Новое циклогексановое производное, его пролекарство и его соль и содержащее их терапевтическое средство от диабета - RU2007106865A

Реферат

1. Соединение, представленное формулой (I)

Формула 1

где A представляет собой -O-, -CH₂- или -NH-;

n представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу,

m представляет собой целое число, выбранное из 1-3;

Q выбран из Q¹ - Q⁵, представленных следующими формулами

Формула 2

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, выбран из атома водорода, гидроксигруппы, C₁-C₆ алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Ra, C₁-C₆ алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Ra, C₇-C₁₄ аралкилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rb, и -OC(=O)Rx;

Rx представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Ra, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rb, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rb, C₁-C₆ алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими Ra, или -NReRf,

Ar¹ представляет собой ариленовую группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rb, или гетероариленовую группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rb, где гетероариленовая группа может образовывать конденсированное кольцо с ароматическим карбоциклом или ароматическим гетероциклом;

Ar² представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rb, или гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rb;

Ra, каждый независимо, выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆ алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rc, арильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, меркаптогруппы, C₁-C₆ алкилтиогруппы, C₁-C₆ алкилсульфинильной группы, C₁-C₆ алкилсульфонильной группы, -NRfRg и C₁-C₆ алкилкарбонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rc;

Rb, каждый независимо, выбран из C₁-C₆алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rc, C₁-C₆алкенильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rc, C₃-C₈ циклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rc, С₇-С₁₄ аралкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rc, арильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, меркаптогруппы, C₁-C₆алкилтиогруппы, C₁-C₆алкилсульфинильной группы, C₁-C₆алкилсульфонильной группы, -NRfRg, C₁-C₆алкилкарбонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rc, C₁-C₃алкилендиоксигруппы, гетероциклильной группы, -CO₂Ri, и -CONRiRj;

Rc, каждый независимо, выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆ алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, арильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, аминогруппы, C₁-C₆алкиламиногруппы и ди(C₁-C₆ алкил)аминогруппы;

Rd, каждый независимо, выбран из C₁-C₆алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, C₁-C₆алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, C₇-C₁₄ аралкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, C₁-C₆алкиламиногруппы и ди(C₁-C₆ алкил)аминогруппы;

Re представляет собой атом водорода, C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rc, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, или гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rd;

Rf представляет собой атом водорода или C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rc;

Rg представляет собой атом водорода, C₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rc, C₁-C₆алкилкарбонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rc, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rd, карбамоильную группу, C₁-C₆алкоксикарбоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими Rc, или C₁-C₆алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими Rc;

Re и Rf, и Rf и Rg, соответственно, вместе с атомом азота, с которым они, связаны, могут образовывать 4-7-членный гетероцикл; и

Ri и Rj, каждый независимо, выбран из атома водорода, C₁-C₆ алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rc, C₃-C₈ циклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rc, и C₇-C₁₄ аралкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими Rd,

или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где n имеет значение 1, или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где A представляет собой -O- или -NH-, или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где заместитель -(CR⁶R⁷)_m-Ar² связан с кольцевым атомом, являющимся смежным с кольцевым атомом, с которым связан заместитель A в Ar¹, или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, где n имеет значение 0, или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.5, где заместитель -(CR⁶R⁷)_m-Ar² связан со вторым кольцевым атомом относительно кольцевого атома, с которым связан Q в Ar¹, или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, где m имеет значение 1, или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1, где Ar¹представляет собой фениленовую группу, нафтиленовую группу, тиениленовую группу, пиридиниленовую группу, индолиленовую группу или пиразолиленовую группу, где эти группы могут быть замещены одним или несколькими Rb, или его пролекарство

или фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, где Ar²представляет собой фенильную группу, нафтильную группу, тиенильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, бензодиоксолильную группу, 2,3-дигидробензофуранильную группу или 2,3-дигидробензотиенильную группу, где эти группы могут быть замещены одним или несколькими Rb,

или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, выбран из гидроксигруппы и -OC(=O)Rx,

или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, где m имеет значение 1; n имеет значение 1; А представляет собой -O- или -NH-; Ar¹ представляет собой фениленовую группу, нафтиленовую группу, тиениленовую группу, пиридиниленовую группу, индолиленовую группу или пиразолиленовую группу, где эти группы могут быть замещены одним или несколькими Rb; Ar² представляет собой фенильную группу, нафтильную группу, тиенильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, бензодиоксолильную группу, 2,3-дигидробензофуранильную группу или 2,3-дигидробензотиенильную группу, где эти группы могут быть замещены одним или несколькими Rb; и R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, выбран из гидроксигруппы и -OC(=O)Rx,

или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, где m имеет значение 1; n имеет значение 0; Ar¹ представляет собой фениленовую группу, нафтиленовую группу, тиениленовую группу, пиридиниленовую группу, индолиленовую группу или пиразолиленовую группу, где эти группы могут быть замещены одним или несколькими Rb; Ar² представляет собой фенильную группу, нафтильную группу, тиенильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, бензодиоксолильную группу, 2,3-дигидробензофуранильную группу или 2,3-дигидробензотиенильную группу, где эти группы могут быть замещены одним или несколькими Rb; и R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, каждый независимо, выбран из гидроксигруппы и -OC(=О)Rx,

или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение, выбранное из следующей группы:

[2-(4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[1S,2R,3R,4R,6S]-4-гидроксиметил-6-[3-(4-метоксибензил)-фенил]циклогексан-1,2,3-триол;

[2-(4-трифторметоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-циклопентилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-хлорбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

(2-бензилфенил)-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-изопропилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-циклопропилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-н-пропилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-трифторметилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метилсульфанилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[3-фтор-2-(4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-трифторметилбензил)фенил]-5a-карба-β-D- глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)-4-метилфенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)-4-метоксифенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)-6-метилфенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)-4-фторфенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-фторбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-метилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[5-фтор-2-(4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метилсульфонилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-фторбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3,4-диметоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-этилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-гидроксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-цианобензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-трифторметоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-аминометилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[5-метокси-2-(4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксикарбонилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-карбамоилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-N,N-диметилкарбамоилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-этоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-дифторметоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-трет-бутилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)фенил]-5-трифторметилтиофен-3-ил]-5a- карба-β-D-глюкопиранозид;

[3-метокси-2-(4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)-3-метилфенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-фтор-4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[4-(4-циклопропилбензил)пиридин-3-ил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-карбоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-винилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

{2-[4-(2,2-дифторвинил)бензил]фенил}-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-фтор-4-метилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метокси-3-метилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-пиразол-1-илбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3-хлор-4-метоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(3,4-метилендиоксибензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-циклобутилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-ацетилбензил)фенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-метоксибензил)-5-метилфенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(4-этилбензил)тиофен-3-ил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[2-(бензотиофен-2-ил)метилфенил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

(R)-{2-[1-(4-циклопропилфенил)этил]фенил}-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

(S)-{2-[1-(4-циклопропилфенил)этил]фенил}-5a-карба-β-D- глюкопиранозид;

[2-(4-циклопропилбензил)-5-метилтиофен-3-ил]-5a-карба-β-D глюкопиранозид;

[2-(4-этилбензил)-5-метилтиофен-3-ил]-5a-карба-β-D-глюкопиранозид;

[5-хлор-2-(4-циклопропилбензил)тиофен-3-ил]-5a-карба-β-D- глюкопиранозид;

(1R,2S,3R,6R)-6-[2-(4-циклопропилбензил)фенокси]-4-(гидроксиметил)циклогекс-4-ен-1,2,3-триол;

(1R,2S,3R,6R)-4-гидроксиметил-6-[2-(4-метоксибензил)-фенокси]циклогекс-4-ен-1,2,3-триол;

(1R,2S,3S,6R)-4-[3-(4-этилбензил)фенил]-6-(гидрокси-метил)циклогекс-4-ен-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[3-(4-этилбензил)-4-метоксифенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[3-(4-этилбензил)-4-метоксифенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[2-этокси-5-(4-этилбензил)фенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[2-этокси-5-(4-этилбензил)фенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[5-(4-этилбензил)-2,4-диметоксифенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[5-(4-этилбензил)-2,4-диметоксифенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[5-(4-этилбензил)-2-метилфенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[5-(4-этилбензил)-2-метилфенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[5-(4-этилбензил)-2-метоксифенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[5-(4-этилбензил)-2-метоксифенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[5-(4-этилбензил)-2-трифторметокси-фенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[5-(4-изопропилбензил)-2-метокси-фенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[3-(4-этилбензил)фенил]-6-(гидрокси-метил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[3-(4-гидроксибензил)фенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[5-(4-этилбензил)-2-гидроксифенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[3-(4-циклопропилбензил)фенил]-6-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3-триол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-1-[5-(4-этилбензил)-2-фторфенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1S,2R,3S,4R,5R)-1-[5-(4-этилбензил)-2-фторфенил]-5-(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(1R,2R,3S,4R,5R)-5-гидроксиметил-1-[3-(4-метоксибензил)-фенил]циклогексан-1,2,3,4-тетраол;

(lS,2R,3S,4R,5R)-5-гидроксиметил-1-[3-(4-метоксибензил)-фенил]циклогексан-1,2,3,4-тетраол; и

(1R,2R,3S,4S,6R)-4-[l-(4-этилбензил)-1Н-индол-3-ил]-6-(гидроксиметил)-циклогексан-1,2,3-триол,

или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.

14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-13, которую используют в качестве ингибитора Na+-глюкозного котранспортера.

15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-13, которую используют для профилактики или лечения диабета, диабетических осложнений, вызванных гипергликемией, или ожирения.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, где диабет представляет собой инсулин-зависимый сахарный диабет (диабет типа I) или инсулин-независимый сахарный диабет (диабет типа II).

17. Способ профилактики или лечения диабета, такого как инсулин-зависимый сахарный диабет (диабет типа I) или инсулин-независимый сахарный диабет (диабет типа II), диабетических осложнений, вызванных гипергликемией, или ожирения, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13.