Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы - RU2003129513A

Код документа: RU2003129513A

Реферат

1. Соединение формулы I:

где R₁ представляет O, S;

R₂ представляет необязательно замещенный, азотсодержащий гетероцикл, в котором азот расположен в положении 2 относительно связи с (тио)мочевиной;

R₃ представляет H, C₁-C₃алкил,

R₄-R₇ независимо выбраны из H, С₁-C₆алкила, С₂-C₆алкенила, С₂-C₆алкинила, галогенС₁-C₆алкила, С₁-C₆алканоила, галогенС₁-C₆алканоила, С₁-C₆алкокси, галогенС₁-C₆алкокси, С₁-C₆алкилокси-С₁-C₆алкила, галогенС₁-C₆алкилокси-С₁-C₆алкила, гидрокси-С₁-C₆алкила, амино-С₁-C₆алкила, карбокси-С₁-C₆алкила, циано-С₁-C₆алкила, амино, карбокси, карбамоила, циано, галогена, гидрокси, кето;

X представляет -(CHR₈)_n-D-(CHR₈)_m-;

D представляет -NR₉ -, -O-, -S-, -S(=О)- или-S(=O)₂-;

R₈ представляет независимо H, С₁-C₃алкил, галогензамещенный С₁-C₃алкил;

R₉ представляет H, С₁-C₃алкил;

n и m представляют независимо 0, 1 или 2;

и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

2. Соединение по п.1, в котором R₁ представляет О.

3. Соединение по п.1, в котором R₂ представляет необязательно замещенный: пиридил, изоксазолил, бензотиазолил, пиримидинил, пиразинил или тиазолил.

4. Соединение по п.3, в котором R₂ представляет 5-замещенный пирид-2-ил.

5. Соединение по п.4, в котором заместитель в положении 5 представляет галоген, циано, фенокси или этинил.

6. Соединение по п.5, в котором заместитель в положении 5 представляет циано или хлор.

7. Соединение по п.1, в котором R₃представляет Н.

8. Соединение по п.1, в котором циклопропильный фрагмент имеет энантиомерный избыток конформации, показанной в частичных формулах:

где Х является таким, как определено, Y представляет мостик к (замещенному) фенильному кольцу, изображенному в формуле I, и Z представляет связь с (тиомочевиной)-R₂, изображенной в формуле I.

9. Соединение по п.1, в котором соединение формулы I содержит энантиомерный избыток изомера, демонстрирующего отрицательную оптическую активность.

10. Соединение по п.1, в котором D представляет –О-.

11. Соединение по п.1, в котором n равно 0 и m равно 1.

12. Соединение по п.11, в котором D представляет –О-.

13. Соединение по п.1, в котором R₄ представляет водород, галоген или гидрокси.

14. Соединение по п.13, в котором R₄ представляет фтор.

15. Соединение по п.1, в котором R₅ представляет водород, галоген, С₁-C₃алкилкарбонил или С₁-C₃алкилокси.

16. Соединение по п.15, в котором R₅ представляет водород или фтор.

17. Соединение по п.1, в котором R₆ представляет водород, галоген, С₁-C₃алкилокси, С₁-C₃алкилкарбонил, циано или этинил.

18. Соединение по п.17, в котором R₆ представляет водород, метокси или фтор.

19. Соединение по п.1, в котором R₇ представляет водород, галоген, С₁-C₃алкилокси или С₁-C₃алкилкарбонил.

20. Соединение по п.19, в котором R₇ представляет фтор.

21. Соединение по п.1, в котором R₅ и R₆ представляют Н и R₄ и R₇ представляют галоген.

22. Соединение по п.21, в котором R₄ и R₇ представляют фтор.

23. Соединение по п.22, в котором D представляет –О-, n равно 0, m равно 1, R₁ представляет О, R₂ представляет замещенный пирид-2-ил и R₃ представляет Н.

24. Соединение по п.22, в котором D представляет –О-, n равно 0, m равно 1, R₁ представляет S, R₂ представляет замещенный пирид-2-ил и R₃ представляет Н.

25. Соединение по п.24, в котором R₂ представляет 5-хлорпиридил или 5-цианопиридил.

26. Соединение по п.24, в котором R₂ представляет 5-хлорпиридил или 5-цианопиридил.

27. Соединение по п.1, выбранное из

цис-1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c|хромен-1-ил)мочевины,

цис-1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(1,1a,3,7b-тетрагидро-2-оксациклопропа[a]нафталин-1-ил)мочевины,

цис-1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(7-гидрокси-6-пропионил-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-1-(6-ацетил-7-гидрокси-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)-3-(5-цианопиридин-2-ил)мочевины,

цис-1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(7-фтор-4-пропионил-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(7-фтор-4-метокси-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(7-фтор-4-хлор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4-хлор-7-фтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(4-хлор-7-фтор-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(5-циано-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(5-этинил-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-1-(5-ацетил-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)-3-(5-цианопиридин-2-ил)мочевины,

цис-1-(5-метокси-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)-3-(5-цианопиридин-2-ил)мочевины,

цис-1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(N-ацетил-1,1a,3,7b-тетрагидро-2-оксациклопропа[a]хинолин-1-ил))мочевины,

цис-1-(5-циано-3-метилпиридин-2-ил)-3-(4,7-дифтор-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-1-(4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)-3-(5-этинилпиридин-2-ил)мочевины,

цис-1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-1-(4,7-дифтор-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)-3-(5-феноксипиридин-2-ил)мочевины,

цис-1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)тиомочевины,

1-(6-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-3-(5,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(5,7-дифтор-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-1-(4-бром-7-фтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)-3-(5-цианопиридин-2-ил)мочевины,

цис-1-(4-бром-7-фтор-1, 1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)-3-(6-хлор-5-цианопиридин-2-ил)мочевины,

цис-1-(4-бром-6-фтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)-3-(5-цианопиридин-2-ил)мочевины,

цис-1-(4-бром-6-фтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)-3-(6-хлор-5-цианопиридин-2-ил)мочевины,

цис-1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(6-фтор-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-N-[1a,6b-дигидро-1H-бензо[b]циклопропа[d]тиен-1-ил]-N’-(5-циано-2-пиридинил)мочевины,

N-[(1S,1aR,7bR) или (1R,1aS, 7bS)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c][1]бензотиопиран-1-ил]-N’-(5-циано-2-пиридинил)мочевины,

цис-N-(5-бром-2-пиридинил)-N’-(7-хлор-4-фтор-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-N-(7-хлор-4-фтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)-N’-(5-хлор-2-пиридинил)мочевины,

цис-N-(7-хлор-4-фтор-1, 1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)-N’-(5-циано-2-пиридинил)мочевины,

цис-N-(5-фенокси-2-пиридинил)-N’-(4,7-дихлор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-N-(5-бром-2-пиридинил)-N’-(4,7-дихлор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-N-(5-хлор-2-пиридинил)-N’-(4,7-дихлор-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

цис-N-(5-циано-2-пиридинил)-N’-(4,7-дихлор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

N-[(1S,1aR,7bR)-4, 7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил]-N’-(5-фтор-2-пиридинил)мочевины,

N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-дифтор-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил]-N’-(5-иод-2-пиридинил)мочевины,

N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил]-N’-(3-изоксазолил)мочевины,

N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил]-N’-[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]мочевины,

N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-дифтор-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил]-N’-(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)мочевины,

N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил]-N’-(4-пиримидинил)мочевины,

N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил]-N’-(2-пиразинил)мочевины,

N-[(1S,1aR,7bR)-4,7-дифтор-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил]-N’-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)мочевины

и его фармацевтически приемлемые соли.

28. Соединение по п.27, выбранное из

(-)-цис-1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

(-)-цис-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(4,7-дифтор-1,1a,2, 7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины; или

(-)-цис-1-(5-цианопиридин-2-ил)-3-(4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)тиомочевины;

и его фармацевтически приемлемые соли.

29. Соединение по п.1, выбранное из

(-)-цис-1-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)мочевины,

(-)-цис-1-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(4,7-дифтор-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-1-ил)тиомочевины;

и его фармацевтически приемлемые соли.

30. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как определено в любом из пунктов 1-29, и его фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

31. Соединение, как определено в пунктах 1-29, для применения в терапии.

32. Применение соединения, как определено в любом из пунктов 1-29, при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента, инфицированного или подверженного ВИЧ-1.

33. Применение по п.32, в котором ВИЧ-1 представляет собой мутант, устойчивый к лекарственным средствам.

34. Применение по п.33, в котором мутант, устойчивый к лекарственным средствам, включает K103N мутацию.

35. Соединение формулы II:

где Х и R₄–R₇ являются такими, как определено в п.1,

R₁₁ представляет –C(O)OR₁₂, где R₁₂ представляет Н или карбоксизащитную группу, такую как низший алкиловый сложный эфир; -NCO; -NCS или амин, такой как NH₂.

36. Соединение по п.35, имеющее формулу III:

где R₄ и R₇ представляют независимо галоген и R₁₁ представляет –СООН, его низший алкиловый сложный эфир, изоцианат, изотиоцианат или амино.

37. Соединение по п.36, в котором R₄ и R₇ представляют фтор.

38. Соединение формулы IV:

где R₄–R₇ являются такими, как определено в п.1, PG представляет гидроксизащитную группу и PG^* представляет гидроксизащитную группу или вместе с соседним атомом О обозначает кетогруппу.

39. Соединение по п.38, имеющее формулу V:

где R₄ и R₇ представляют независимо галоген, PG представляет низший алкил, PG^* представляет низший алкил или вместе с соседним атомом О обозначает кетогруппу.

40. Соединение по п.39, в котором R₄ и R₇ представляют фтор.

41. Соединение по п.39, в котором защитная группа представляет изопропил, этил или, предпочтительно, метил.

42. Соединение по п.39, в котором PG^* вместе с соседним атомом О обозначает кетогруппу.

43. Соединение формулы VI:

где R₄–R₇ являются такими, как определено в п.1, PG представляет гидроксизащитную группу и R₁₃ представляет Н, его сложный эфир или гидроксизащитную группу.

44. Соединение по п.43, имеющее формулу VII: