 1,8 г бесцветных кристаллов хлоргидрата 5- 1-окси-2-(l-мeтил-3-фeнилпpoпилaмин )-этилЗ-2-мeтилбeн- золсульфонамида, т.пл. 169-172,. Рассчитано, %: С 57,20; Н 6,82 N 7,02. C Q UfeN O S-HCI. Найдено %: С 57,11; Н 6,82; N 6,70. По методике примера 1 получены следующие соединения. Хлоргидрат 5- С1-ОКСИ-2-(1-метил-3-фенилпропиламин )-этилJ-2-метоксибензолсульфонамида , т.пл. 185-188с. Рассчитано, %: С 55,0; Н 6,56; N 6,75. CY %6 2. 1, Найдено, % С 54,15; Н 6,56/ N .6,58. Хлоргидрат 5- 1-окси-2-(1-метил-3-фенилпропиламин )-этил -2-метокси-М-метилбензолсульфонамида , т.пл.162164 С. Рассчитано, %: С 56,00; Н 6,81; N 6,53. N2.045- НСЬ Найдено, %5 С 56,65; Н 6,87; N 6,38. Хлоргидрат 5- 1-окси-2| 3-(4-окси-3-метоксифвнил )-1-метилпропиламин}-этил -2-метоксибензолсульфонамида . Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 52,11; Н 6,34/ rt 6,08.

« ад гв г б СНапдено , %; С 52,01, Н 6,28;

N 5,98. .

Хлоргидрат 5- l-oKCH-2-Cl-(l,4-бензодиоксан-2-ил )-этиламин -этилЗ-2-метилбензолсульфонамида . Аморфна формаd

Рассчитано, %: С 53-,20, Н 5,88,

N 6,53.

QeH N.CL S-HCl. НайденоГ %: С 53,31; Н 5,76;

N 6,44.

ХлорГидрад 5- l-oKCH-2-f2-(2-Meтоксифенокси )-1-метилэтиламин -этилЗ-2-метилбензолсульфонамида . Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 52,95; Н 6,32;

N 6,50.

ll.,g OpS-HCI.

Найдено, %: С 52,51; Н 6,49;

N6,1(5.

Хлоргидрад 3- 1-6кси-2-(1-метилЗ-фенилпропиламин )-этил 3 5-метоксибеизолсульфонамид . Аморфная форма. Рассчитано, %: С 55,00; Н 6,56;

.

С 9 24 г 45-НС). Найдено, %: С 54,97; Н 6,60/

Н 6,59. ,

Хлоргидрат 5- 1-окси-2-(|2-(2-пропоксифёнокси )-1-метилэтиламин -этил -2-метилбензолсульфонамида . Аморфная форма.

. Рассчитано, % С 54,95) Н 6,81; N6,10.

11 SHCl.

Найдено, %: С 54,76 И 6,91/

N 6,05.

Хлоргидрат 5-{,1-окси-2-С2-(2,6-. -диметоксифенокси)-1-метилэтиламинj-этил -2-метилбензолсУльфонамида . Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 52,11; Н 6,34;

N 6,08.

. Найдено, %: С 51,89, Н 6,.54;

N 5,92.

Хлоргидрат 5- 1-окси-2- 2-{3-метoкcифeнoкcи )-l-мeтилэткпaминJ-этилJ -2-метилбензолсульфонамида. Аморфная форииа.

Рассчитано, %: С 52,95} Н 6,32;

N 6,50.

C aHj6N,.HCl.

Найдено; %: С 52,73; Н 6,23;

N 6,40.

Хлоргндрат 5-tl-OKCH-2-t2-{2-MeTOKcифeнoкcи )-l-мeтилэтилaминJ-этилJ-2-метоксибензолсульфонамида . Аморфная форма..

Рассчитано, %: С 51,06j Н 6,09;

N 6,27.

C.q IWN Об S-HCl. %: С 50,81; Н 6,02;

М 6,25.

Хлоргидрат 3-(1-окси-2-(1-метил-3-фёнилпропиламин )-этилЗ-4-метоксибензолсульфонамида . Аморфная форма.

Рассчитано, %s С 55,ОО; Н 6,65;

N 6,75.

Cv MibNaQ s-HC.

Найдено, %: С 54,61; Н 6,57,

N 6,54.

Хлоргидрат 5-tl-OKCH-2-t3-(2-Meтоксифенил )-1-метил-пропиламин -эти-2-метилбензолсульфонамида ,т.пл.164165°С .

Рассчитано, %: С 56,00; Н 6,81; N 6,53.

C2o 2e i°4 Найдено , %: С 55,83; Н 6,90;

N 6,66.

Хлоргидрат 5-С1-окси-2-| 2-(2, 3-дМетоксифенокси )-1-метилэтиламин -зтил -2-метилбензолсульфонамида . Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 50,15; Н 6,52;

N 5,85.

Cjo ieNuOAS Cl-H O. Найдено, %: С 49,74; Н 6,18;

N 5, 26.

лоргидраД 5- |1-окси-2- 1-метил-2- (1о -нафтокси)-этиламинЗ-этил -2-метилбен эолсульфонамида. Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 58,59} Н 6,04,

N 6,21.

CiiHi NzO lS-HCIв

Найдено, %: С 57,99; Н 6,31;

М 6,08.

Хлоргидрат 5-С1-окси-2-Г2-(2-этосифенокси )-1-метилзтиламин -этил3-2-метилбензолсульфонамида . Аморфная форма.

Рассчитано, %; С 53,99; Н 6,57;

N 6,30.

CjoH gN OjS-HCl Найдено, %: С 53,67; Н 6,77;

N 6,39.

Хлоргидра.1; 5-|, 1-окси-2-{l-мвтил-3-фeнилпpoпилaмнн )зтилЗ-2-пpoпнлбeзoлcyльфoнaмидa . Аморфная форма. Рассчитано, %: С 59,07; Н 7,32;

N 6,56.

. КС Найдено, S: С 58,79; Н 7,21;

N 6,35.

Хлоргидрат 5-(|l-oкcи-2- 2-(2-oкcфeнoкcи )-l-мeтилэтилaминl-этил -2-мтилбeнзoлcyJIЬфoнaмидa . Аморфная форРассчитано , %: С 51,86; Н 6,04/

N 6,72.

C jH24N ayS-HCl найдено, %: С 51,92; Н 6,14;

N 6,66. Хлоргидрат 5- 1-окси-2- 3-(2-мвтоксифенил )-1-метилпропиламик.-этил -2-метоксибензолсульфонамида, т.пл. 180-185 С.

Рассчитано, %: С 53,98; Н 6,57;

N 6,30. . C oHigNa S-HCl.

Найдено, %: С 54,02; Н 6,62;

N 6,27.

Хлоргидрат 2-OKCH-5-f l-oкcи-2-(-2-мвтoкcифeнoкcи 4-мeтилэтилaмин -эти-бeнзoлcyльфoнaмидa , т.пл. 194-196 0 Рассчитано, %: С 49,92; Н 5,82,

N 6,47; S 7,41. Hj4N206SHCl Найдено, %; С 49,94J Н 5,91,

N 6,27; S 7,15.

Хлоргидрат 5- 1-окси-2-(3-фенокси пропиламин)-этилЗ-2-мвтилбензолсульфонамида , т.пл. 149-151 с.

Рассчитано, %t С 53,93; Н 6,29;

И 6,99.

.4 з%5-НС1

НайденоТ %: С 53,69, Н 6,31

N 6,53.

Хлоргидрат 5-.l-OKCH-2-f2-(4-oKCHфенокси )-этиламин -этилЗ-2-метилбен|золсульфонамида . Аморфная форма

Рассчитано, % С 50,68, Н 5,75,

N 6,95.

Cj, Нл-N,,Ct SHCl НайденоТ %t С 50,32 Н 6,89;

N 6,78.

Хлоргидрат.5- 1-окси-2- 2-{2-метокси-4-метилфенокси )-этиламинЗ-этил-2-метилбензалсульфонамида ,т.пл.198200«С .

Рассчитано, %: С 52,96, Гн 6,31j

N 6,50. S-HC1

CyjIl A «2.055

С 52,61; Н 6,36;

Найдетю, ;

N 6,56. .

Хлоргидрат 5-С1-окси-2-{2-(2-мето сифенокси)-этиламин}-этил |-2-метилбензолсульфонамида ,т.пл. 166-16 9 С. Рассчитано, %s С 50, 76 Н 6,15,

N 6,58.

Hl4H2.0yS-HCl-0,5H2.0

Найдено, %: С 51,02; Н 6,22;

.N 6,3.3.

Хлоргидрат 5-С1-пкси-2- 2-{2-метоксифенокси )-этиламинД-этил -2-метоксибензолсульфонамида , т.пл. 179180 0 .

Рассчитано, %; С 49,94; Н 5,82; .N6,47.

C eHj NaObS

Найдено, %: С 49,62; Н 5,85

N 6,54.

5- 1-окси-2- 2-(2-этокси-4-оксиметилфенокси )-этиламинЗ-этилЗ-2-метоксбензолсульфонамид , т.пл. 175-178 с. Рассчитано, %: С 54,53VH 6,41;

CjoHieN OTS

Найдено; %: С 54,43; Н 6,37;

N6,31.

5- 1-окси-2- 2- 4-оксиметил-2-метоксифенокси ) -э.тиламин -этилЗ-2-метилбензолсульфонамид , т.пл. 137-1394 Рассчитано, %: С 55,60; Н 6,38; N6,82.

.,М/1б6

Haйдewo, %: С 55,56; Н 6,56;

N6,76.

Хлоргидрат 2-окси-5-С1-окси72- 2- 4-оксиметил-2-метоксифенокси -этиламинЛ-этил -бензолсульфонамида , т.пл. 161-162,.:

Рассчитано, %: С 46,30; Н 5,83;

We,00.

C e 44Ni0 5-HCl-H O Найдено, %: С 46,38; Н 5,73;

N5,66.

5- 1-окси-2- 2-(2-этокси-4-оксимвтилфенокси )-этиламин этил1-2-мвтилбензолсульфонс1мид . Аморфная форма. Рассчитано, %: С 56,59; Н 6,65;

Hf6,60. 6 Найдено, %: С 56,48; Н 6,71;

N6,49.

5- |1-окси-2- 2- (4-оксимегил-2-метоксифенокси )-1-метилэтиламинЗ-этил -2-метилбензолсульфонг1Мид . Аморфная форма..

Рассчитано, % С 56,59, Н 6,65, N6,60.

Найдено, %: С 56,79 Н 6,50;

Мб,46.

Хлоргидрат 5-11-окси-2- 2-(2-этилфенокси )-этиламинЗ-этил3-2-метш1бензолсульфонамида , т.пл. 153-155®С. Рассчитано, %: С 55,0, Н 6,56/

N6,75.

.04&. НС1 Найдено, %: С 54,91) Н 6,48;

Ыб,70.

5-С1-окси-2-С2- (1,3 -бензодиок.сол-5-илокси )-этиламинЗ-этил1-2-мвтилбензолсульфонамид , т.пл. 131-133С. Рассчитано, %: С 54,81; Н 5,62;

N7,10.

Найдено, % С 54,74; Н 5 ,58; N 7,26 Хлоргидрат 5- 1-окси-2-(3 3-4-окси-3-метоксифенил )-1-метилпропиламинЗ:-этилЗ-2-метилбензолсульфонамида . Аморфная .

Рассчитано, %: С 53,98; Н 6,57;

N6,30.

С20 Hig Xl,f 5 KCl Найдено, %: С 53,57; Н 6,72;

6,15.

Хлоргидрат 5-t 1-окси-2-1 1-метил-З- (1-нафтил) -пропиламинЗ-этилЗ-2-метилбензолсульфонамида Аморфная форма Рассчитано, %; С 61,52; Н 6,51;

N 6,24.

C jH gMj OjSHCl Найдено, %: С б1,48; Н 6,62,

.- . 6,21.

5- 2-l2- и-метокси-4-метоксикарбонилфенокси -этиламин -1-оксизтил -2-метилбензолсульфонамид , т.пл..142144 0 .

Рассчитано, %: С 54,78; И 5,98; N6,39.

-20%6

Найдено, %: С 54,91; Н 5,92;

N6,27. Хлоргид{)ат 5- 1-окси-2- 2-(2-это сифенокси} -этиламинЗ-этилЗ-2-метилбензолсульфонамида , т.пл. 155-157®С Рассчитано, %; С 52,96; Н 6,31; t46,50. o e-Hci Найдено, % С 52,67, Н 6,38J N 6,37. Хлоргидрат 5- 1-окси-2-1 2-(2-это сифенокси)-этиламин -этилЗ-2-метоксибензолсульфонамида , т.пл. 183184 ,500. Рассчитано, %: С 51,06; Н 6,09; Н6,27. Cf HjbMiOt,. НС1 Найдено, %: С 50,70 Н 6,14, Мб,05. Хлоргидрат 2-окси-5- 1-окси-2- 2 Н 2-этоксифенокси -этиламинJ-этил бензолсульфонамида, т.пл. 199-200,5 Рассчитано, %: О 47,94f Н 6,04; Мб, 21. Sa -M a e -KCl-H-o н1Д1дено, %: О 47,94; H5,75fM6 2 5- 1-оксц-2-1 2-(2-оксифенокси) -этиламинЗ -этилЗ -2-метилбензолсульфонамид , т.пл. 102-104 С. Рассчитано, %: О 55,72; Н 6,05, N7,64, Найдено Л: О 55,61) Н 6,21; 147, 2-амино-5- 1-окси-2-(1-метил-3-фенйлпропиламин )-этил -бензолсульФонамид .Аморфная форма. Рассчитано, %: О 59,48; Н 6,93; Ни,56. Найдено, С 59,69; Н 7,02 /11,48. . 5-1,1-окси-2-.2-(2-метоксифенокси -этиламин -пропил } -2-метоксибензолсульфонамид , т.пл. 151-15З О. Рассчитано, %: б 55,60 Н 6,38, 6.82. .Об5 Найдено, : О 55,25,. Н 6,38 1 6,66, 5- 1-окси-2-С2-(4-оксифенокси)-этиламин )-пропйлЗ-2-метоксибензолсульфонамид , т.пл. 166-168 0. Рассчитано, %: О 54,53) Н 6,10, М7,07. MiPe 5 Найдено, %: 0-54,31; Н 6,16,N6,9 5- 1-окси-2-(3-фенилпропиламин -пропилЗ -2-метоксибензолсульфонгшид т.пл. 130-132 0. Рассчитано, %: О 60,30; Н 6,92; 147,40. О Н бМаОдЗ Найдено, %: О 60,16, Н 6,96; М7, Пример 2.В автоклав поме , шают 10 г 5- N-бeнзил-N-t2-{2- ютoкc феноксиэтил-) j аминоацетил -2-метоксибензолсульфонёииида ,100мл метанола , 1,85 мл концентрированной НО1 и 1 г палладия на угле, Омесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре под давлением газообразного водорода . Затем катализатор отфильтровыва- ют, к фильтрату добавляют небольшое количество концентрированной НС1, растворитель отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 50 мл этанола для оседания кристаллов, которые отделя- . ют фильтрованием при отсасывании, сушат и получают 8,28 г бесцветных кристсшлов хлоргидрата 5-(;оксй-2-(2-2-метоксифеноксиэтиламин ) -зтилЗ-2-метоксибензолсульфонамида . Затем продукт перекристаллизовывают из этанола . Продукт имеет Ч.пл. 179-181 О,. Рассчитано, %: О 49,94; Н N6,47. Найдено, %: О 49,85, Н 5,79; N6,43. Пример 3. Первая стадия. В 200 мл этанола растворяют 20 г 5- 1-окси-2- ,-бензил- (2-метоксифенок-. си)-этиламиноЗ-этил5-2-метилбензолсу л ьфон амид а . После добавления 20 мл этанола, содержащего около 10% HOt ц 1 г 10%-ного палладия на угле, смеЬь встряхивают в токе газообразного водорода .; Когда поглощение водорода прекращается, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме . Остаток растворяют в 100 мл этанола в горячем состоянии, раствор выдерживают .в течение ночи в ледяной камере. Получают 12,8 г кристаллов : альфа-типа 5- 2-гидрокси-2- 2-(2-метоксифенокси )-этиламинЗ-этш13-2-ме-, тилбензосульфонамнда-:в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 169-171°0. рассчитано, %: О 51,86; Н 6,04; . N6,72. Ovft Нл.4 N-Oji SНО1 Найдено, %: О 51,65; Н 6,23; 16,64. Вторая стадия. В 250 мл.этанола растворяют остатоК| полученный восстановлением 58 г 5- 1-ркси-2-Сбензил-2- 2-метоксифенокси )-этиламинЗ-этил -2-метилбензолсульфонамида из первой стадии в горячем состоянии. Раствор сильно перемешивают при охлаждении льдом для осаждения бесцветных тонких кристаллов, которые отделяют фильтрованием отсасыванием, прокв вают небольшим количеством этанола и получают 46 г кристаллов с т.пл. 158-160 0,. Рассчитано, %: О 51,86; Н 6,04; N6,72. Qg Н, . N CU В- НС1. Найдено, : О 51, 71; Н 6,13,Ыб,59. Пример 4. В 50 мл метанола растворяют 1,5 г 2- хлор-5- 1-окси- . -2-е1-метил}-3-фенилпропиламин -этилЗ бензолсульфонамида. После добавления 0,5 г 10%-ного палладия на угле ведут каталитическое восстановление при нормальных давлении и температуре. После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают и промывают 200 мл метанола. МетанольнЕдй раствор соединяют с фильтратом и перегоняют в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл воды и после отделения нерастворившегося вещества раствор Подщелачивают водным раствором едкого натрия. Затем реакционную смесь экстрагируют 100 мл этилацетата при охлаждении . Экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, продукт элюируют смесью этилацетата и метанола 9:1 по объему Фракции, содержащие целевой продукт, собирают и сушат в вакууме; получают 0,72 г-карамелеподобного твердого 3- l-oкcи-2- (l-мeтил-3-фeнилпpoпилaмин )-этилЗ-бeнзoлcyльфoнaмидa. Соединение , полученное в этом примере, совпадает с соединением, полученным в примере 1, по ЯМР-спектру, ИК-спектру и тонкослойной хроматографии,

Пример 5. По вышеуказанной методике получают 3- 1-окси-2- 1- , -(1, 4-бензолиоксан-2-ил)-этиламин -этилЗ-бензолсульфонамид . Аморфная форма.

Рассчитано, %: С 51,97} Н 5,57; Мб,74.

&НС1

Найдено, %: С 41,76; Н5, 63V N6,61

Пример 6. Первая стадия. В 1000 мл метанола растворяют 110 г t 2-{|f -бeнзил-3-(2-мeтoкcифeнил)-l-метилпропиламин}-ацетил -2-метилбензолсульфонамида .. Затем дрбавляют 10,2 г боргидрида натрия и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, метанол отгоняют в вакууме , Остаток растворяют в этилацетате , раствор промывают водой, сушат безводньом сульфатом магния, перегоняют в вакууме и получают около 114 г диазастереомерной смейи -i и -f 5-f l-oкcи-2- -бeнзил-3-(2-мeтoкcифeнил )-i-мeтилпpoпилaмин -этилJ-2-мeтилбeнзoлcyльфoнaмидa в виде вязкой маслянистой жидкости. Продукт хроматографируют на силикагелевой колонке , причем части i и выделяют раздельно, применяя смесь бензола и этилацетата 5:1 по объему. Каждую из них снова очищают смесью бензола и этилацетата 9:1 пр объему, при этом соединении i и i получают раздельно в виде бесцветного вязкого маслянистого вещества.

Вторая стадия. В 200 мл метанола растворяют 8,5 г полученного выие соединения. Добавляют 1,0 г 10%-ного палладия на угле и 0,1 мл концентрированной НС1 и ведут каталитическое восстановление при нормальной температуре и давлении. После поглощения теоретического количества водорода

катализатор отфильтровывают, фильтрат перегоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке , продукт элюируют смесью хлорюформа и метанола 9:1 по объему. ,г1олуча ют бесцветный вязкий маслянистый продукт , которых кристаллизуют из изопропанола и получают 4,95 г белых кристаллов соединения i хлоргидрата 5- 1-окси-2- 3-(2-метоксифенил)0 -1-метил-пропйламинД-этил -2-метилбензолсульфонамида , т.пл. 176,5177 ,5С.

Рассчитано, %: С 56,00; Н 6,81, М 6,53.

S с Н .gci

НаТше110, %: С 55,90; Н 6 „89} N6,48. Третья стадия. Проводят ho методике первой стадии, применяя 8,0 г соединения i , получают 4,6 г белых 0 кристаллов соединения хлоргидрата 5- 1-окси-2- 3-(2-метоксифенил)-1-метилпропиламин -этилЗ-2-метилбензолг сульфонамида, TiПЛ. 151,5-163,5ос. Рассчитано, %: С 56,00у Н 6,8i; 5.N6,53.

СгоЧв

Найдено,: C55,,i; N6,49.

Пример 7. Первая стадия. В 1000 мл метанола растворяют 166,4 г

0 5- 1-окси-2-С-бензил-2-(2-метоксифе- нокси )-метилэтиламин -этил -2-метилбензолсульфонамида . После добавления 13 т 10%-ного палладия на угле поглощается теоретическое количество водо5 РОДЗ. Затем катализатор отфильтровывают и метанол отгоняют в вакууме. Остаток погружают в 200 мл этанола, кристаллы отфильтровывают и получают 26,6 г сырых кристаллов изомера

п t 5- 1-окси-2-С2-(2-метоксифенокси)-1-метилэтиламин -этил -2-метилбензолсульфонамида . Продукт кристаллизуют 4 р.аза из этанола и получают Изомер -|а 5- 1-окси-2-(2-(2-метоксифeнoкcи )-l-мeтиoзтилaминJ-этил -2-мe тилбензолсульфонамида, т.пл. 153-154 с.

Рассчитано, %: С 57,85; Н N7,10.

Ci9H2..S

Найдено, %: С 57,72/ Н 6,60;N6,98.

Вторая стадия. Фильт)рат выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отфильтрювывают и получают 72,1 г сырых кристаллов изомера 1 5-П1-окси-2-(2-метоксифенокси -1-метилэтиламинЗ-этилЗ-2-метилбанзолсульфонамида . Повторив 4 раза перекристаллизацию продукта из этанола, получают изомер 1 ц 5-С1-окси-2- 2-(2-метоксифенокси)0 -1-метилэтиламинЗ-этил}-2- метилбензолсульфонамида , т.пл. 155-1 7 С,

Рассчитано, %:. С 57,85; Н 6,64; 7,10.

Q9 26 «аО; 5 5 Найдено, %: С 57,75, Н 6,66; N 7 ,06 .

Примера. Получение С.ii- и .-«47 2-oKCH-5-Cl-OKCH-2fl- (1,4-бенэодиоксан-2-ил)-этиламин 3-бензолсульфонамида.

Первая стадия. Смесь г {О.,04 моль) Й-бензил-1-С1,4.-бенэоди- окран-2-ил-этиламина) Ci) , 7,68 г СО,02 моль) 2-бензилокси-5-бромацетилбензолсульфонамида и 50 мл метилэтилкетона кипятят с обратной перегонкой 2 ч, при перемешивании, затем Ю метилэтилкетон отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагетлевой колонке и элюируют смесью хло- . роформа и этилаиетата 2:1 по оПъему , и получают 9,6 г изомера (,i) сырого 1.5 2-бензилокси-5-(|М-беизил-1-(1,4-беизодиоксаи-2-ил )-этиламиноацетил))-бензолсульфонамида ..

Вторая стадия. Продукт растворяют в 300 мл метанола и после добавления 20 3 г боргидрида натрия при коьшатной температуре смесь перемешивают 2ч. Затем метанол отгоняют, добавляют 100 мл воды и продукт экстрагируют 300 мл этилацетата. Этилацетатный 25 слой промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и этилаиетат отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюирование ведут смесью хлороформа ЗО и этилацетата 2:1 по , получают пначсша 4,0 ) 2-бензилокси-5- 1-от си-2- ()|-бензил-1 -(1., 4-бензодиоксан-2-ш1 )-этиламин -этил -бензрлсульфонсмида , затем 1,2 г 35 l-l ) 2-бензилокси-5- 1-окси-2-С - t -бензил-1-)1, 4-беизодиоксан-2-ил -этиламин -бензйлсульфонамида.

Третья стадия. В 100 мл метанола растворяют 4,0 г 2-бёнзилокси-5- 1- 40 -окси-2-tN -бензил-1-(.1,4-бензЙ диоксан-2-ил -этиламинЗ-этил -бензолсульфонамида ( ) . {«обавляют 0,5 г палладия на угле и 1 каплю спиртовой НС1 и погло1вают теоретичест д кое количество водорода -при комнатной температуре. Каталтизатор отфильтро вывают, к фильтрату добавляют небользой избыток спиртовой HCi и отгоняют метанол в вакууме.. К остатку добавля- „ т эфир, при этЪм остаток затвердевает . Твердое вещество, полученное тсасыванием фильтрата, перекристгшизовывёиот из и получают 2,5 г бесцветных кристаллов хлоргид- ата 2-окси-5-С1-окси-2-и- 1,4-бен- 5 зодиоксан-2-ил) -зтиламин -этип1 бензолсульфонамида (.i,- с т.пл. 132- Г 1340с. V

Рассчитано, %: С 50,17; Н 5,38;

N6,50.«О

С вНггМ,рь 5НС1

Найдено, %: С 50,23; Н5,41J 4б,45.

Четвертая стадия. В 50 мл метанола астворяют 1 ,г 2-бензилокси-5-С1-окси-2- Й -бензил-1-(1,4-бензодиоксан- 65

-2-ил -этиламннд-этнлЗ-бензолсульфонамида ( i . Добавляют 0,5 г 10%ного палладия на угле и 1 каплю спиртовой НС1 и поглощают теоретическое количество водорода при комнатной тепературе . Затем к атализатор отфильтровывают и после добавления к фильтрату небольшого избытка спиртовой НС1 метанол отгоняют в вакууме- К остатку добавляют эфир и остаток затведевает . Твердое вещество, полученное фильтрованием с отсасыванием, перекристаллизовывают из изопропанола и получают 0,4 г бесцветных кристаллов хлоргидрата 2-окси-5-С1-окси-2- 1- (1,4-бензодиоксана-2-ил)-этиламинЗ-этилЗ-бензолсульфонамида (а-i ) с т.пл. 205-210 С.

Рассчитано, %j Г 50,17/ Н 5,38; N6,50.

Чг -Р S Cl

Найдено, %: С 49,96; Н 5,,56 По методике примера8 получают хлоргидрат 2-окси-5- 1-окси-2- 2-(2-метоксифенокси )-этилаМннЗ-этилЗ-бензолсульфонамида , т.пл. 192-197.

Рассчитано, %: С 48,74; И 5,53; ,69. J

Сп

Найдено, %: .С 48,57,Н 5,65, W6,44

Пример 9. Первая стадия. В 300 мл метнлзтилкетона растворяют 7,3 г 5-бромацетил-2-метоксибензолсульфонамида и 12,4 г И-бензил-1- (,1,4-бензодиоксан-2-ил) -этил-амина и после кипячения с обратной перегонкой в течение 1 ч, растворитель отгоняют . К остатку добавляют эфир и после отфильтровывания бромгидрата вторичного ешина, выпавшего в осадок, фильтрат выпаривают досуха. Липкий остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элшсруют смесью бензола к этилацетата 95:5 по объему Затем продукт подвергают тонкослойной хроматографии на сйликагеле, применяя смесь бензола и этилацетата 2:1 по объему. Получают 4,7 г изомера ( 5-|;М-бензил-1 1-{1,4-бензодиоксан-2-ил )-этиламин -ацетил 1-2-метоксибензолсульфонамида с ,7 и 4,2 г изомера(Ilt) его с Rj 4,1 в виде маслянистых веществ.

Вторая стсщия. В 80 мл метанола растворяют 4 г вышеуказанного изомера С-) аминокетона и после добавления 0,8 г боргидшида натрия при перемешивании при охлаждении льдом смесь перемешивают e&ie 3 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют и остаток 3 раза экстрагируют по.20 J4n хлороформа, экстракты соединяют , П1Х)Мывают водой, сушат безводным сульфатом магния, выпаривают досуха и получают 3,2 г липкого осадка. Продукт хроматографируют на силика 7елевоЙ колонке, элюируют смесью хл реформа и метанола 95:5 по объему и получают 2,5 порошка изомера -Г) 5- 1-окси-2-- Ы-бвнзил-М-0 .-С1,4-бензодиоксан-2-ил ) -этиламинЗ-этил -2-метоксибензолсульфонамида .

По методике получения вышеуказаннего Изомера ) применяя 4 г изомера da / получают 2,8 г карамелеподобного , порюшка изомера i) 5- l-oкcи-2-tN-бeнзил-N-l-(.l, 4-бeнзодиоксан-2-ил )-этиламин-этил3-2-метоксибензолсульфонамйда . . Третья стадия. Смесь 2 г изомера (Ц ) 5- 1-окси-2-Гм-бензил-Н-1-(1 ,Ц-бензодиоксан-Н-2-ил )-этилс1МинЗ-этил-2-метоксибензолсульЛонамида , 400 мг 10%-ного палладия на угле,40 мл метанола и 0,4 мг концентрированной НС1 каталитически восстанавливают при нормальных температуре и давлении. После поглощения теоретического коля честна водорода катализатор отфильтровывают , фильтрат выпаривают досуха Карамелеподобный остаток кристаллизуют из изопропанола и получают 1,2 г целевого хлорГидрата 5- 1-окси-2- 1- (1,4-бензодиоксан-2-ил)этиламин -этил -2-метоксибензолсульфонамйда (1{ ) с т.пл. 201-202С.

Рассчитано, %: С 51,29; Н 5,66

N 6, 30.

Найдено, %: С 50,81) Н 5,55, М 6,11

По методике получения указанного изомера (), исходя из 2 г изомера (1) 5- 1-окси-2- м-бензИл-М-1-(1,4-бензодиоксан-2-ил )-этиламин -этилЗ-2-метоксибензолсульфонамида , получают 1,5 г целевого хлоргидрата 5-fl-окси-2-tl- (1,4-бензодиоксан-2-ил)-этиламинЗ-этил -2-метоксибензолсуль фонамида (i) с т.пл. 215-217 С.

Рассчитано, %: С 51,29, Н 5,66; N 6,30.

Нг4СбН2.5-НС1

Найдено, %: С 50,88; Н 5,64, N 6,14.

Ниже показан способ разделения рацемической смеси ( ) на основе асимметрических атомов углерода х и х)., полученных в примере 9/ изомера (iV -i|) и изомера ( ц - i) на основе асимметрических углеродных атомов х и

9 г изомера (ц ) 5- 1-окси-2-См-бензил-N-l- (1, 4-бензодиоксан-2-ил)-этиламин -этилЗ-2-метоксибензолсульфонамида , полученного во второй стадии , хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируют. смесью бензола и этнлацетата 8:2 по объему и получают 3,7 г (ii-i) изомера и 1,5 г изомера (-|), а также 3,2 г смеси этих изомеров в виде порошка.

Способ дальнейшего восстановления каждого изомера, выделенного таким образом.

Q-iecb 1,5 г изомера () 5- 1-окси-2 11-Г ензил-М-1- (1,4-бензодиоксан-2-ил )-этиламинЗ-этилЗ-2-метоксибензолсульфонамида , 300 мг 10%-ного палладия на угле, 30 мл метанола и 0,3 мл к онцентрированнрй) НС1 каталитически во1Е;станавливают при нормальных давлении и температуре; после поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают фильтрат выпаривают досуха. Сиропообразный остаток кристаллизуют из изопропанола для получения 1,2 г це .левого хлоргидрата 5-С1-окси-2-Ц1- (1,4-бензодирксан-2-ил)-метиламинЗ;-этил -2-метокси6ензолсульфонамида (fj -1) с т.пл. 209-211°С.

Рассчитано, %: С 51,29) Н 5,66/ М 6,30; С,1. 7,97.

Найдено , % С 51,00; Н 5,74, N 6,47; С1 7, 92.

По методике для получения вышеуказанного изомера (-1/)г применяя 0,5 г изомера (i - i ) 5- 1-окси-2- М-бензил-Н-1- (I,4-бензодиоксан-2-ил ) -этиламинД -этил --2-метоксибензолсульфонамида , получают О,35 г целевого хлоргидфата 5-11-окси-2- 1-(l,4-бeнзoдиoкcaн-2-ил )-этилaминJ-этIшЗ-2-мeтoкcибeнзoлcyльфoнaмидa (Ц -iyj.) с т.пл. 186-188С.

Рассчитано, %: С 51,29; Н 5,66; N 6,30, С) 7,97.

С.« . НС

Найдено, %: С 51,08; Н 5,71; N 6,43; С1 7,90.

Формула изобретения

Способ получения производных фенил этаноламина общей формулы

RI 3 Сн.-4вжС(СНг)

5 1

Ш R

де R - атом водорода, гидроксильная группа, низшая алкильна5Г ;группа, низшая алкоксигруппа , аминогруппа,

Ri,Rj,R и R - одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу;

арильная группа, которая может иметь заместители, бензодиоксановая циклическая группа- , которая может иметь заместители , .арилоксигруппа, которая может иметь заместители , или арилтиогруппа,. которая также может иметь заместители , причем RP является бензодиоксановой циклической группой, которая иметь заместители, арилоксигруппой , которая может иметь заместители, или арилтиогруппой , которая также может иметь заместители , в том случае если И представляет собой tnnapoKсильную группу, п - О или

целое число от 1 до 3/ или их солей,

отличающий с-я тем, что амннокетои формулы

T lBFSo, О KI s

.C-i-ij-C-(CHi)ftRs

ft г

где Z - атом водорода или ееиэильная группа,

R,,ll,,R,R|. и D имеют указанные значения,

восстанавливают комплексными гидрида:ми металлов в органическ ж растворителе при охлаящении или комкагной температуре, и если Z

представляет собой Пензильную rpyit by, т удгшяит беиэнльную группу каталитическим гидрированием или выивуказанный аминЬкетон аосстанавливгиэт путем каталитического гидриро1вания rf целевой продукт выделяют в виде сво водного соединения или соли. , Приоритет по признакам 12.10.77. R - атом водорода низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа, аминогруппа,

26.10,77. R - гидроксильная групТ |а 23.12.77. Я.К.Р.д атом водорода 21.06.76. f(f - арильная группа, .которая может иметь заместитель, apitлоксйгруппа , которая может иметь заместитель , арилтиогруппа, которая Mq жет иметь .заместитель.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.|Патент АНГЛИИ 1321701 кл,..С 07, С, опублик. 1964.

2.Патент АНГЛИИ № 1266058 кл. С 07 С, опублик. 1964.

Реферат

Формула