Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов - SU1600627A3
Код документа: SU1600627A3
Описание
где Н
или СИ
з
RJ- Н, CHj или ОСНз; RJ-H или СН у
где R j- Н или ОН,
используемых в качестве ингибиторов
5-липоксигеназы.
Целью изобретения является разработка способа получения соединений
ы
10
15
с большей ингибирующей активностью в отношении 5-липоксигеназы,
Изобретение иллюстрируется примерами 1-50.
Пример 1. 2-(3-Пиридилметил)- 1-нафтол.
Раствор 1-тетралона (5,85 Г) 0,040 моль) и пиридин 3-карбоксаль- дегида (4,28 г, 0,40 моль) в трет- бутаноле (400 мл) обрабатывают трет- бутаиолятом калия (8,98 г, 0,080 моль), после чего полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлазкдения смеси до комнатной температуры ее выливают в перемешанную 1,0 Но хлористоводородную кислоту, после чего рН полученной снеси доводят до 7,0 с помощью 10%- Ного водного раствора гидроокиси нат- JQ рия„
После выделения путем экстракции этилацетатом сырой продукт перекристал- Лизовывают из бензола,в результатече- го получают указанное соединение 25 (4,86 г, 52%) в виде желтовато-коричневого твердого веп;ества с т.пл 170- .
И р и м е -р 2. 2-(2-Оксифенилме- тил)-1-нафтол,
Раствор 1-тетралона (5,85 г, О,,040 .моль) и салицилальдегида (4,88 г, 0,040 моль) в трет-бутаноле (400 мл) обрабатывают трет-бутанолятом калия (17,6 г, 0,160 моль) и нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор выливают в перемешанную 1,0 н. хлористоводородную кислоту. После выделения путем экст- ракдш- э тиладетатом сырой продукт хроматографируют с помощью смеси нет- ролейного эфира и дизтилового эфира (4:1) и получают желтовато-коричневое твердое вещество. Последнее перекрис- таллизовывают из смеси диклогексана и хлороформа с получением указанного соединения в виде белых игольчатых кристал-чов (5,24 г, 52% ) с т.пл. .
Соединения по примерам 1 и 2 и другие соединения, получаемые по методике примеров 1 и 2, приведены в табл.1 .
Спектральные данные (ПМР-спектры в дейтерохлороформе) подтверждают строения .полученных соединен1-1й.
Пример 1, Протонный ЯМР- спектр 9,00 (1Н, широкий
600627Л
синглет); 8,53 (1Н, синглет); 8,35 (Ш, мультиплет); 8,25 (1Н, мульти- плет); 7,80 (1Н, мультиплет); 7,53 (1П, мультиплет); 7,5-7,1 (511, мультиплет ); 4,18 (2Н, синглет)..
ЙК-спектр, нуйол: 3000 (ОН). Масс-спектр, EI: 235 (100), 218 (8), 206 (7), 156 (19).
П р и м е р 2. Протонный JTMP- спектр, 60 МГд: 9,38 (2Н, широкий синглет); 8,27 (1К, мультиплет); 7,72 (1Н, мультиплет); 7,6-6,6 (8Н, мультиплет); 4,06 (2Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3320 (ОН), 1605, 1590 ().
Масс-спектр, EI: 250 (100), 231 (26), 202 (15), 156 (70).
П р и м е р 3. Протонньй спектр, 200 МГц: 8,30 (IH, мульти- . плет); 7,77 (1Н, мультиплет); 7,43. (ЗН, мультиплет); 7,27 (1Н, дублет, ); 7,14 (2Н, дублет, ); 6,81 (2Н, дублет, ); 5,14 (1Н, синглет) 4,08 (2П, синглет); 3,74 (ЗН, синглет ).
ИК-спектр, нуйол: 3520 (ОИ), 1610, 1580 (), 1240 (сое).
Масс-спектр, С1(СН.): 2.65 (89); 157 (100), 12 (98).
П р и м е р 4. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГд: 8,23 (Н, мультиплет ); 7,71 (2Н, мультиплет + синглет ); 7,42 (5Н, мультиплет ; 7,18 (1Н, мультиплет); 6,92 (2Н, мульти- 35 плет); 4,05 (2Н, синглет); 4,01 (ЗН, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3390 (ОН), 1600, 1575 ().
Масс-спектр, EI: 264 (100), 231(13), 156 (36), 108(4f).
П р и м е р 5. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,10 (Н, мультиплет ); 7,80 (1Н, мультиплет); 7,40 (8П, мультиплет); 7,26 (111, дублет, 45 ); 7,16 (2Н, дублет, ); 6,90
(2К, дублет, ); 5,13 (Ш, синглет)J 5,00 (2Н, синглет);.,08 (2Н, синглет ).
ИК-спектр, нуйол: 3580 (ОН), 1610. 1580 (), 1240 (сое).
Масс-спектр, EI: 340 (26), 91 (100).
П р и м е р 6. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГд: 8,10 (1Н, мультиплет) 7,78 (IH, мультиплет);. 7,6-7,1 (5Н, мультиплет); 6,80 (ЗН, мультиплет ) ; 5,20 (1н, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 3,70 (ЗН, синглет).
30
40
50
55
S1
ИК-спектр, нуйол: 3460 (ОН), 1610
1580 ().
Масс-спектр, EI: 264 (100), 231 (20), 156 (33), 108 (50).
Пример. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,05 (Н, мульти- плет); 7,81 (1Н, мультиплет), 7,6- 7,3 (5Н); 7,25 (1Н, дублет,); 7,16 (2Н); 5,13 (1Н, синглет); 4,1 Г (2Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3280 (ОН), 1600 1580 ().
Масс-спектр, EI: 314 (95), 312 (100), 233 (35), 231 (32), 156 (90).
Масс-спектр, CI (СН ): 315 (35), 313 (37), 157 (100).
Пример 8. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,06 (1Н, мультиплет ); 7,78 (1Н, мультиплет); 7,5- 7,1 (ЮН, мультиплет); 6,81 (ЗН, мультиплет); 5,08 (1Н, синглет), 4,93 (2Н, синглет); 4,07 (2Н, синглет ).
ИК-спектр, нуйол: 3460 (ОН), 1610, 1590 ().
Масс-спектр, EI: 340 (39), 249. (17), 91 (100).
П р и м е р 9. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,10 (1Н, мультиплет ); 7,78 (1Н, мультиплет); 7,59 (1Н, дублет, ); 7,46 (2Н, мультиплет ); 7,42 (Ш, дублет; ); 7,20 (1Н, дублет, ); 7,10 (ЗН, мультиплет ); 5,21 (Ш, синглет); 4,20 (2Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3450 (ОН), 1610 1590 () .
Масс-спектр, EI: 314 (8), 312 (9) 81 (100).
Пример 10. Протонный ЯМР- спектр, 200 КГц: 8,05 (Ш, мультиплет ); 7,78 (Ш, мультиплет); 7,44 (ЗН, мультиплет); 7,23 (1Н, дублет, ); 7,00 (1Н, дублет, ); 6,87 (ЗН, триплет, ); 5,06 (Ш , синглет ); 4,10 (2Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3320 (ОН), 1600
().
Масс-спектр, EI: 252 (100), 233 (14), 156 (39).
Пример 11. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,07 (Ш, мультиплет ); 7,80 (1Н, мультиплет); 7,46 (ЗН, мультиплет);7, 18 (Ш, дублет); 5,12 (1Н, синглет); 4,10 (2Н, синглет ); 2,45 (ЗН, синглет).
ик
:-спектр, нуйол: 3280 (ОН).
шектр, 200 МГц: 8,22 (Ш, мульти- тлет); 7,70 (1Н, мультиплет); 7,50 1Н, синглет).; 7,39 (2Н, мультиплет); 7,33 (2Н, синглет); 7,21 (1Н, мульти гт гг .4 А /1 л 914 . ГТЛГТТТОТ Q7
Масс-спектр, EI: 280 (65), 124 (100).
Пример 12. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,80 (1Н, мульти- плет) , 8,13 (1Н, мультиплет); 7,47 (ЗН, мультиппет); 7,27 (2Н, дублет, ); 6,47 (2Н, синглет); 5,34 (1П, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 3,84 Q (ЗН, синглет); 3,78 (6Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3440 (ОН), 1600 ().
Масс-спектр, EI: 324 (98), 293 (6), 168 (100).
с Пример13. Протонный спектр, 200 МГц: 8,22 (Ш, мультиплет , (
0 плет); 6,46 (2Н, {ультиплет); 3,97 (2Н, синглет); 3,95 (ЗН, синглет); 3,73 (ЗН, синглет).
ИК спектр, нуйол:- 3330 (ОН). Масс-спектр, EI: 294 (100), 138 5 (88).
Пример 14. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,04 (1Н, мультиплет ); 7,77 (1Н, мультиплет); 7,57 .1(14Н, мультиплет); 6,77 (ЗН, муль- 0 типлет); 5,10 (1Н, синглет); 5,09
(2Н, синглет); 5,02 (2Н, синглет);
4.02(2Н, синглет)о ИК-спектр, нуйол: 3340 (ОН). Масс-спектр, EI: 446 (16); 355 (5)|
91 (100).
П р и м е р 15. Протонньй ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,08 (1Н, мультиплет ); 7,80 (Ш, мультиплет); 7,5- 6,7(13Н, мультиплет); 5,13 (1Н, синглет ); 4,13 (2Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3480 (ОН).
Масс-спектр: EI: 326 (100), 247, 170 (49); 156 (11).
П р и м е р 16. Протонньш д5 спектр. 200 МГц: 8,26 (1Н, мультиплет ); 8,04 (1Н, синглет); 7,70 (1Н, мультиплет); 7,39 (2Н, мультиплет ); 7,34 (2Н, синглет); 6,98 (2Н, мультиплет);. 6,75 (1Н, двойной 50 дублет, ,2); 4,99 (ЗН, синглет); 4,98 (2Н, синглет); 4,78 (ЗН, синг- лет) .
ИК-спектр, нуйол: 3310 (ОН), 1610, 1590 ().
Масс-спектр, EI: 294 (38), 261, 138 (100).
П р им е . р 17.
5
0
11 р и и с .JJ II, Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,10 (1Н, мультиплет ); 7,80 (1Н, мультиплет); 7,43
- - j V jr iAJlt-A/ - ij4J
3,77 (ЗН, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3500 (ОН), 1250 (сое).
Масс-спектр, EI: 294 (36),138 (100).
П р и м е р 18. Протонный ЖР- спектр, 60 МГц: 8,28 (IH, мульти- плет); 7,90 (1Н, синглет); 7,8-7,2 (5Н, мультиплет); 6,12 (2К, синглет); 3,98 (2Н, синглет); 3,83 (6Н, синг- лет); 3,67 (ЗН, йинглет).
ИК-спектр, нуйол: 3420 (ОН), 1600 ()о
Масс-спектр, EI; 324 (1), 256 (3) 168 (19), .81 (100).
П р и м е р 19, Протонньш ЯНР- спектр, 8,13 (1Н, мультиплет) 7,80(1 И, мультиплет); -7,7-7,3 (4Н, мультиплетЪ 7,20 (1Н, двойной дублет , ,2); 6,93 (2Н, мультиплет); 5,30 (1Н, синглет); 4,32 (211, синглет ) о
ИК-спектр, нуйол; 3320 (ОН).
Масс-спектр, EI: 240 (38), 156 (100), 128 (31).
П р и м е р 20. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,15 (Ш, мультиплет ); 7,80 (1И, мультиплет); 7,43 (ЗН, мультиплет); 7,27 (1Н, дублет, ), 6,63 (Ш, широкий синглет); 6,15 (ЗН, широкий синглет); 4,12 (2Н синглет); 3,37 (ЗН, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3390 (ОН).
Масс-спектр, EI: 237 (89), 220,, 81 (100).
П р и.м е р 21. Протонньш ЯМ1 - спектр,, 200 МГц: 12,33 (Н, широкий синглет); 8,40 (2Н, мультиплет); 7,63 (2Н, мультиплет); 7,5-7,2 (5Н, нультиплет); 7,10 (1Н, мультиплет); 4,19 (2Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3100-2700 (ОН) 1610, 1580 ().
Масс-спектр, EI: 235 (100), 218 (55).
П р и м е р 22. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,13 (1Н, мультиплет ); 7,80 (1Н, мультиплет); 7,45 (ЗН, мультиплет); 7,31 (1Н, дублет, 7 14 С7Н плтрпрт . ft. 70
iH, мультнплет;; /,Ji и п, дуолет, 7); 7,14 (2Н, дублет, ); 6,70 Н, дублет, ); 5,32 (IH, синг- iT): 4.06 (2Н. синглет). 2.89 СбН.
J
(2Н, дуилет, j-ojy j,ji V , лет); 4,06 (2Н, синглет), 2,89 СбН, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3560 (ОН).
,0
5
, 20
; 25
,
40
45
30
35
8
Масс-спектр: EI: 277 (100), 121 (62).
П р и м е р 23„ Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,03 (1Н,. мультиплет ); 7,81 (1Н, мультиплет); 7,67 .3(7Н); 7,25 (1Н, мультиплет); 5,14 (1Н, синглет); 4,21 (2Н, синглет ) „
ИК-спектр, нуйол: 3460 (ОН).
Масс-спектр, EI: 302 (100), 282 (22), 233 (8), 231 (10), 156 (25).
П р и м е р 24. Протонный Я№- спектр, 60МГц: 9,10 (1Н, синглет); 8,5-6,8 (12Н, мультиплет); 4,65 (2Н, синглет);. 3,95 (1Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3280 (ОН).
Масс-спектр, EI: 314 (91), 281 (21) 252 (17), 158 (100).
Пример 25. Протон№1й Я№- спектр, 200 МГц: 8,02 (Ш, мультиплет ); 7,83 (1Н, мультиплет); 7,67 .4(ЗН); 7,33 (2Н, дублет + синглет ); 7,23 (1Н, дублет); 7,06 (1Н, мультиплет); 5,11 (1Н, синглет); 4,10 (2Н, синглет),
ИК-спектр, нуйол: 3360 (ОН).
Масс-спектр, EI: 306 (8), 304 (48), 302 (81), 285, 267 (20), 231 (22), 156 (100).
П р и м е р 26. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 9,33 (1Н, широкий синглет); 8,34 (ЗН, мультиплет); 7,73 (1Н, мультиплет); 7,40 (ЗН, мультиплет ); 7,15 (ЗН, мультиплет); 4,16 (2Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 2840 (ОН), 1610 ().
Масс-спектр, EI: 235 (100).
Пример27. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 7,7-7,0 (ЮН, мультиплет ); 5,10 (1Н, синглет); 4,05 (2Н, синглет); 3,80 (ЗН, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3500 (ОН).
Масс-спектр, EI: 264 (100), 186 :(49), 115 (13).
П р и м е р 28. Протонньш ЯМР- спектр, 60 МГц: 8,08 (1Н, мультиплет ); 7,73 (1Н, мультиплет); 7,6- 7,2 (4Н, мультиплет); 7,10 (2Н, дублет , ); 6,79 (2Н, дублет, ), 5,20 (1Н, синглет); 4,03 (2Н, синглет ), 3,95 (2Н, квартет, ); 1,33 (ЗН, триплет, ).
ИК-спектр, нуйол: 3300 (ОН), 1250 (сое).
Масс-спектр, EI: 278 (87), 247 (9), 156 (32), 122 (100).
91600627-10
Пример 29. Протонный ЯМР- 4,03 (2Hj синглет); 1,50 (ЗН, трип- спектр, 60МГц: 8,10 (1Н, мульти- лят).
плат); 7,78 (1Н, мультиплет); 7,6- ИК-спектр, нуйол: 3500(ОН), 1650, 7,0 (8Н, мультиплет); 5,27 (1Н, синг- 1580 (). лет); А,20 (211, синглет). Масс-спектр, EI: 278 (100), 249(5).
ИК-спектр, нуйол: 3480 (ОН).
Масс-спектр, EI: 270 (32), 268 (100), 233 (18), 231 (22), 315 (14), 202 (19). 156 (8П.
спектр, EI: , , , . П р и м е р 36. Протонный ЯМР60 МГц: 8,13 (1К, мультиплет);
гтттттг -ггт яп1 7 f OTI
202 09), 156 (80.
е D 30. Протонный ЯМР10
спектр, bU МГц: 8,13 (IK, мультипле
7.77(IH, мультиплет); 7,6-7,0 (8Н, мультиплет); 5,19 (1Н, синглет); 4,04 (2Н, синглет); 2,30 (ЗН, синглет ) .
синглет) (1Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3300 (ОН).
Масс-спектр, EI: 324 (15), 168 (100).
П р и м е р 31. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 8,2-6,8 (10Н, мультиплет ); 5,17 (1Н, синглет); 4,20 (2Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3480 (ОН).
Масс-спектр, EI: 360 (96), 233 (100), 215 (28), 202 (23), 156. Протонный ЯМР20
П р и м е р 32.
лет) .
:-спектр, нуйол: 3260 (ОН), 1690
30
Л: - f-- - - - ,
спектрj 60 МГц: 8,10 (Н, мультиплет ); 7,9-7,0 (9Н, мультиплет); 5,37 (2Н, qинглeт); 4,16 (ЗН, синглет ) . ИК
().
Масс-спектр, EI: 252 (100), 156 (61), 128 (40), 109 (16).
П р и м е р 33., Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,09 (1Н, мультиплет ); 7,83 (1Н, мультиплет); 7,47 (ЗН); 7,23 (ЗН); 6,99 (2Н, триплет, ); 5,13 (1Н, синглет); 4,13 (2Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3430 (ОН), 1610, 1585 ().
Масс-спектр,EI: 252 (100), 233 (13), 156 (72), 128 (24), 109 (15).
Пример 34. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 8,25 (1Н, мультиплет ); 7,71 (1Н, мультиплет); 7,6- 7,0 (9Н, мультиплет); 4,14 (2Н, синг лет).
ИК-спектр, нуйол: 3320 (ОН).
, EI: 314(58), 312 (62), nnn
Масс-спектр, t... 231 (21), .156 (100).
П р и м е р 35. Протонный Я ГР Ч / ч
.
25
.
50 -
40
им ер J:. Протонньш спектр, 60 МГц: 8,30 (1Н, мультиплет)) 7,73 (1Н, синглет); 7,5-6,6 (8Н, мультиплет); 4,10 (2Н, квартет);
55
ИК-спектр, нуйол: 3500(ОН), 1650, - 1580 (). Масс-спектр, EI: 278 (100), 249(5).
спектр, EI: , , , . П р и м е р 36. Протонный ЯМР60 МГц: 8,13 (1К, мультиплет);
гтттттг -ггт яп1 7 f OTI
10
20
30
,
спектр, bU МГц: 8,13 (IK, мультипле
7.77(IH, мультиплет); 7,6-7,0 (8Н, мультиплет); 5,19 (1Н, синглет); 4,04 (2Н, синглет); 2,30 (ЗН, синглет ) .
ИК-спектр, нуйол: 3500 (ОН), 1610, 1580 ().
Масс-спектр, EI: 248 (96), 231 (7), 156 (100).
П р и м е р 37. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 8,10 (1Н, мультиплет ); 7,76 (1Н, мультиплет); 7,6- 7,2 (4Н, мультиплет); 6,40 (ЗН, муль- . тиш1ет);.5,0 (IH, синглет); 4,05 (2Н, синглет); 3,67 (6Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3500-3300 (ОН), . 1610, 1600 ().
25 Масс-спектр, EI: 294 (100), 151 (22), 138 (53).
П р и м е р 38. Протонный спектр, 60 МГц: 8,13 (1Н, мультиплет
7.78(1Н, мультиплет); 7,6-7,0 (8Н,- мультиплет); 5,24 (1Н, синглет); 4,06 (2Н, синглет); 2,26 (311, синглет ) ..
ИК-спектр, нуйол: 3300 (ОН), 1620, . 1590 ().
Масс-спектр, EI: 248 (60) 231 (4), 156 (100), 128 (30), 105 (20). ;
П р и м е р 39. Протонньш ЯМР- спектр, 60 МГц: 8,23 (1Н, мультиплет ); 7,73 (IH, мультиплет); 7,6- 7,1 (4Н, мультиплет); 6,02 (1Н, синглет ); 5,90 (2Н, мультиплет); 4,03 (2Н, синглет); 2,24 (ЗН,синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3300 (ОН), 1610, 1590 ().
Масс-спектр, EI: 238 (94), 221 (14), 195 (19), 156 (100).
П р и м е р 40. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 4,65 (2Н, синглет); 4,20 (2Б, синглет).
50 ИК-спектр, нуйол: 3600-3000 (СООН), 1740 ().
Масс-спектр, EI: 308 (100), 290 (4), 262(19), 231 (49), 156 (64).
П р и м е р 4I. Протонный ЯМР40
)
55
1 и с; р ч 1 . при 1 иииыи nL iL-
спектр, 200 МГц: 9,30 (2Н, широкий синглет); 8,22 (2Н, мультиплет);, 7,70 (2Н, мультиплет); 7,37 (8Н, мультиплет ); 4,23 (2Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3470, 3330 (ОН).
: 3560, 3420 (ОН) 266 (78), 157 Протонный ЯМРМасс-спектр , EI: 300 (20), 281 (12), 156 (18), 144 (100).
П р и м е р 42. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,10 (Ш, мульти- плет); 7,80 (1Н, мультиплет); 7,46 (ЗН, мультиплет); 7,29 (1Ы, дублет, ); 7,12.(2Н, дублет, .); 6,77 (2Н, дублет ); 5,15 (Ш, синглет 4,68 (1Н, синглет); 4,08 (2Н, синглет ) .
ИК-спектр, нуйол: 3580, 3360 (ОН) 1610, 1580 ()о
Масс-спектр, EI: 250 (96), 156 (100).
П р и м е р 43. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,12 (1Н, мультиплет ); 7,80 (1Н, мультгатлет); 7,42 (ЗН, мультиплет); 7,26 (1Н, дублет , ); 6,76 (ЗН, мультиплет); 5,18 (1Н, синглет); 5,13 (2Н, синглет); 4,04 (2I-I, синглет);
ИК-спектр, нуйол 1610, 1580 ().
Масс-спектр, EI: (100), ПО (40).
Пример 44.
спектр,.200 КГц: 8,10 (1Н, мультиплет ); 7,9-7,6 (5Н); 7,5-7,3 (7Н); 5,20 (1Н, синглет); 4,31 (2Н, синглет ) .
ИК-спектр, нуйол
Масс-спектр, EI: (100).
П р и м е р 45. спектр, 200 МГц: 8,10 (2Н, мультиплет ); 7,87 (1Н, мультиплет); 7,80 (2Н, мультиплет); 7,6-7,3 (6Ы); 7,23 ( 2Н, мультиплет))5,27 (1Н, синглет), 4,60 (2Н, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3549, 3508 (ОН)
Масс-спектр, Elf 284 (51), 128 (100).
П р и м е р 46. Протонный ЯМР- спектр, 200 МГц: 8,13 (1Н, мультиплет ); 7,90 (1Н, мультиплет); 7,46 (2Н, мультиплет); 7,23 (5Н, мультиплет ); 7,10 (1Н, синглет); 4,97 (1Н, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 2,60 (ЗН, синглет).
ИК-спёктр, нуйол: 3450 (ОН), 1610 1590 (), . Масс-спектр, EI: 248 (100), 233(6
170 (40).
П р и м е р 47. Протонньш ЯМР- спектр, 60 МГц: 7,73 (1Н, широкий синглет); 7,50 (1Н, дублет, ); 7,23 (6Н, широкий синглет); 7,12 (1Н, широкий синглет); 5,05 (1Н, ши: 3380 (ОН). 284 (95), 128
Протонный ЯМР
5
0
5
0
5
0
5
0
5
3430 (ОН). 262 (100),..
184
Протонный ЯМРрокий синглет); 4,10 (2Н, синглет); 2,60 (ЗН, синглет); 2,43 (ЗН, синглет ) .
ИК-спектр, нуйол:
Масс-спектр, EI: (40).
Пример 48. спектр, 60 МГц: 8,25 (Ш, синглет); 7,83 (2Н, мультиплет); 7,24 (7Н, мультиплет); 6,77 (1Н, дублет, )J 4,23 (2Н, синглет); 3,97 (ЗН, сийг- лет).
ИК-спектр, нуйол, 3300 (ОН), 1610, 1590 ().
Масс-спектр, EI: 264 (100), 249(5), 186 (40).
П р и м е р 49. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 7,7-7,0 (ЮН, мультиплет ); 5,10 (1Н, синглет); 4,05 (2Н, синглет); 3,80 (ЗН, синглет).
ИК-спектр, иуйол: 3500 (ОН).
Масс-спектр, EI: 264 (100), 186 (49), 115 (13).
П р и м е р 50. Протонный ЯМР- спектр, 60 МГц: 7,6-7,0 (9Н); 5,2 (1Н, синглет); 4,1 (2Н, синглет); 2,9 (ЗН, синглет); 2,6 (ЗН, синглет).
ИК-спектр, нуйол: 3600 (оН).
Масс-спектр, EI: 262.
В таблице 2 приведены данные биологических испытаний полученных соединений как ингибиторов 5-липоксигена- зы и как соединений, подавляющих отек уха, вызванный арахидоновой кислотой . I .
Методика и результаты испытаний.
Предлагаемые соединения способны ингибировать 5-липоксигеназу в пробирке При использовании базофильных клеток лейкемии крыс (RBl-,-1) в качестве источника названного энзима.
Согласно этому испытанию надоста- точную жидкость (10000 g), полученную в результате гомогенизации клеток RBL-I, инкубируют препаратом в течение 5 мин в фосфатном буфере (рН 7,0). Затем в целях индуцирования реакции добавляют С-арахидоно- вую кислоту и выдерживают еще 2 мин при З7 с. Затем ее приостанавливают путем замораживания во взвеси из сухого льда и этанола, после чего продукты 5-липоксигеназы отделяют от субстрата на силикагелевых колонках. Определяют количество отдельных вырабатываемых продуктов липоксигеназы и процент ингибирования.
13 1600627
5-Липоксигеназа катализует перйую еакцию биосинтеза сильно действующих иологических медиаторов лейкотриек ал о ка ны ся Их чи ще не в ко ги Он но ра мы ме
нов (LTB4, LTC4, LTD 4, LIE из ара- хидоновой кислоты. LTC, LTD и LTE представляют собой вещества, которые первоначально были известны как медленно реагирующие вещества, вызывающие анафилаксию (SRS-A) и впоследствии удалось идентифицировать их как лейкотриены. Лейкотриены LTC . к LTD4 являются весьма сильными медиаторами анафилаксии и кажутся особенно эффективными в уменьшении потока воздуха в периферийных дыхательных путя В модели на животных было установлено , что понижение степени синтеза SRS-A приводит к уменьшению симптомов вследствие аллергической реакции LTB4 является сильньгм лейкоцитарным химотактическим фактором и агрегирующим агентом. Полиморфноядерные лейкоциты (PMN) оказываются особо чувствительными к активации за счет LIB , так что от понижения степени синтеза LTB путем блокировки 5-липоксигена- зы можно ожидать сокращение притока PMN на воспламененное место, т.е. на артритический сустав или псориати ческое повреждение.
В синовиальной жидкости у пациентов , страдающих ревмотоидным артритом и в области высьтания у пациентов , страдающих псориазом, обнаруживаются повышенные количества LTB/,. Поэтому ингибитор 5-липоксигеназы, подавляющий выработку наз-ванных сильных биологических медиаторов, может- оказаться пригодным для лечения процессов воспаления, таких хронических обструкционных заболеваний легких, как астма и бронхит и кожных заболеваний , например псориаза.
Некоторые из предлагаемых ингибиторов 5-липоксигеназы оказывались пригодными для подавления отека уха, вызываемого арахидоновой кислотой, что было доказано опытами на животных .
Соединения малотоксичны. Пероральмое введение крысам по 250 мг/кг в течение 14 дней не привело к появлению токсического действия.
Препаратирование.
Данные ингибиторы липоксигеназы могут быть введены для лечения процессов воспаления, включающих такие болезни, но не ограничиваясь ими.
14
10
5
0
5
0
5
0
5
0
5
как ревматоидный артрит, дерматозы, аллергии, псориаз, такие хронические обструкционные заболевания легких как астма и бронхит. Кроме того, данные соединения могут также оказаться пригодными в лечении остеоартрита. Их вводят любыми способами, обеспечивающими соприкосновение действующего начала с местом действия последнего в организме млекопитающих, либо в качестве отдельного терапевтического средства, либо в сочетании с другими терапевтическими средствами. Они могут быть введены в чистом виде, но, как правило, вводятся вместе с фармацевтическими носителями, выбираемыми в соответствии с применяемым способом введения и стандартными методами фармацевтической практики.
Вводимая доза зависит от таких известных факторов, как фармакодина- мические характеристики данных средств и метода и вида введения, возраста , состояния здоровья и веса па циента, природы и степени проявления симптомов, вида сопутствующего лечения , частоты лечения и селаемого эффекта . Суточная доза действзтощего начала составляет около 0,1-100 мг, обычно 0,5-50 мг и предпочтительно 1-10 мг/кг веса тела в сутки, принимаемых 1-6 раз в сутки или в виде препарата с замедленным выделением действующего начала для достижения желаемого терапевтического эффекта. Дозовые формы (композиции), пригодные для внутреннего применения, содержат примерно 1-500 мг действующего начала на единицу. В этих фармацевтических композициях действующее начало находится обычно в количестве ок. 0,5-95 мас.% в пересчете на общий вес кo moзиции.
Действующее начало может быть введено орально в твердых дозовых формах, таких как капсулы, таблетки и порошки, или в виде жидких дозовых форм, таких как эликсиры, сиропы н суспензии, а также парентерально в стерильных жидких дозовых формах путем ингаляции в нос и легкие в виде аэрозолей или местно в виде мази, крема или лосьона.
Желатиновые капсулы содер);;ат действующее начало и порошксюбрпзные косители: лактоза, сахароза, мапнит, крахмал, производные целлюлозы, сте- . арат магния, стеариновая кмсл.ота.
Такие же разбавители могут быть использованы для изготовления таблеток . Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде препарата с замедленным выделением действующего начала, обеспечивающего непрерывное выделение лекарства в течение нескольких часов. Таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, мас1кирующей неприятный вкус и защи- ща14щей таблетку от воздействия атмос или обеспечивающей селективное разложение таблетки в желудочно- ки11|ечном тракте.
ЛСидкие дозовые )1 для оральнго введения могут содержать окрашивающие и ароматизирующие вещества для удобства применения со стороны пациента .
Подходящими носителями для па- реЧтеральных растворов являются, как пра|вило, вода, подходящее масло, фиг зио логический раствор поваренной сол|и, водная декстроза (глюкоза и род|ственные сахарные растворы и гли- , такие как пропиленгликоль и пол|иэтиленгликоль. Растворы для па- рен1терального введения содержат дей ствующее начало, подходяпдае ста- билизируюцие агенты и при необходимости буферы. Подходящими стабилизирующими агентами являются противооки лители, такие -как бисульфит натрия , сульфит натрия или аскорбиновая кислота или их сочетания. Используются также Л11монная кислота и ее соли и Натриевая соль этилендиаминтетра- уксусной кислоты (ЭДТА). Кроме того, парентеральные растворы могут содержать предохранители, такие как хло- рвд: бензалкония, метил- или пропилпа рабеи и хлорбутанол.
Пригодные фармацевтические дозовые форм) для введения данных соединений приведены ниже.
Капсулы.
Большое число капсул получают заполнением стандартных капсул из твердой желатигш, состоящих из двух частей , 50 мг порошкообразного действующего начала, 175 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магния.
Капсулы из мягкой желатины.
Смесь действующего начала в соевом масле после ее приготовления нагнетают в желатину с помощью нагнетательного поршневого насоса, получают капсулы из мягкой желатины, содер
жащие 50 мг действующего начала. Капсулы промывают петролейным эфиром и высушивают.
Таблетки.
Большое количество таблеток подучают по стандартньм методам так, чтобы одна таблетка содержала 50 мг действующего начала, 6 мг стеарата магния, 70 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 225 мг лактозы. Для улучшения вкуса или уменьшения абсорбции могут быть применены соответствующие покрытия.
Раствор для инъекций.
Парентеральную композицию, пригодную для введения путем.инъекций, получают перемешиванием 1,5 мас.% действующего начала в 10 об.% про- пиленгликоля и воды. Раствор стерилизуют обычными приемами.
Взвесь. Воднзпо взвесь для орального введения готовят таким образом, чтобы каждые 5 мл содержали 25 мг тонкодисперсного действующего начала 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита и 0,025 мл ванилина.
Препарат для ингаляид и в нос.
Готовят водный раствор, каждый миллилитр которого содержит 10 мг действующего начала, 1,8 мг метил- парабена, 0,2 мг пропилпарабена и 10 мг метилцелл1алозы. Раствор разливают по флакончикам емкостью 1 мл.
Препарат для ингаляидш в легкие.
Приготавливают однородную смесь действующего начала в полисорбате 80. , чтобы конечная концентрация действующего начала составляла 10 мл на сосуд и конечная концентрация по- лисорбата 80 в сосуде - 1 мас.%. Смесь разливают по сосудам, после чего насаживают клапаны распылителя и под давлением вводят необходимое количество дихлортетрафторэтана.
Тазь для местного применения.
Мазь для местного применения получают путем добавления действующего начала к смеси белого вазелина (48 мас.%) ,. жидкого вазелина (10 мас.%), моностеарата глицерина (В мас.%), изопропилмиристата (3 мас.%) и ланолина (20 мас.%) при 70 С. После хорошего смешивания добавляют тепльш раствор метил- и пропилпарабена в воде, содержащий ацетон- бисульфит натрия, чтобы конечная концентрация каждого паребена составляла по 0,15%, воды 8%, ацетонбисуль- фита натрия 0,5%.
Полученную смесь перемешивают до достижения комнатной температуры.
Получаемые согласно предлагаемому способу замещенные нафтолы являются эффективными ингибиторами 5-липо|ссигена- зы при низкой токсичности.
Формула изобретения
Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов общей формулы
ОН
где R - Н или СНд;
RZ - Н,
СИ- или ОСН.
R - Н или СНз,
де R - Н или
Кл - ОН, ,SCH8, CFa, С|-С -алкш1, С,-С -алкокси, F, С1, Вг, J, ЬСН,СООН,
.NCCH.).;
R, -, Н, ОН, С1 или 5-OCHj, при
условии, что когда R -5-ОСНз, тогда К5--3-ОСНзИ R -A-OCHj , или К -пиридил, тиенил, N-ме- тилпиррол-2-ил, 5-мётилфуран- 2-ил,
или
О
где R g- Н или ОН,
J с
отличающийся тем, что смесь тетралона формулы
20
где R.,, RJ имеют указанные зна19
1600627
20 Продолжение табл.1
Реферат
Изобретение относится к кислород-содержащим ароматическим соединениям, в частности к получению 2-замещенных 1-нафтолов ф-лы @ , где R1 - H или CH3
R2 - H, CH3 или OCH3
R3 - H или CH3
R4- -C6H3R5R6R7, где R5 - H или OCH3
R6 - OH, OC6H6, SCH3, CF3, OCH2C6H5, C1-C4 - алкил, C1-C4-алкокси, F, СLю BR, I, OCH2COOH, N(CH3)4
R7 - H, OH, CL или 5-OCH3, при условии, что когда R7-5-OCH3, тогда R5 3-OCH3 и R6-4-CH3, или R4-пиридил, тиенил, N-метилпиррол-2-ил, 5-метилфурон-2-ил, или @ , где R2 - H или OH, используемых в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы. Цель -разработка способа получения соединений, проявляющих указанное действие. Получение ведут реакцией смеси соответствующего тетралона и альдегида ф-лы R4CHO, где R4 -указано выше, с трет-бутанолятом калия в трет-бутаноле. 2 табл.
Формула
