Антитела, специфичные к cd22 человека, и их применения в терапии и диагностике - RU2004135103A

Реферат

1. Молекула антитела, обладающая специфичностью в отношении CD22 человека, содержащая тяжелую цепь, в которой вариабельный домен содержит CDR, имеющую по меньшей мере одну из последовательностей, приведенную в виде HI на фиг.1 (SEQ ID NO:1) для CDR-H1, в виде Н2 на фиг.1 (SEQ ID NO:2) или Н2' (SEQ ID NO:13) или Н2'' (SEQ ID NO:15) или Н2''' (SEQ ID NO:16) для CDR-H2 или в виде Н3 на фиг.1 (SEQ ID NO:3) для CDR-H3.

2. Молекула антитела, обладающая специфичностью в отношении CD22 человека, содержащая легкую цепь, в которой вариабельный домен содержит CDR, имеющую по меньшей мере одну из последовательностей, приведенных в виде L1 на фиг.1 (SEQ ID NO:4) для CDR-L1, в виде L2 на фиг.1 (SEQ ID NO:5) для CDR-L2 или в виде L3 на фиг.1 (SEQ ID NO:6) для CDR-L3.

3. Молекула антитела, обладающая специфичностью в отношении CD22 человека, содержащая тяжелую цепь, в которой вариабельный домен содержит CDR, имеющую по меньшей мере одну из последовательностей, приведенных в SEQ ID NO:1 для CDR-H1, SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:13, или SEQ ID NO:15, или SEQ ID NO:16 для CDR-H2 или SEQ ID NO:3 для CDR-H3, и легкую цепь, в которой вариабельный домен содержит CDR, имеющую по меньшей мере одну из последовательностей, приведенных в SEQ ID NO:4 для CDR-L1, SEQ ID NO:5 для CDR-L2 или SEQ ID NO:6 для CDR-L3.

4. Молекула антитела по п.3, которая содержит SEQ ID NO:1 для CDR-H1, SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:13 или SEQ ID NO:15 или SEQ ID NO:16 для CDR-H2, SEQ ID NO:3 для CDR-H3, SEQ ID NO:4 для CDR-L1, SEQ ID NO:5 для CDR-L2 и SEQ ID NO:6 для CDR-L3.

5. Молекула антитела по п.1, которая является CDR-привитой молекулой антитела.

6. Молекула антитела по п.5, в которой вариабельный домен содержит акцепторные каркасные области человека и донорные CDR животного, отличного от человека.

7. Молекула антитела по п.6, в которой акцепторные каркасные области вариабельного домена тяжелой цепи человека основаны на консенсусной последовательности подгруппы I человека и содержат донорные остатки в положениях 1, 28, 48, 71 и 93, которые соответствуют остаткам в данных положениях в SEQ ID NO:8.

8. Молекула антитела по п.7, дополнительно содержащая донорные остатки в положениях 67 и 69, которые соответствуют остаткам в данных положениях в SEQ ID NO:8.

9. Молекула антитела по п.6, в котором акцепторные каркасные области человека вариабельного домена легкой цепи основаны на консенсусной последовательности подгруппы I человека и содержат донорные остатки в положениях 2, 4, 37, 38, 45 и 60, которые соответствуют остаткам в данных положениях в SEQ ID NO:7.

10. Молекула антитела по п.9, дополнительно содержащая донорный остаток в положении 3, который соответствует остатку в данном положении в SEQ ID NO:7.

11. Молекула антитела, обладающая специфичностью в отношении CD22 человека, содержащая тяжелую цепь по любому из п.7 или 8 и легкую цепь по любому из п.9 или 10.

12. Молекула антитела по любому из пп.1-11, содержащая вариабельную область легкой цепи 5/44-gL1 (SEQ ID NO:19) ивариабельную область тяжелой цепи 5/44-дН7 (SEQ ID NO:27).

13. Молекула антитела, обладающая специфичностью по отношению к CD22 человека, содержащая легкую цепь, в которой последовательность легкой цепи содержит последовательность, приведенную в SEQ ID NO:28.

14. Молекула антитела по п.13, содержащая легкую цепь, в которой последовательность легкой цепи состоит из последовательности, приведенной в SEQ ID NO:28.

15. Молекула антитела, обладающая специфичностью по отношению к CD22 человека, содержащая тяжелую цепь, в которой последовательность тяжелой цепи содержит последовательность, приведенную в SEQ ID NO:30.

16. Молекула антитела по п.15, в которой последовательность тяжелой цепи состоит из последовательности, приведенной в SEQ ID NO:30.

17. Молекула антитела, обладающая специфичностью в отношении CD22 человека, имеющая легкую цепь, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO:28, и тяжелую цепь, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO:30.

18. Молекула антитела по п.17, имеющая легкую цепь, состоящую из последовательности, приведенной в SEQ ID NO:28, и тяжелую цепь, состоящую из последовательности, приведенной в SEQ ID NO:30.

19. Вариант молекулы антитела по любому из пп.1-6 и 12-18, который имеет повышенную аффинность в отношении CD22 по сравнению с мышиным моноклональным антителом, из которого он получен.

20. Вариант по п.19, который получен с использованием протокола созревания аффинности.

21. Антитело по любому из пп.1-4, которое является мышиным анти-СD22 моноклональным антителом 5/44, в котором вариабельный домен легкой цепи имеет последовательность, приведенную в SEQ ID NO:7, и вариабельный домен тяжелой цепи имеет последовательность, приведенную в SEQ ID NO:8.

22. Молекула антитела по любому из пп.1-4, которая является химерной молекулой антитела, содержащей последовательности вариабельных доменов легкой и тяжелой цепей моноклонального антитела по п.21, указанные в SEQ ID NO:7 и SEQ ID NO:8, соответственно.

23. Молекула антитела, обладающая специфичностью в отношении CD22 человека, содержащая гибридную CDR, содержащую укороченную донорную последовательность CDR, где отсутствующая часть донорной CDR заменена другой последовательностью, с образованием функциональной CDR.

24. Молекула антитела по п.23, где другая последовательность получена из антитела, из которого получены каркасные области молекулы антитела.

25. Молекула антитела по п.24, где другая последовательность получена из антитела зародышевой линии, имеющего консенсусные каркасные области.

26. Молекула антитела по любому из пп.23-25, в которой CDR-Н2 тяжелой цепи является гибридной в молекуле антитела.

27. Молекула антитела по любому из пп.23-25, где укорочение донорной CDR составляет от 1 до 8 аминокислот.

28. Молекула антитела по п.21, где укорочение составляет от 4 до 6 аминокислот.

29. Молекула антитела по любому из пп.23-25, где укорочение осуществляют на С-конце CDR.

30. Последовательность ДНК, кодирующая тяжелую цепь и/или легкую цепь молекулы антитела по любому из пп.1-6, 12-18 и 23-25.

31. Клонирующий или экспрессирующий вектор, содержащий последовательность ДНК по п.30.

32. Клетка-хозяин, содержащая клонирующий или экспрессирующий вектор по п.31.

33. Молекула антитела по любому из пп.1-6, 12-18 и 23-25 или последовательность ДНК по п.30 для применения в терапии.

34. Молекула антитела по любому из пп.1-6, 12-18 и 23-25, обладающая специфичностью в отношении CD22 человека, или последовательность ДНК по п.30 для применения при лечении патологии, опосредованной клетками, экспрессирующими CD22.

35. Молекула антитела по любому из пп.1-6, 12-18 и 23-25 или последовательность ДНК по п.33 или п.34 для применения при лечении злокачественной лимфомы.

36. Молекула антитела или последовательность ДНК по п.35, где злокачественной лимфомой является неходжкинская лимфома.

37. Применение молекулы антитела по любому из пп.1-6, 12-18 и 23-25, обладающей специфичностью в отношении CD22 человека, или применение последовательности ДНК по п.30 в производстве лекарственного средства для лечения патологии, опосредованной клетками, экспрессирующими CD22.

38. Применение по п.37, где патология представляет собой злокачественную лимфому.

39. Применение по п.38, где злокачественной лимфомой является неходжкинская лимфома.

40. Терапевтическая или диагностическая композиция, содержащая молекулу антитела по любому из пп.1-6, 12-18 и 23-25, или последовательность ДНК по п.30.

41. Терапевтическая или диагностическая композиция по п.40, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.

42. Терапевтическая или диагностическая композиция по п.40, дополнительно содержащая антитела против Т-клеток, антитела против IFNγ или анти-ЛПС-антитела или ингредиенты, не являющиеся антителами, такие как ксантины.

43. Способ получения молекулы антитела по любому из пп.1-6, 12-18 и 23-25, включающий в себя культивирование клетки-хозяина по п.32 в условиях, подходящих для того, чтобы привести к экспрессии белка с ДНК, кодирующей указанную молекулу антитела, и выделение указанной молекулы антитела.

44. Способ приготовления терапевтической или диагностической композиции по п.40, включающий в себя смешивание указанной молекулы антитела вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем.

45. Полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, приведенную в любой из последовательностей SEQ ID NO:1-28 или SEQ ID NO:30.

46. Молекула антитела по п.2, которая является CDR-привитой молекулой антитела.

47. Молекула антитела по п.46, в которой вариабельный домен содержит акцепторные каркасные области человека и донорные CDR животного, отличного от человека.