Способ получения производных катехина - SU1424729A3

Код документа: SU1424729A3

Описание

Изобретение относится к способу получения производных катехина общей формулыI

ОН

.он

X-Y-Z

X - алкилен нормального строения, содержащий 1-11 атонов углерода , или виниленовая группа;

Y - является карбонил или радикал C(OR,)R2, где R, и R одинаковые или различные и означают водород или низший алкил;

Z - водород, алкил нормального или изостроения, содержащим 1-12 атомов углерода, причем сумма атомов углерода в радикалах X и Y равна по меньшей мере 3, рые являются новыми соединениями

20 ют при пониженном давлении с получением твердого продукта, промьшанием которого смесью эфира с И-гексаном (1:3) получают 0,4 г 1-(3,4-бензил- оксифенил-4-метил-окт-1-ен-3-ола.

и могут использоваться для получения ,j, 77-78 С

Согласно ссылочным примерам 1а и 16 получены соединения ссылочных примеров 2а и 26, а по методике ссылочного примера 1а получены соединения ссылочных примеров 3-7.

Ссылочный пример 2а. (исходное соединение, используемое в примере 3).

медицинских препаратов или для получения промежуточных соединений к таким препаратам.

Цель изобретения - способ получения новых производных катехина, обладающих повьш1енной антигистаминной активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

,1-(3,4-Дибензилоксифенил)нон-1-ен- 3-он, т.пл. 78-80 С.

Поскольку исходные соединения, ис пользуемые в следующих примерах, являются новыми соединениями, способы получения таких соединений поясняются следующими ссылочными примерами.

Ссьшочный пример 1а. При перемети вании смеси 400 мг гидрида натрия в масле (60%) и 50 мп 1,2-диметоксиме- тана к ней добавляют по каплям при 20-25 С раствор 2,36 диметил-(3-ме- тил-2-оксогептил) фосфоната в 5 мп диметоксиэтана. После перемешивания полученйой смеси 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до 5-7°С и к ней добавляют по каплям раствор 2,3 г 3,4-дибензнл- оксибензальдегида в 5 мп диметокси- этана.

После перемешивания реакционной смеси 2 ч при комнатной температуре к ней добавляют 300 мл воды, экстра- гируют смесью толуол-н-гексан (1:1, 50 мл). Экстракт промьшают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, с получением липкого остатка, который наносят на силика- гель (70 мл) для колоночного хрома- тографирования и элюируют смесью Н-гексана и зфира (4:1) с получением 1,2 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-4- метилокси-1-он-З-она, т.пл. 62-64°С. Ссылочный пример 16. К смеси, поO лученной добавлением О,1 г литийалю- минийгидрида к 20 мл эфира, прибавляют при охлаждении льдом 0,55 г 1-(3, 4-бензилоксифенил)окт-1-ен-З-она и полученную смесь перемешивают в те5 чение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь постепенно выливают в 10 мл водного раствора соляной кислоты, эфирный слой отделяют , промьшают водой и концентриру0 ют при пониженном давлении с получением твердого продукта, промьшанием которого смесью эфира с И-гексаном (1:3) получают 0,4 г 1-(3,4-бензил- оксифенил-4-метил-окт-1-ен-3-ола.

,j, 77-78 С

Ссылочный пример 2а. (исходное соединение, используемое в примере 3)

,1-(3,4-Дибензилоксифенил)нон-1-ен 3-он, т.пл. 78-80 С.

Вычисленр, %: С 81,27; Н 7,53. Cj,H,.

Найдено, %: С 81,21; Н 7,65. Ссылочный пример 2б„(исходное соединение , используемое в примере 2).

На основе соединения, синтезированного на стадии а получен 1-(3,4- дибензилоксифенил)нон-1-ен-3-ол. Т.пл. 90-92 С.

Ссылочный пример 3 (исходное соединение , используемое в примере 4).

1-(3,4-Дибензилоксифенил)пентаден 1 ен-3-он, т.пл. 81-82 С.

Вычислено, %: С 81,99; Н 8,65.

С,5 ,

Найдено, %: С 81,78; Н 8,81.

Ссьшочный пример 4 (исходное соединение , используемое в примере 5).

1-(3,4-Дибензилоксифеншт)-4-этил- окт-1-ен-З-он, маслянистый продукт.

Спектр ЯМР (в CdClj, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,86 (6Н); 1,1- 1,9 (8Н); 2,65 (1Н); 5,15 (4Н); 6,4- 7,6 (15Н).

Ссылочный пример 5 (исходное соеднение , используемое в примере 6),

1-(3,4-Дибензилоксифет1л)гекс-1- ен-гЗ-он, т.пл. 82-84 с. , Зьг ислено, %: С 8,80; Н 6,78.

С Оэ

Найдено, %: С 8,80; Н 6,81.

Ссылочный пример 6 (исходное соединение , используемое в примере 7).

1-(3,4-Дибензилоксифенш1)окт-1-ен 3-он, т.пл. 71-73 С.

Вычислено, %: С 81,13; Н 7,29.

Найдено, %: С 80,91; Н 7,47.

Ссылочньп пример 7 (исходное соединение , используемое в примере 8),

1-(3,4-Дибензилоксифенил)-дец-1- ен-З-он, т.пл. 73-75 С.

Вычислено, %: С 81,41; Н 7,74.

,,0,

Найдено, %:.С 81,26; Н 7,97.

Кроме того, 1гиже приведены свойства и способы получения диметиловых эфиров 2-оксоалкилфосфоновых кислот, использованных в ссылочных примерах.

Метод А. В 65 МП безводного тет- рагидрофурана растворяют 12,75 г ди- метилового эфира метилфссфорной кислоты и полученный раствор охлаждают ниже -70 С. Затем при перемешивании

в токе азота добавляит

i-n г а с

вора бутиллития (Bull) в гексане (10 об/мае) по каплям в течение 30 мин и полученную смесь перемешивают при -70 С 15 мин, после чего добаапяют раствор 5,8 г этилового эфира масляной кислоты в 15 МП безводного тетра- ги;;рофурана, смесь перемешивают при температуре ниже 1,5 ч и еще 2 ч при комнатной температ фе.

Полученную реакционную смесь охлаждают льдом, сме11П- вают с 10 мп ледяной уксусной кислоты, растворит ;: отгоняют из смеси при пониженном да1з- лении. К остатку добавляют 50 мл воды, после чего экстрагируют трижды эти.яо- вым эфиром, каждый раз по 50 мл. Экстракты объединяют, дважды проминают 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После выcyш вaния экстракта над безводным сульфатом M..I

ния, растворитель отгоняют при пони- I

женном давлении, а остаток перегоняют в вакууме с получением 9,7 г диметилового эфира 2-оксог1ентилфос- фоновой кислоты, т.кип. 95-97 С/ /0,9 мм Hg.

Следуя методике метода Л, получены Q фосфонаты следуюпик со следующими т.кип.:

Реферат

Изобретение касается производных диоксибензола, в частности производных катехина (ПК) общей формулы Z-Y-X-C CH-C(ОН)С(ОН)-СН-СН, где Х-(С4-С«,)-и-алкипен или виннпен. УЧ:о или C(OR,)R, при R, и R - И, равные или различные низшие алкш1ы; , Z - И или (С,-С,2)Н- или изоалкил, причем сумма атомов углерода в группах X и Y 3, обладаип1;их антигиста- иинной активностью, что может быть использовано в медицине и для получения необходимых полупродуктов для синтеза лекарственных средств. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПК ведут восстановлением соединения формулы; Z-Y, -X, (OR,)C(OR,), где RJ - бензил; X, - (С,-С„)и-алки- лен, или винилен, или C(0)-(CHj)j -; Y (0), СН-ОН или СН-0-низший алкил; Z имеет указанные значения, причем сумма атомов углерода в X, и Z 3, на канализаторе Pd/C (лучше в присутствии HClO). Испытания пока- зьшают, что ПК специфически подавляют образование 5-липогеназы, цикло- оксигеназы, гистамина и МДВ-А и могут вводиться парентерально или nepopant- но в дозе 1-500 мг в день. 3 табл. I О) С

Формула

(CHjO)iP(0)CHjC(0)(CH)4CH, (CH,0)j Р (O)CHjC(O) (СИг )« СИ, ()jP(0)CHiC(0)CH(CH,CH,) (СН), СИ (СН,0)Р(0)СИ2С(0)С(СН,) (Clli), СН, (CHjO)jP(0)(0)(CH,),CH,

Метод Б. К раствору 2,5 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты в 15 МП безводного тетрагидрофурана, охлажденного ниже -70°С, добавляют по каплям 18,5 мл раствора бутиллития в гексане (10 об/мае) охлажденного до температуры ниже -70°С, смесь перемешивают в токе азота 30 мин и еще 15 мин при той же температуре.,Затем по каплям добавляют раствор этилового эфира тридекановой кислоты (2,4 г) в 5 МП безводного тетрагидрофурана в течение 10 мин и полученную смесь перемешивают 1 ч при температуре ниже -70°С и еще 2 ч при комнатной температуре .

Полученную реакционную смесь охлаждают льдом, смешивают с 2 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют при пониженном давлении, после чего

113-115°С/0,8 мм Hg 129-132°С/0,9 мм Hg 126-128 С/0,85 MMHg 104-108 с/а,25 TOiHg 120-123°С/0,4 мм Hg

трижды экстрагируют этиловым эфиром каждый раз по 10 мп. Экстракты объединяют , промывают насьш;енным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который наносят на силикагель (40 ггг) для колоночной хроматографии и элюи- руют этиловым эфиром с получением 2,5 г диметилового эфира 2-оксотридс- каноилфосфоновой кислоты, т.пЛ, 37- 38° С.

Ссылочный пример 8 (исходное вещо- ство, .используемое в примере 13).

После постепенного добавления 0,5 г 3,4-дибензилоксифешшацета.|: гида к 10 мг эфирного раствора н -ок тилмагнийбромида, приготовленного из 0,12 г магния и 0,97 г н-октилброми

да, смесь перемешивают 30 мин при комнатной температурь, К полученной реакционной смеси добавляют 10 мл 5%-ного водного раствора соляной кислоты и после перемешивания отделяют эфирный слой. Эфирный раствор промьтают водой, высупшваютонад безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением 0,5 г 1-3,4-дибензилоксифе- нил декан-2-ола, т.пл, ЗЗ-ЗУ с (н- гексан).

Вычислено, %: С 80,54; Н 8,78.

С го

Найдено, %: С 80,68; Н 8,58.

Следуя методике ссылочного примера 8, получены соединения ссылочных примеров 9-11, названия их температуры плавления и/или спектры ядерного магнитного резонанса (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррт) даны ниже.

Ссьточный пример 9 (исходное вещество , используемое в примере 16).

1-(3,4-Дибензилоксифеш1л)нонан-2- ол.

ЯМР: 0,7-1,6 (15Н); 2,57 (2Н); 3,63 (1Н); 5,08 (4Н); 6,5-7 (1Н).

Ссылочный пример 10.(исходное ве-° щество, используемое в примере 17).

1-(3,4-Дибензилоксифенил)ундекан- 2-ол, т.пд. 55-37 С.

ЯМР: 0,7-1,6 (19Н); 2,57 (2Н); 3,59 (1Н); 5,07 (4Н); 6,5-7,5 (13Н).

Вычислено, %: С 80,83; Н 8,75.

С J, Н

получают 0,8 г 1-(3,4-дибензилокси- фенш1)ундекан-2-она, т.пл. 68°С. Вычислено, %: С 81,18; Н 8,35.

Найдено, %: С 80,83; Н 8,89.

Ссылочный пример 11 (исходное вещество , используемое в примере 18).

2-(3,4-Дибензилоксифенил) -1 -цикло- гексилэтан-1-ол, т.пл. 73-75 С.

Вычислено, %: С 80,73; Н 7,74.

CjgHj O,

Найдено, %: С 81,13; Н 8,28.

Ссылочный пример 13 (исходное вещество , используемое в примере 15).

К раствору, приготовленному добавлением 200 мг гидрида натрия в масле (60%) к смеси 25 мл 1,2-димвтoкcимe- тaнa и 10 мл диметилсульфоксида, добавляют по каплям смесь 1,2 г димети- лового эфира 2-оксооктилсульфоновой кислоты и 3 мл диметоксиметана и после добавления к ней небольших кусочков льда, смесь перемепшвают еще 5 5 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 200 мл воды и экстрагируют толуолом. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (10:1) и получают 0,5 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)- дец-2-ен-4-она. Спектр ядерного магнитного резонанса (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,7-1,8 (1Н); 2,42 (2Н); 3,24 (2Н); 5,09 (4Н); 6- 7,7 (15Н).

Ссылочный пример 14 (исходное вещество , используемое в примере 19).

Используя методику ссылочного примера 13, получают 1-(3,4-дибензил- оксифенил)дец-3-ен-5-он из 1-(3,4- дибензилоксифенил)пропиоальдегида и 35 диметилового эфира 2-оксогексилфосфоО

новой кислоты, т.пл. 38-3.9 С.

Вычислено, %: С 81,41; Н 7,74.

Сзд Н,, О,

Найдено, %: С 81,48; Н 7,66.

Ссылочный пример 15 (исходное вещество , используемое в примере 20).

Ссьточный пример 12 (исходное ве- 45 щество, используемое в примере 14).

К смеси 15 мл хлористого метилену и 1,2 мл пиридина постепенно добавляют 2 г хромового ангидрида при температуре (0)-(-5)°С к ней добавляют ра- 50 сульфоксида, перемешивают при комнат- створ 0,9 г 3,4-дибензилоксифенилунде- ной температуре 30 мин, после чего к кан-2-ола в 3 мл хлористого метилена. полученной реакционной смеси добав- После перемешивания смеси 20 мин при ляют по каплям раствор 8 г 3,4-дибен- 0-1 верхний слой раствора хлорис- зилоксибензальдегида в 30 мл диметил- того метилена концентрируют при пони- 55 сульфоксида. Смесь продолжают перемеженном давлении. Остаток подвергают шивать в течение 1 ч при комнатной колоночной хроматографии на силикагеле с толуолом в качестве элюента и

температуре, после чего добавляют 5 г сухого льда, затем 250 мл воды и 30 мл

14247296

получают 0,8 г 1-(3,4-дибензилокси- фенш1)ундекан-2-она, т.пл. 68°С. Вычислено, %: С 81,18; Н 8,35.

Найдено, %: С 81,13; Н 8,28.

Ссылочный пример 13 (исходное вещество , используемое в примере 15).

Ссылочный пример 14 (исходное вещество , используемое в примере 19).

Используя методику ссылочного примера 13, получают 1-(3,4-дибензил- оксифенил)дец-3-ен-5-он из 1-(3,4- дибензилоксифенил)пропиоальдегида и 5 диметилового эфира 2-оксогексилфосфоО

новой кислоты, т.пл. 38-3.9 С.

Вычислено, %: С 81,41; Н 7,74.

Сзд Н,, О,

Найдено, %: С 81,48; Н 7,66.

Ссылочный пример 15 (исходное вещество , используемое в примере 20).

15а. Смесь 2 г гидрида натрия в масле (60%) и 90 мл диметилсульфоксида пе|)емешивают 1 ч при 55-60°С,- после чего охлаждают до комнатной температуры. Затем к смеси добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 11 г (4-карбоксибутил)трифе- нилфосфоний бромида в 25 мл диметилсульфоксида , перемешивают при комнат- ной температуре 30 мин, после чего к полученной реакционной смеси добав- ляют по каплям раствор 8 г 3,4-дибен- зилоксибензальдегида в 30 мл диметил- сульфоксида. Смесь продолжают перемешивать в течение 1 ч при комнатной

сульфоксида, перемешивают при комнат- ной температуре 30 мин, после чего к полученной реакционной смеси добав- ляют по каплям раствор 8 г 3,4-дибен- зилоксибензальдегида в 30 мл диметил- сульфоксида. Смесь продолжают перемешивать в течение 1 ч при комнатной

температуре, после чего добавляют 5 г сухого льда, затем 250 мл воды и 30 мл

10%-ного водного раствора соляной кислоты и экстрагируют 300 мл эфира. Полученный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением липкого продукта , который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (150 мл) с применением в качестве элюента смесиН-гексана с эфиром (1:1) и получают 8,5 г 6-(3,4-дибензилоксифекил)- гекс-5-еновой кислоты. Продукт растворяют в 30 мл этанола и каталитически гидрируют с применением в качестве катализатора 1 г 10% палладия на угле до прекращения поглощения водорода . Затем катализатор удаляют фильтрованием , а фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 3,8 г 6-(3,4-дибензш1оксифенил)гек- сановой кислоты, т.пл. 109 С.

156. Смесь 3,8 г 6-(3,4-дигидрок- сифенил)гексановой кислоты, 8,6 г хлористого бензила, 9,4 г карбоната калия, О,1 г тетра-н-бутиламмонийбро- МИДа и 50 МП Н,Ы-диметилформамида перемешивают в течение 1 сут при комнатной температуре, nocrfe завершения

реакции к реакционной смеси добавляют .,,.дибензилоксифенил)гексила, 0,12 г

200 мл воды и экстрагируют триждыацетилацетона, 0,15 г карбоната каэфиром каждый раз по 100 мл. Экстрак-лия, 0,02 г йодистого натрия и 5 мл

ты объединяют, промьшают водой, вы-этанола кипятят 20 ч. Затем в реакцисушивают над безводным сульфатомонной смеси добавляют 15 мл воды и

магиия и концентрируют при понижен- ном давлении с получением липкого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (150 мл) с применением в элюента смеси толуола с этилацетатом (19:1) и получают 3,4 г 6-(3,4-дибен- зилоксифенил)гексановой кислоты в виде ее бензилового эфира.

Полученный эфир растворяют в 20 мл эфира и полученный раствор добавляют по каплям к смеси 0,5 г литийалюми- нийгидрида и 50 мл эфира при охлаждении льдом. Затем реакционную . смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и при охпаяц ении льдом добавляют 30 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты. Полученный органический слой отделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при

пониженном давлении с получением лип- 55 5 мл К,Н-диметилформамида и 500 мл кого продукта, который подвергают йодистого метила при перемешивании колоночной хроматографии на силикагеле (100 мл) с применением в качести охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 1 сут при ком

ве элюента смеси толуола с этил,п1и татом (4:1) и папучают 1,95 г 6-(3,4- дибензилоксифенил) ге.ксанола.

Продукт растворяют в 10 мл хлористого метилена и полученный раствор добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору трифенилфос- финдибромида (приготовленного из 1,57 г трифенилфосфина и 0,88 г брома ) в хлористом метилене, в котором также содержится 0,45 г пиридина. Затем смесь перемешивают в течение 1 сут при комнатной температуре, полученную реакционную смесь промъшают разбавленной соляной кислотой, водой высушивают над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают 1;очс ночной хроматографии на силикагс ле (jO мгО с применением в качестве элюента смеси н-гексана с толуолом (2:1) и получают 1,08 г 6-(3,4-дибенз1шокси- фенил)гекснлбромида.

Спектр ЯМР (в CDCl,, внутренний стандарт ТМС ррт): 1,0-2,0 (8Н); 2,50 (2Н); 3,38 (2Н); 5,13(2Н); 5,16 (2Н); 6,6-6,92 (311); 7,1-7,5 (ЮН). 15в. Смесь 0,5 г бромистого 6-(3,4

экстрагируют 20 мл эфира. Экстракт промывают водой, высушивают над без- водньм сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлешти с получением липкого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (45 мл) с применением в качестве элюента смеси толуола с этил- ацетатом (30:1) и получают 33 мг 9- (3,4-дибензилоксифенил)-нонан-2-она в виде масла.

Спектр ЯМР (в CdCl,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 1-2 (ЮН); 2,1 (ЗН); 2,2-2,7(4Н); 3,08 (2Н); 3,1 (2Н);; 6,5-7 (ЗН); 7,2-7,6 (ЮН).

Ссылочный пример 16. К смеси 130мг гидрида натрия в масле (60%) и 15 мл Н,Н-диметш1формамида добавляют по каплям последовательно раствор 1,27 г 1-(3,4-дибензилоксифе{ош)-4-метилокт- 1-ен-З-она (см. ссылочный пример 1) в

5 мл К,Н-диметилформамида и 500 мл йодистого метила при перемешивании

и охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 1 сут при ком )

нпт11(1Й температуро к ней лобанляют 150 мл полы Т1 полученный экстракт пролукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт npoMi.maioT водой, высушивают над безводным сульфатом магния, концентрируют при пон1с«енном давлении, с получением липкого продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (0 г) с применением в качестве элюента смеси н-гек- сана с эфиром (4:1) и получают 970 г 1-(3,А-дибензилоксифенил)-3-метокси- Д-метилокт-1-ена, т.пл. 36-38 С.

Ссылочный пример 17 (исходное вещество , используемое в примере 23).

17а. В 20 МП ксилола растворяют при нагревании 35 г декандиола и после добавления к раствору 1,65 г металлического натрия при 130 С смесь нагревают в течение часа при 125- 130 С. К полученной реакционной смеси добавляют по каплям при 120-130°С Затем реакционную смесь охлаждают до и после добавления 50 мл толуола смесь в горячем состоянии фильтруют. Фильтрат охлаждают льдом до вьтадения кристаллического вещества , которое отделяют фильтрованием с получением 24 исходного декандиола

При этом фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который хроматографируют на колонке с силика гелем с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатон (8:2) и получают 13 г маслообразного

10-бензилоксидекан-1-ола. I

Спектр ЯМР (в CDC1,, ТМС, ррт): 1,1-2 (16 Н, (СНг)ц, 3,43 (2Н, триплет , -CHjO-); 3,59 (2Н, триплет, -CHjOH); 4,47 (2Н, синглет, -OCHjPh) 7,28 (5Н, Н бензольного кольца).

176. Смесь 7 г 10-бензилкосидекан 1-ола, 8 мл хлористого тионила и 0,2 МП диметилформамида нагревают 1 при 50 мл и -гексана и после промывания раствора водой его высушивают

над безводным сульфатом магния, раст

воритель отгоняют и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элго- ента толуола. Получено 6,7 г маслообразного 10-бензилокси-1-хлордекана, т.кип. 135-140°С/0,6-0,9 мм Hg.

Спектр ЯМР (в спец, ТМС, ррт): 1,1-2 16М, (СИ,,),; 3,43 (2Н, триплет , -СИоО-); 3,49 (2Н, триплет.

142472910

-CUjCl ); 4,47 (2Н, синглет -ОСИ,-); 7,28 (5Н, Н бензольного кольца).

17в. К смеси 1 мл безводного эфи- ра и 0,6 г металлического магния до- баиляют 0,1 мл йодистого метила и

кристаллик кристаллического иода, после чего для инициирования реакции смесь нагревают и затем добавляют по каплям раствор 6,7 г 10-бензилокси 1-хлордекана в 10 мл безводного эфира . После завершения реакции реакционную смесь кипятят 2 ч, охлаждают и затем добавляют по каплям при 0-5 С 5 к раствору 6 г 3,4-дибензилоксибенз- альдегида в 30 мл тетрагидрофурана. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре и после добавления 300 мл 1%-ного водного раствора соляной кислоты экстрагируют 100 мп толуола. Экстракт промьшают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 30 мп этанола и оставляют на 1 сут при 0-5 С. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. После высушивания кристаллов получают 5 г 11-бeнзилoкcи- 1 -( 3 , 4-бензш1оксифенил)ундекан-1-ола, т.пл. 50-52°С.

Вычислено, %: С 80,53; Н 8,18.

Найдено, %: С 80,55; Н 7,94.

Ссылочный пример 18 (исходное вещество , используемое в примере 2А).

18а. К раствору 2,16 г бензилового спирта в 30 мл диметилформамида добавляют 1,2 г гидрида натрия в масле (60%). После перемешивания смеси 30 мин при 20-25 С одной порцией добавляют 10 г 1,12-дибромододекана, после чего перемешивают 2 ч при 25- 30°С. После окончания реакции к реакционной смеси прибавляют 300 мп воды и экстрагируют .м -гексаном. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, затем растворитель отгоняют. Маслообразный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси н-гексана с эфиром t9:1) и получают 3,8 г 12- бензилокси-1-бромдодекана в виде маслообразного продукта.

Спектр ЯМР (в CDClj, ТМС, ррт): 1,2-2 Г(20Н, -(CHj),o -1; 3,38 (2Н, триплет, - CHjBr); 3,44 (2Н, триплет, -CHjO-); 4,47 (2И, синглет, ); 7,28 (5Н, Н бензольного кольца).

ч1А24729

18б. По методике ссылочного примера 17в, используя соединение, полученное на предшествующей стадии 18а получают 13-бензилокси-1-(3,4-дибензш1- оксифеннл)тридекан-1-ол, т,пл, 51- 53 С.

Вычислено, %: С 80,77; В 8,47.

50 4

Найд ено, %: С 81.01; Н 8,74. ю Ссылочный пример 19А (исходное вещество, используемое в примере 25А) . 19а, По методике ссылочного примера 16а, используя 1,8-дибромоктан по1 2

мешивании и охлаждении льдом раствор 3,06 г диметилового эфира 2-оксооктш1 фосфоновой кислоты в 10 МП диметокси- этана. После добавления в реакционную смесь 5 мл диметилсульфоксида и перемешивании 1 ч при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 2,22 г 3,4-диацетоксибензальдегида в 10 мл диметоксиэтана и полученную смесь перемешивают .3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 400 мп воды, дважды экстрагируют эфиром, каждьй раз по 50 мл, экстракт промы20

лучен 8-бензилокси-1-бромоктан, в ви- 15 вают водой, высушивают над безводным де маслообразного продукта.

Спектр ЯМР (в CDCL, ТМС, ррт); 1,1-2,1 (12Н, -(СН.,) 3,38 (2Н, триплет, ); 3,44 tZH, триплет, -CHjO -); 4,47 (2Н, синглет,); 7,28 (5Н, Н бензольного кольца).

196. По методике ссылочного примера 17в, используя соединение, полученное на стадии 19а, получают 9бензилокси-1- (3,.4 бензилоксифеннл)но- 25 получены соединения ссылочных при- нан-1-ол, т.пл. 46-48 С.меров 22-24.

Вычислено, %: С 80,26; Н 7,86. Ссыпочный пример 22 (исходное весульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на сн- ликагеле (120 г) с применением в качестве злюента смеси толуола с этил - ацетатом и получают 2,67 г 1-(3,4- диацетоксифенил)нон-1-ен-З-она.т. пл. 71-72°С.

По методике ссылочного примера 21

Найдено, %: С 80,08; Н 7,90.

Ссылочный пример 19Б (исходное вещество , используемое в примере 25Б).

19а. По методике ссылочного примера 17а и 176, используя нонандиол, получают 9-бензилокси-1-хлорнонан, т.пл. 128-130 р/0,6-0,7 мм Hg.

196. По методике ссылочного приме- ра 17в, используя 9-6ензилокси-1- хлорнонан, получают 10-6ензилокси-1- (3,4-дибензилоксифенил декак-1-ол, т.пл. 45-47°С.

Вычислено, %: С 80,40; Н 8,02.

С-)7Н4404

Найдено, %: С 80,30; Н 8,02.

Ссьшочный пример 20.(исходное вещество , используемое в примере 26).

.По методике ссылочного примера 17в, используя 4-6ензилокси-3-метокси6енз- альдегид и 10-бензилокси-1-хлордекан, получают 11-бензилокси-1-(4-6ензил- окси-3-метоксифенил)ундекан-1-ол, т.пл. 43-45 С.

Вычислено, %: С 78,33; Н 8,63.

щество, используемое в примере 28).

1-(3,4-Диацетоксифенил)-4-мет1Ш- 2Q окт-1-ен-З-он, маслообразный продукт .

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,89 (ЗН); 1,05- 1,9 (9Н);. 2,8 (6Н); 2,75 (1Н); 6,6- 7,7 (5Н).

Ссылочный пример 23 (исходное вещество , используемое в примере 29).

1-(3,4-Диацетоксифенил)-4-мет1ш- нон-1-ен-З-он, маслообразный продукт.

Спектр ЯМР (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,88 (ЗН); 1,05- 1,9 (11Н); 2,3 (6Н);. 2,77 (1Н); 6,66- 7,7 (5Н).

Ссыпочный пример 24 (исходное вещество , используемое в примере 30).

1-(3,4-Диацетоксифенил)дец-1-ен- 3-он, т.пл. 66-67 С.

Вычислено, %: С 69,34; Н 7,56.

Сго

Найдено, %: С 69,38; Н 7,72.

Ссылочный пример 25 (исходное вещество , применяемое в примере 31).

К раствору 1,27 г 3,4-дибензилок- сибеизальдегида в 150 мл тетрагидро- фурана добавляют по каплям реактив 55 Гриньяра, приготовленного из 10,4 г 2-метил-2-(6-бромгексил)-1,3-диокса- лана и 1,1 г магния, при температуре ниже 5 С. После перемешивания смеси

С Я Н 410 4

Найдено, %: С 78,24; Н 8,62,

Ссыпочный пример 21 (исходное вещество , используемое в примере 27).

К смеси 400 г гидрида натрия в масле (60%) и 50 мп 1,2-диметокси- этана добавляют по каплям при пере1 2

мешивании и охлаждении льдом раствор 3,06 г диметилового эфира 2-оксооктш1- фосфоновой кислоты в 10 МП диметокси- этана. После добавления в реакционную смесь 5 мл диметилсульфоксида и перемешивании 1 ч при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 2,22 г 3,4-диацетоксибензальдегида в 10 мл диметоксиэтана и полученную смесь перемешивают .3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 400 мп воды, дважды экстрагируют эфиром, каждьй раз по 50 мл, экстракт промывают водой, высушивают над безводным

вают водой, высушивают над безводным

сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на сн- ликагеле (120 г) с применением в качестве злюента смеси толуола с этил - ацетатом и получают 2,67 г 1-(3,4- диацетоксифенил)нон-1-ен-З-она.т. пл. 71-72°С.

По методике ссылочного примера 21

ество, используемое в примере 28).

1-(3,4-Диацетоксифенил)-4-мет1Ш- кт-1-ен-З-он, маслообразный проукт .

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,89 (ЗН); 1,05- 1,9 (9Н);. 2,8 (6Н); 2,75 (1Н); 6,6- 7,7 (5Н).

Ссылочный пример 23 (исходное вещество , используемое в примере 29).

1-(3,4-Диацетоксифенил)-4-мет1ш- нон-1-ен-З-он, маслообразный продукт.

Спектр ЯМР (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,88 (ЗН); 1,05- 1,9 (11Н); 2,3 (6Н);. 2,77 (1Н); 6,66- 7,7 (5Н).

Ссыпочный пример 24 (исходное вещество , используемое в примере 30).

1-(3,4-Диацетоксифенил)дец-1-ен- 3-он, т.пл. 66-67 С.

Вычислено, %: С 69,34; Н 7,56.

Сго

Найдено, %: С 69,38; Н 7,72.

Ссылочный пример 25 (исходное вещество , применяемое в примере 31).

К раствору 1,27 г 3,4-дибензилок- сибеизальдегида в 150 мл тетрагидро- фурана добавляют по каплям реактив Гриньяра, приготовленного из 10,4 г 2-метил-2-(6-бромгексил)-1,3-диокса- лана и 1,1 г магния, при температуре ниже 5 С. После перемешивания смеси

2 ч при комнатной TeNmepaType к ней добавляют воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют толуолом. Экстракт промьшают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 300 МП ацетона и 0,1 г п-толуол- сульфокислоты, полученную смесь пере- мешивают в течение 1 сут при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют толуолом, экстракт промывают 5%-ным водным раствором гидрокарбо- ната натрия, затем водой, высушивают над, безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта.

который подвергают колоночной хрома

тографии на силикагеле (500 мл) с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (19:1),и получают 4,4 г 1-(3,4-дибензш1оксифеш1л) - нонан-1,8-дион, т.пл, 64-66 С.

Ссыпочньш пример 26 (исходное вещество , используемое в примере 32).

Раствор 0,8 г 1-(3,А-дибензил-окси- фенил)нонан-1,8-диона в 10 мл тетра- гидрофурана добавляют при охлаждении льдом к раствору 0,1 г литийалюминий- гидрида в 50 МП эфира, после чего смесь перемеппгвают 2 ч при комнатной тe mepaтype. Затем к реакционной смеси прибавляют 50 мп толуола и подкисляют добавлением разбавленной соляной кислоты. Раствор толуола отделяют, промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением в виде масла 0,8 г 1(3,4-ди-бензилоксифе- |нил)нона-1,8-диола.

Спектр ЯМР (в CDCl,, ТМС, ррт): 1,05-1,8 (15Н); 3,8-4 (1Н); 4,56(1Н) 5,18 (2Н); 5,2 (2Ю; 6,8-6 (13Н).

Ссыпочный пример 27 (исходное вещество , используемое в примере 33).

27а. По методике ссыпочного примера 25, используя реактив Гриньяра, приготовленный из 3 г 3,5-дибензил- оксифенилбензапьдегида, 2,5 г 2-ме- тил-(7-бромгептил)-1,3-диоксапана и 0,3 г магния, получают 0,8 г 1-(3,4- дибензилоксифенил)декан-1,9-диона, т.пл. 72-74°С.

276. По методике ссыпочного примера 26, используя 1 г 1-(3,4-дибензил

Q g

оксифенил)декан-1,9-диона в качестве исходного соединения, получают 1 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)декан-1,9- диола, т.пл. 66°С.

Ссьоточный пример 28 (исходное вещество , используемое в примеру 34) .

По методике ссылочного примера 25, используя 8 г 3,4-дибензнпоксибенз- альдегпда и реактив Гриньяра, приготовленный из 8 г 2-этил-2-(6-бром- гексил)-,3-диоксалана и 850 иг магния , получают 2 г 1-(3,4-дибензил- окси)декан-1,8-диона, -т.пл. 67-68 С,

Ссьшочный пример 29 (исходное вещество , используемое в примере 35).

29а. Смесь 640 мг гидрида натрия в масле (60%) и 10. мл диметилсул1)фок- сида перемешивают 45 мин при 75-80 С. После охлаждения смеси к ней добавляют раствор 8,2 г 8-зтилендиоксино- нилтрифенилфосфонийбромида, приготовленного из 2-метил-2-( 7-бромгептш1)- 1,3-диоксалана я трифенилфосфина, в 50 мл диметилсульфоксида. Через 10 мин к смеси добавляют раствор 2,5 г 3,4- дибензилоксибензальдегида в 10 мп диметилсульфоксида при комнатной температуре и перемешивают в течение 1 сут. Затем к реакционной смеси добавляют 500 мл воды и полученный про- дукт экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (200 мл с применением в качестве элюента смеси hf-гек- сана с эфиром (1:1) и получают 1,4 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)-9-этнлен- диоксидец-1-ена.

Спектр ЯЬ (в CDC1,, ТМС, ррт): 1,05-1,8 (11Н); 1,9-2,4 (2Н); 3,85 (4Н); 5,04 (4Н); 6-7,5 (15Н).

296. Смесь 1,4 г 1-(3,4-дибензш1- оксифенил)-9-этилендиоксидец-1-ена, 50 мл ацетона и 50 мг п -толуолсуль- фоновой кислоты перемешивают в течение 1 сут при комнатной температуре. Затем после добавления 50 мг карбоната натрия реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении после добавления 50 мг карбоната натрия реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и после добавления 50 МП воды экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и кон10

1514247291Ь

центрируют при пониженном давлении с промывают водой, высушивают над без- получением 1,1 г 1-(3,4-дибензилокси- водным сульфатом магния и раствори- фенил)дец-1-ен-9-она в виде масла.

Спектр ЯМР (в CDC1,, ТМС, ррт): 1,05-1,8 (8Н); 2,1 (ЗН); 2,1-2,6 (4И); 5,16 (4Н); 7-7,6 (15Н).

, Ссылочный пример 30 (исходное вещество , используемое в примере 36) .

По методике ссылочного примера 1а, используя 1,2 г 4-бензипокси-З-меток- сибензальдегида и 1,53 г диметилового эфира 2-оксооктилфосфоновой кислоты, получают 1,27 г 1-(4-бензилокси-3- метоксифенил)нон-1-ен-3-она, т.пл. .78-31 С.

Ссылочный пример 31 (исходное вещество , используемое в примере 37).

31а. К раствору 1,2 г 1-(3,4-ди- гидроксифенил)ионал-3-она в 10 ьш ди- -п мгтилформамида добавляют 200 мг гидрида натрия в масле (60%) и после перемешивания смеси 15 мин при комнатной температуре к ней добавляют 0,9 г бромистого бензила, после чего пере- 25 экстрагируют 30 мп толуола. Экстракт мешивают 15 мин при комнатной темпера- промывают водой, выс тиивают над без- туре. Затем добавляют еще 200 мг гидрида натрия в масле (60%), перемешивают 15 мин при комнатной температуре, добавляют 0,9 бромистого бензила и

тель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,6 г 1-(3,4-д11бг н- зилоксифенил)-3-метил-нона 1-3-ола.

Спектр ЯМР (в CDC1,, ТМС, ррт): 0,88 (ЗН, -СН,); 1,1-1,9 15H, --CHj-COH(CH,)-(CH,)5-,l; 1,18 (ЗН, -СН,); 2,4-2,8 (211, ) ; 5,08 (4Н, -OCHjX 2); 6,5-7,6 (13Н).

Ссылочньй пример 32-(исходное вещество , используемое в примере 38).

Раствор 0,4 г 3-3,4-дибензилокси- 5 фенил пропиоальдегида в 5 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до 0-5°С, после чего к нему добавляюТ 5 МП эфирного раствора циклогексил- магиийбромида, приготовленного 0,12 г металлического магния и 0,82 г Oi-.i- мистого циклогексила. Затем реакционную смесь перемешивают 13 мин и после добавления к ней 50 мл 5%-Н()ГО водного раствора соляной кислоты

. 30 продолжают перемешивание 1,5 ч при

комнатной температуре. После доба1 ле- ния к реакционной смеси 50 мл воды продукт экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и раство- { итель отгоняют при пониженном давлении . Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силика- геле с применением в качестве °элюводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качеств е элюента толуола и получают 0,2 г 3-(3,4-дибензилоксифен1ш)-1- циклогексилпропан-Т-ола, т.пл. 107- .

Вьиислено, %: С 80,89; И 7,96.

С 27 1Цо О э

Найдено, %: С 80,88; И 8,15. Пример 1. В 20 мл этанола растворяют 0,4 г 1-(3,4-дибензилокситолуола и получают 1,8 г 1-(3,4- фенил)-4-метилокт-1-сн-3-ола и полуеита

дибеНзилоксифенил)нона-3-она в виде липкого продукта.

Спектр ЯМР (в CDClj, ТМС, ррт): 0,87 (ЗН, -СН,); 1,05-1,8 8Н, -(СН,) 1,3 (2 Н, ); 2,55- 2,85 4Н, (0)СН, 5,07 (4Н, 2); 6,5-7,5 (13Н).

316. Раствор 1,75 г 1-(3,5-ди- бензилоксифенил нонан-3-она в 10 мл тетрагидрофурана охлаждают до 0-5С, после чего к нему по каплям добавляют реактив Гриньяра, приготовленный из 0,24 г металлического магния и 1,7 г йодистого метила. Затем полученную смесь перемешивают 15 мин и после добавления 50 мл 5%-ного водного раствора соляной кислоты продукт экстрагируют толуолом. Экстракт

чеиный раствор ката.титически восстанав ливают при комнатной т,еьтературе и атмосферном давлении, используя 0,1 10%-ного палладия на угле в качестве

катализатора, до прекращения поглоще ния водорода. Пос.че окончания реакци катализатор отфильтровывают, а фкльт рат концентрируют при понюкенном дав лении с получением 0,23 г (1-3, -«-ди гидроксифен1-ш) -4-метилоктал-3-ол.п. Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт, ТМС, ррт): 0,7-1,8 (1 5Н); 2,57 С2Н); 3,45 (1Н); 6,4-6,8 (311). П р и- м е р 2. По методике иримс

55 ра 1, используя 0,85 г 1-(3,4-дибен- зилоксифенил)нон-1-ен-3-ола, 0,4 г 1-(3,4-дигидроксилфеиш1)нонан- 3-ола.

промывают водой, высушивают над без- водным сульфатом магния и раствори-

-п 25 экстрагируют 30 мп толуола. Экстракт промывают водой, выс тиивают над без-

тель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,6 г 1-(3,4-д11бг н- зилоксифенил)-3-метил-нона 1-3-ола.

Спектр ЯМР (в CDC1,, ТМС, ррт): 0,88 (ЗН, -СН,); 1,1-1,9 15H, --CHj-COH(CH,)-(CH,)5-,l; 1,18 (ЗН, -СН,); 2,4-2,8 (211, ) ; 5,08 (4Н, -OCHjX 2); 6,5-7,6 (13Н).

Ссылочньй пример 32-(исходное вещество , используемое в примере 38).

экстрагируют 30 мп толуола. Экстракт промывают водой, выс тиивают над без-

водным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением маслообразного продукта, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качеств е элюента толуола и получают 0,2 г 3-(3,4-дибензилоксифен1ш)-1- циклогексилпропан-Т-ола, т.пл. 107- .

Вьиислено, %: С 80,89; И 7,96.

С 27 1Цо О э

Найдено, %: С 80,88; И 8,15. Пример 1. В 20 мл этанола растворяют 0,4 г 1-(3,4-дибензилоксичеиный раствор ката.титически восстанавливают при комнатной т,еьтературе и атмосферном давлении, используя 0,1 г 10%-ного палладия на угле в качестве

катализатора, до прекращения поглощения водорода. Пос.че окончания реакции катализатор отфильтровывают, а фкльт- рат концентрируют при понюкенном давлении с получением 0,23 г (1-3, -«-ди гидроксифен1-ш) -4-метилоктал-3-ол.п. Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт, ТМС, ррт): 0,7-1,8 (1 5Н); 2,57 С2Н); 3,45 (1Н); 6,4-6,8 (311). П р и- м е р 2. По методике иримс55 ра 1, используя 0,85 г 1-(3,4-дибен- зилоксифенил)нон-1-ен-3-ола, 0,4 г 1-(3,4-дигидроксилфеиш1)нонан- 3-ола.

Спектр ЯМР (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррга): 0,8-1,9 (1Н); 2,55 (2Н); 3,6 (1Н); 6,4-6,8 (ЗН).

При мер 3. Используя в качестве катализатора 0,2 г 10%-ного палладия на угле, кэталитичеси восстанавливают при комнатной тe mepaтy ре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода 0,5 г 1- (3,А-дибензилоксифенил)нон-1-ен-З-он в смеси 10 МП метанола и 10 мл этил- ацетата. Затем катализатор отфильтровывают , а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (10:1) и получают белые кристаллы 1-(3,4-дигидроксифенилнонан-3-она, ЗО-ЗЗ С.

С 71,9; Н 8,86.

т.пл.

Вычислено,

С,Н„0, Найдено, %i

С 71,66; Н 8,77.

Пример 4.В смеси 30 мп этилацетата и 5 мл этанола растворяют 1,5 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)- пентедец-1-ен-3 оиа Н растворенное соединение каталитически восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении с применением в качестве катализатора 0,2 г 10%тного палладия на угле до прекращения поглощения. Затем катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (10:1) и получают 0,55 г 1-(3,4-дигидроксифенил)пентадекан- З-она-в виде белых кристаллов, г.пл. 67-68 С.

Вьиислено, %: С 75,41; И 10,24.

Найдено, %: С 75,12; Н 10,38.

После конца элюирования 1-(3,4-ди- гидроксифенил)пентадекан-3-она элюиро вание продолжают с использованием в качестве элюента и толуола и получают 0,1 г 1-(3,4-дигидроксифенил)пентада- кан-3-ола в виде белых кристаллов, т.пл. 63-64 С.

Вычислено, %: С 74,95; Н 10,78.

с„1Ч,о,

Найдено, Z: С 74,88; Н 10,78. По методике примера 4 полу1ены соединения примеров 5-8.

Пример 5 (используя соединение ссыпочного примера 4).

1-(3,4-Диоксифенил)-Д-этил-3-ок- таион), маслообразный продукт, выход 65%.

Спектр ЯМР (в СОСЦ, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,6-1,8 (14Н); 2,3 (1Н); 2,67 (4Н); 6,4-6,8 (ЗН). 1-(3,4-Диоксифенил)-4-этил-З-октанол (б), маслообразный продукт, выход

Спектр ЯМР (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,85 (6Н); 1,1- 1,9 (11Н); 2,67 (2Н); 3,63 (1Н); 6,4- 6,7 (ЗН).

Пример 6,(применяя соеди е- ние ссылочного примера 5).

1 -(3,4-Диоксифенил) -3 -гексанон(а), т.пл. 37-39 С, выход 60%.

Вычислено, %: С 69,21; Н 7,74. ibO,

Найдено, %: С 68,94; Н 7,91. 1-(3,4-Диоксифенил)-3-гексанол(б), маслообразный продукт, выход 10%.

Спектр ЯМР (в CDCl, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,9 (ЗН); 1,1- 1,9 (6Н); 2,6 (2Н); 3,75 (1Н); 6,6- 6,9 (ЗН).

Пример 7 (используя соединение ссыпочного примера 6).

1-(3,4-Диоксифенил-3-октанол(а), т,пл. 53-55 С, выход 63%.

Вычислено, %: С 71,16; Н 8,53.

Сд4 НгоО-

Найдено, %: С 70,87; Н 8,74.

1-(3,4-Диоксифенил)-3-октанол, маслообразный продукт, выход 11%.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,9 (ЗН); 1,1- 1,9 (ЮН); 2,6 (2Н); 3,65 (1Н); 6,5- 6,9 (ЗН).

Л р и м е р 8 (на основе соединения ссылочного примера 7).

1-(3,4-Диоксифенил)-3-деканон(а), т,пл. 65-6б С, выход 65%.

Вычислено, %: С 72,69; Н 9,15.

С ,

Найдено, %: С 72,42; Н 9,48.

1-(3,4-Диоксифенил)-3-деканол(б), маслообразный продукт, выход 10%.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): П,9 (ЗН); 1,1- 1,9 (14Н); 2,6 (2Н); 3,65 (1Н); 6,5- 6,9 (ЗН).

По методике примера 1 получаются соединения примеров 9-11.

9142472920

Пример 9. 1-(3,4-Диоксифе-виде маслообразного продукта 0,1, г

нил)-3-у щеканол, т.пл. 45-А7 с, вы-1-( 3, А-диоксмФоиил)-Д-дсканол, 89%.

ход 69%.

Вычислено, %: С 72,82j Н 10,06.

CH HjeO,

Найдено, %: С 72,76; Н 10,29.

Пример 10. 1-(3,4-„Диоксиф нил)-3-додеканол, т.пл. 53-55°С, выход 80%.

Вычислено, %: С 73,43; Н 10,27.

С,8Н,сО,

Найдено, %: С 73,48; Н 10,47. Пример 11. 1-(3,4-Диоксифенил )-4-метш1-3-нонанол, маслообразн

продукт, выход 85%.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,7-1,9 (17Н); 2,48-(2Н); 3,55 (1Н); 6,5-6,9 (ЗН).

По методике примера 3 получают соединение примера 12.

Пример 12. 1-(3,4-Диоксифеннл 4-метил-З-октанон, маслообразный продукт, выход 70%.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,6-1,8 (12Н); 2,5 (1Н); 2,74(4Н); 6,4-6,8 (ЗН).

Пример 13. Раствор 0,5 г 1-(3,4-дибензилоксифенил)декан-3-ол в 10 мл этанола каталитически гидрируют с использованием в качестве кализатора 0,2 г 10%-ного палладия на

угле при комнатной температуре и атмо-бензилоксифенил)-1-циклогексил-1сферном давлении до прекращения погло-этанола, получают 0,06 г 2-(3,4-дищения водорода. После окончания реак-оксифенил)-1-циклогексил-1-этанола,

ции катализатор отфильтровьшают, ат.пл. 106-10В°С, выход 89%. фильтрат концентрируют при пониженном Вычислено, %: С 71,16; Н 8,53. давлении с получением 0,28 г 1-(3,4- - диоксифенил)-2-деканол в виде маслоCM

Найдено,%: С 70,99; Н 8,61.

образного продукта.

Спектр ЯМР (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррш): 0,89 (ЗН, -СН,); 1,1-1,7 (14Н, (-СНг) ); 1,62 (2Н, -CHj-); 3,74 (1Н, -СНОН-); 6,4-6,9 (ЗН, Н бензольного кольца).

Пример 14. По методике примера 13, используя 0,3 г 1-(3,4-дибензилоксифенил )-2-ундеканола, получают, в виде маслообразного продукта 140 мг 1-(3,4-диоксифенил)-2-ундеканона, выход 96%.

Спектр ЯМР (в CDClj, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,86 (ЗН, -СН,); 1-1,7 (14Н, -(СН)у-); 2,47 (2Н, ); 3,56 (2Н, -СНг-); 6,6-6,9 (ЗН, Н бензольного кольца).

Пример 15. По методике примера 4, используя 0,8 г 1-(3,4-бензил- оксифенил)-2-декан-4-он, получают в

выход 97%.

ход 69%.

Спектр ЯМР (р CDC1,, внутренний стандарт ТСМ, ррт): 0,86 (ЗН, -СИ,); 1,1-1,8 (14Н); 1,48 (2Н, -CH,-)i 3,61 (1Н, -СНОН); 6,4-6,8 (ЗН, Н бензольного кольца).

Пример 16. По методике примера 13, используя 0,5 г 1-(3,4-бен- зилоксифенил)-2-нонанола,-получают в виде маслообразного продукта 0,27 г 1-(3,4-диг1одроксифенил)-2-нонанола,

Спектр ЯМР (в CDCLj), внутренний стандарт ТМС, ррга): 0,89 (ЗН, - СН); 1,1-1,7 (12Н, -(СН,)б; 1,62 (2Н, -CHj); 3,75 (1Н, -СНОН-); 6,4-6,9 (ЗН, Н бензольного кольца).

Пример 17. По методике примера 13,используя 0,5 г 1-(3,4-дибен- зилоксифенил)-2-ундеканола, получают 0,29 г 1-(3,4-дигидроксифенил)-2- ундеканола, получают 0,29 г 1-(3,4- дигидроксифенил)-2-ундеканола, т.пл. 56-58° С, в ыход.95%.

Вычислено, %: С 72,82; Н 10,06.. ,

HjgO, Найдено, %: С 72,70; Н 10,26.

Пример 18. По методике примера 13, используя 0,15 г 2-(3,4-дит .пл. 106-10В°С, выход 89%. Вычислено, %: С 71,16; Н 8,53.

Найдено,%: С 70,99; Н 8,61.

Пример 19. По методике примера 4, используя 0,54 г 1-(3,4-дибензилоксифенил )-3-децен-5 -она, получают 0,28 г 1-(3,4-диоксифенил)-5- деканона т. пл. 76-78 С, выход 71%.

Вычислено, %: С 72,14; Н 9,84.

Найдено, %: С 72,18; Н 9,75.

Пример 20. По методике примера 13, используя 0,3 г 9-(3,4-дибензилоксифенил )-2-нонанона, получают в виде маслообразного продукта 0,16 г 9-(3,4-диоксифенил)-2-нонано- на, выход 95%.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррш): 1-1,8 (ЮН); 2,16 (ЗН); 2,3-2,6 (4Н); 6,5-6,9 (ЗН).

Пример 21. К раствору 150мг 1-(3,4-дигидроксифенш1)декан-5-она в 1,5 мл добавляют при охлаждении

211А24729 . . 22

льдом 20 мг Ооргидрида натрия, после По методике примера 23 получают чего смесьперемешивают 30 мин. За- . соединения примеров 24 и 24А, Б, тем из реакционной смеси отгоняют растворитель и после прибавления к полученному остатку 10 мл воды экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и после отгонки растворителя получают белые кристалльт 1-(3,4-диг1вдрок.сифенил) декан-5-ола, которые после добавлеПример 24 (на основе соеди нения ссылочного примера 186).

13-(3,4-Диоксифенил)-1-тридекано т.пл. 93-95°С, выход 81%.

Вычислено, %: С 73,98; Н 10,46.

С ,9.H-}i -

Найдено, %: С 73,73; Н 10,75.

Пример 25А (на основе соединения ссылочного примера 19А, ста дия б).

ния Н-гексана отфильтровьгоают. Выход 117 мг.

Вычислено, %: С 72,14; Н 9,84.

Найдено, %: С 72,18; Н 9,75.

Пример 22. Применяя в каче- стйе катализатора 0,1 г 10%-иого палладия на угле, каталитически восстанавливают 560 мг 1-3,4-дибеизил- оксифенил-З-метокси-4-метилокт-1-ена в смесж 5 мл метанола и 3 мл этилаце тата при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Затем катализатор отфильтровьшшрт, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 330 мг маслообразного 1- (3,4-дигидроксифенил)-3-метокси-4-ме тилоктана.

Спектр ЯМР (в CDC1,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,7-1,9 (5Н); 2,52 (2Н5; 3,05 (1Н); 3,4 (ЗН); 6,5- 6,9 (ЗН).

Пример 23. В 40 мл уксусной кислоты растворяют 4,4 г 11-бензил- окси-1-(3,4-дибензш1оксифе нил)-унде- кан-1-ола и растворенного соединение каталитически восстанавливают в присутствии 1 г 10%-ного палладия на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. После окончания реакции катализатор отфильтровывают и после добавления к фильтрату 300мл воду продукт экстрагируют дважды этилацетатом.каждый раз по 70 мл. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют с получением твердого , которы перекристаллизовьшают из смеси этап- ацетата с толуолом (1:1) с получение 1,5 г 11-(3,4-дигидроксифенил)унде- кан-1-ола, т.пл. 92-93 С.

Вычислено, %: С 72,82; Н 10,06.

С IT

Найдено, %: С 73,06; Н 10,29.

По методике примера 23 получают соединения примеров 24 и 24А, Б,

Пример 24 (на основе соединения ссылочного примера 186).

13-(3,4-Диоксифенил)-1-тридеканол, т.пл. 93-95°С, выход 81%.

Вычислено, %: С 73,98; Н 10,46.

С ,9.H-}i -

Найдено, %: С 73,73; Н 10,75.

Пример 25А (на основе соединения ссылочного примера 19А, стадия б).

9-(3,4-Диоксифенил)-1-нонанол, т.пл. 89-91°С, выход 73%.

Вычислено, %: С 71,39; Н 9,59.

С,,Н,,0,

Найдено, %: С 71,12; Н 9,80.

Пример 25Б,(на основе сое- динения ссылочного примера 19Б,стадия б) .

10-(3,4-Диоксифенил)-1-деканол, т.пл. 89-91°С, выход 70%.

Вычислено, %: С 72,14; Н 9,84.

С еН2б 5с

Найдено, %: С 71,96; Н 10,11.

Пример 26,(на основе соединения ссылочного примера 20).

По методике примера 23 получают 11-(4-окси-З-метоксифенил)-1-ундека- иол, т.пл. 72-74 с, выход 90%.

Вычислено, %: С 73,33; Н 10,72.

С,

Найдено, %: С 73,09; Н 10,26.

Пример 27. В 10 мл метанола растворяют 830 мг 1-(3,4-диацетокси- фенил)нон-1-ен-3-оно и после добавления к раствору 7,5 мл водного 1 и. раствора гидроокиси натрия смесь пере мешивают 30 мин при комнатной температуре . Затем реакционную смесь ох- лажд,ают льдом и после добавления к ней 25 мл воды подкисляют водным 1 н. раствором соляной кислоты с образованием кристаллов, которые отделяют фильтрованием, промывают водой с получением 580 мг 1-(3,4-дигидроксифе- нил)нон-1-ен-3-она, т.пл. 114-115°С.

Вычислено, %: С 72,55; Н 8,12.

С isHjoO,

Найдено, %: С 72,32; Н 8.23. Пример 28. Подкисленный соляной кислотой водный раствор, полученный по методике примера 27, но с использованием 1 г 1-(3,4-диацетокси- фенил)4-метилокт-1-ел-3-она, дважды, экстрагируют эфиром каждый раз по 20 мл. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния

при пониженном давлеи Концентрируют

НИИ с получением маслообразного 1 (3,4-дигидроксифенил)-4-метилокт-1-е3-она , выход 0,7 г.

Спектр ЯМР (в CDCl,, внутренний стандарт ТМС, ррт): 0,88 (ЗН); 1,05- 1,9 (9Н); 2,85 (1Н); 6,59-7,7 (5Н).

Пример 29. По методике при- мера 28,используя 1 г1-(3,4-диацеток- сифенил)-4-метилнон-1-ен-З-она, получают 0,7 г маслообразного 1-(3,4-дигидроксифенил ) -4-метилнон- 1 -ен-З-она

Спектр ЯМР (п CDClj, внутренние стандарт ТМС, ррга): 0,88 (ЗН); 1,05- 1,9 (11Н); 2,84 (ГН); 6,59-7,7 (5Н).

Пример 30. По методике примера 27, используя 0,25 г 1-(3,4-ди- ацетоксифенил)-1-децен-3-она, получают О,14 г (-(3,4-диоксифенил-1-де- цен-3-она, т.пл. 11б-118 с.

Вычислено, %: С 73,25; Н 8,45.

CifeH zO,

Найдено, %: С 73,30; Н 8,71.

Пример 31. Используя 0,5 г 10%-ного палладия на угле, каталитически восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении 3,2 г 1-(3,4-дибензилокс фенил-1,8- нонандиола в 50 мл этанола и 1,5 мл 5%-ной водной перхлорной кислоты до прекращения поглощения водорода . После завершения реакции катализатор отфильтровьшают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлени Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (50 мл) с применением в качестве элюента смеси толуола с этилацетатом (4:1). Полученные кристаллы перекристаллизовы- вают из смеси толуола с Н-гексаном с получением 1-(3,4-диоксифенил)-8-но- нанола, т.пл. 73-75 С, выход 1,1 г.

Вычислено, %: С 71,97; Н 8,86.

С,5 О 3

Найдено, %: С 71,91; Н 9,12.

Пример 32. По методике примера 31, используя 780 мг 1-(3,4-дибензилоксифенил )-1,8-нонандиола, получают 210 мг 1-(3,4-диоксифенил)-8- нонанола с т.пл. 58-61 С.

Спектр ЯМР (в СВС1з,ТМС, ррт): 1-1,8 (15Н); 2,48 (2Н); 3,84 (1Н); 6,5-6,9 (ЗН).

Пример 33. По методике примера 31, используя 1 г 1-(3,4-дибeн- зшloкcифeнил)-1 ,9-декандиола, получают 340 мг 1-(3,4-диоксифенил)-9- деканола, т.пл. 43-4б С.

2 Л

Спектр ЯМР (в CDC1,, ТОС, ррга):. 1,05-1,8 (17Н); 2,5 (2И); 3,86 (1Н); 6,5-6,9 (311).

Пример 3. По методике примера 31, используя 2 г 1-(3,4-дибеи- зилоксифенил)декан-1,8-диола, получают 200 мг 1-(3,4-дигидроксифенил)- декан-8-она с т.пл. 76-78°С.

Спектр ЯМР (в СРС,, ТМС, ррт): 1,04 (ЗН); 1-1,8 (ЮН); 2,2-2,6 (6Н); 6,5-6,9 (ЗН).

Пример 35. Пе методике примера 1, используя в качестве исходно- 5 го продукта 1,02 1-(3,4-дибензилокси- фенил)дец-1-ен-9-она, получают , 450 мг 1-(3,4-диг1щроксифенил)декан- 9она с т.пл. 74-76°С.

Спектр ЯМР (в CDC1}, ТМС, ррга): 0 1,05-1,8 (12Н); 2,1 (ЗН); 2,3-2,52 (4Н); 6,5-6,8 (ЗН).

Пример 36. По методике примера 4, используя в качестве исходного соединения 1,2 г 1-(4-бензилокси- 5 3метоксифенил)нон-1-ен-3-он, получают 660 мл 1-(4-г1одрокси-3-метокси- )нонан-3-она(а) в виде масла и 120 мг маслообразного 1-(4-гидрокси- 3метоксифенил)нонан-3-ола(б).

Спектр ЯМР соединения а (в СВСЦ, ТМС, ррт): 0,9 (ЗН); 1-1,8(811); 2,4 (2Н); 2,5-3 (АН); 3,88- (ЗН); 6,5-7 (ЗН).

Спектр ЯМР соединения б (в CDC1,, ТМС, ррш): 0,9 (ЗН); 1-2 (12Н); 2,5- 2,8 (2Н); 3,4-3,8 (1Н); 3,88 (ЗН); 6,6-7 (ЗН).

Пример 37. По методике примера 1, используя 1,4 г 1-(3,4-дибен- зилоксифенил)-3-метилнснан-3-ол, получают 0,7 г 1-(3,4-дигцдроксифенил)- 3метилнонан-З-ола, т.пл. 81-83 С. «

Вычислено, %: С 72,14; Н 9,84.

С 16 ,

Найдено, %: С 71,96; Н 10,06.

Пример 38. К раствору 0,5 г 1-(3,4-дигидроксифенил)-4-метилоктан- -3-ола (см. пример 1) в 20 мл уксусной кислоты добавляют по каплям раствор 0,37 г брома в 2 мл уксусной кислоты и после исчезновения окраски брома растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением остатка, который подвергают колоночной хроматографии на сили25

кагеле с применением в качестве та смеси толуола с этнлацетатом (2:1) и получают 0,5 г 1-(2-бром-3,4-гидрок- сифенил)-4-метилоктан-3-ола, т.пл. 68-7ГС.

Вычислено, %: С 54,39; Н 7,00; В 24,12.

C,5Hj,BrO,

С 34,12; Н 7,12;

Найдено, % В 24,40.

Пример 39. По методике примера 1, используя 3-(3,4-дибензилок- сифенил)-1-циклогексилпропан-1-ол 0,2 г, получают 3-(3,4-дигидроксифе- нил)-1-циклогексилпропан-1-ол, т.пл. 118-119°С.

Вычислено, %: С 71,97; Н 8,86.

(«

Найдено, Z: С 71,85; Н 8,95. Пример 40. Таблетки, мг: 11-(3,4-Дигидроксифенил)- ундекан-1-ол (далее пазы- ваемый ALT-116).50

Лактоза113

Зерновой крахмал28

Гидроксипропилцеллюлоза 4 Кальцийкарбоксиметил- целлишоза4.

Стеарат магния1

Всего200

После реакционного смешения 50 г ALT-188,- 113 г лактозы и 28 г крахмала к смеси добавляют 40 мл 10%-ного (мае/об) водиого раствора гидрокси- пропилцеллюлозы и полученную смесь гранулируют методом влажного гранулирования . Полученные гранулы смешивают с А г кальцийкарбоисиметилцеллюлозы и 1 г стеарата магния, после чего смесь прессуют в таблетки (200 мг в таблетке ).

Пример 41. Капсулы, мг:

ALT-118

Кристаллическая целлюлоза20 Кристаллическая лактоза 129 Стеарат магния1 Всего 200 Указанные компоненты (каждый в 1000-кратном количестве от указанного количества) смешивают и смесью заполняют желатиновые капсулы (по 200 мг каждая капсула).

Пример 42, Ингаляция. После растворения 0,1 г ALT-118 примерно в 90 мл смеси, содержащей этанол, пропкленгликоль и очищенную

1424729 26

злюен- воду (в соотношении по массе 30:10: :60), объем раствора доводят до 100 мл добавлением указанной смеси, после чего полученной смесью заполняют соответствующие контейнеры (в каждом по 10 мл), которые- запечатывают для использования в виде ингаляций .

Соединения предлагаемого изобретения активно подавляют образование и вьщеление МДВ-А (медленно действующие вещества, вызьшающую анафилаксию), эти соединения применяют для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний, например: бронхиальной астмы, аллергического ринита , крапивницы и т.д., а также ише- мических заболеваний сердца и воспалительных процессах, вызываемых МДВ-А.

Фармакологические испытания. А. Пассивная брюшинная анафилаксия (ПБА) на крысах.

Использованный метод основан на том, что мужские особи крыс весом . 275-325 г (Shizudka Ехр. Animal Agric, Coop Assoe) сенсибилизированы внутриюрюшинной (в/б) инъекции 5 мл разбавленной (в 40 раз) машиной анти- 30 ДНФ (2,4-динитрофенил) реакционноспо- собной сыворотки (титр РСА пассивная кожная анафилаксия -1280). Через 4 ч вводят инъекцией (в/б) 5 мл раствора Тирода, содержащего 250 г гепарина и 2 мг ДНФ-альбумина бычьей сыворотки. Испытуемое лекарство (100 г/кг) вводят инъекцией в/б за 30 с до введения ангигана в растворе 0,6 мл соли.Спустя 5 мин, крыс обезглавливают и внут- . рибрюшинную жидкость собирают в поликарбонатные трубочки на льду вскрытием брюшной полости. Плавающее на поверхности вещество отделяют на биологические испытания от клеточного остатка центрифугированием в течение 5 мин при 2000 об/мин и 4°С.

Испытания на гистамин и МДВ-А проводят на изолированном илеуме (пере- ферическая часть малого кишечника, заканчивающаяся в прямой кишке) морских свинок в присутствии -55712 (натрий (4-ацетил-3-гидрокси-2- пропилфенокси)-2-гидроксипропоксиЗ-4- - оксо-8-пропил-4Н-1-бензопиран-2-кар35

боксилат), и 10 М мепирамина соотГЛ--Т

ветственно, а также атропина.

В данном испытании 1 ед. МДВ-В соответствует концентрации, необходимой чтобы вызвать сокращение илеума морсИспытания на гистамин и МДВ-А проводят на изолированном илеуме (пере- ферическая часть малого кишечника, заканчивающаяся в прямой кишке) морских свинок в присутствии -55712 (натрий (4-ацетил-3-гидрокси-2- пропилфенокси)-2-гидроксипропоксиЗ-4- оксо-8-пропил-4Н-1-бензопиран-2-карп -6

боксилат), и 10 М мепирамина соотГЛ--Т

ветственно, а также атропина.

В данном испытании 1 ед. МДВ-В соответствует концентрации, необходимой чтобы вызвать сокращение илеума морс20

ствутот о различном действии предлага- ig с известными носителями, наполнителя- емых соединений и ДНХГ.

Б, Испытания на S-липогеназу и циклооксигеназу.

Данный метод основан на испытании на активность по отношению к S-липо- геназе фракция энзимов клеток мастци- томы Р-815 (10 клеток/мл) инкубируют с 0,2 uCi (1- с)-арахидоновой кислоты (56,9 Ci/моль), 0,8 мМ CaCl, 2x10 М индометацина и испытуемыми лекарствами в различной концентрации при 37°С в течение 5 мин. В случае испытания на активность в отношении циклооксигеназы из упомянутой инкубированной смеси исключают CaCl и индометацин и инкубирование проводят при 37°С в течение 7 мин. После экстрагирования продукта 8 объемами этилацетата экстракт концентрируют и наносят на пластину для ТСХ. Для

ми и т.д. Дозировка этих соединений зависит от предмета лечения, способа введения, состояния болезни, в частности взрослому вводят 0,1-500 мг в день, п ри пероральном или парентеральном введении два или три раза в день.

Формула изобретения

Способ получения производных ка- техина общей формулы

ОН

он II

X-Y-Z

где X - алкилен нормального строения, содержащий 1-11 атомов углерода , или виниленовая группа; карбонил или радикал (OR,)R2, где R, и R, одинаковые или различные и означают водород или низший ал- кил;

отделения ГЕТЕ и простогландинов проводят тонкослойную хроматографию в следующей системе растворителей: петролейный эфир - диэтиловый эфир - уксусная кислота (50:50:1) и этил- ацетат-2,2,4-триметилпентан - уксусная кислота - вода (11:5:2:10 верхняя фаза) соответственно. Радиоактивные пятна определяют авторадиографией , соскребают и радиоактивность подсчитывают с помощью жидкостного сцинтилляционного спектрометра. Активность 5-липогеназы и циклоокси- . геназы вьфажают как сумму радиоактивностей 5-ГЕТЕ и 5,12-ди-ГЕТЕ, а также простаглапдин D,) PGD , PGEj и PGEj соответственно. Значения 1C 50 подсчитывают по методу Пробита.

Предлагаемые соединения в зависимости от дозировки в пределах 0,01 10|ЧМ подавляют образование продуктов 5-липогеназы и значения 1C 50 для них приведены в табл. 2 и 3. В концентрации 10(UM эти соединения слабо по

с известными носителями, наполнителя-

Формула изобретения

Способ получения производных ка- техина общей формулы

ОН

он II

X-Y-Z

водород, алкил нормального или изостроения, содержащий 1-12 атомов углерода, причем сумма атомов углерода в радикалах X и Y равна по меньшей мере 3;

отличающийся тем, что

соединение общей формулы

OR,

X-Y,-Z,

R - бензил;

X, -алкилен нормального строения, содержащий 1-11 атоноп углерода , алкенилен формулы или радикал формулы

-CO-CCHz); карбонил «СН-ОН или liCH-O .ниэшая алкнпьная группа; имеет указанные значения;

причем сумма атомов углерода

Х,и

Z равна по меньшей мере подвергают восстановлению с применением катализатора палладия на угле, возможно в присутствии хлорной кислоты .

Приоритет по признакам

13.05.83 при X - С -алкилен, Y карбонил или -СН-; Z - алкильон

сн снсоон

(кофейная кислота)

СН2СН2СНСН(СН2)зСНз ОН СНз

СН2СН2СН(СН2)5СНз ОН

СН2СН2С(СН2)5СНз О

ная группа нормального или изострое- ния С, X Z 5; R, - бензил X, - алкениленовая группа Y, - карбонил СН-ОН.

25.10.83 при X - С,,-Cj-н-алкилен;

YСИ

(

-низший алкил; X + X,- С,-Сд-и-алкилен; Y, - -СН

О -низший.алкил;

29.12.83при X - С,-С„ -н-алкилен; Z - водород; X, --CO-(CH,)jj

24.02.84при X - винилен: Z - C,-Cj-M- или изо-алкил; Z + Y 3; Х| - С,-С,, -и-алкилен.

Таблица 1

23,5

13,8

37,8

76,6

5,2

57,3

22,6

55,9

ALT-NO

Пример

Лекарство формулы

ОН

СН2СН2СН(СН2)7СН5 ОН

69 11

ОН

СН2 СН2 СН СИ 1СН2)4 СНз

82U

СНгС(СН2)8СНз

он

5215

СН2СН2СН2СН(СН2)5СНз ОН

ALT N6

Пример

Лекарство формулы

он

181

СН2СН2СН СН(СН2)зСНз он СНз

ПБА крыс (100 мг в/б) Подавление (%)

Гистамин

МДВ-А

ОН

21,6

53,6

17,6

66,6

СН СИ 1

OHCHi

он

32,7

58,9

18,4

46,2

Таблица 2

1C 50, М

5-Липогеназа

Циклоокси- геназа

0,30 Enhanced

ALT No

Пример

Лекарство формулы

он

СН2СН2СН(СН2)7СНз ОН

103 20

(СН2)7ССНз

118 23

(СН2)„ОН

ALT No

Пример

Лекарство формулы

10320

(СН2)7ССНз О

11823

1C 50, М

5-Липогеназа Циклоокси- геназа

0,10 10

он

Таблица 3

ПБА крыс (100 мг/кг (в/б), подавление (X)

Гистамин

НДВ-А

он

17,9

62,8

ОН

10,7

69,6

(CH2)

117 25-а

77 29

CHlCH2)/fCH3 ОСНз

8,3

43,9

32,4

38,2

Авторы

КИЕСИ МУРАСЕ

ТОСИЯСУ МАСЕ

ХИДЕКИ АРИМА

КЕНИТИ ТОМИОКА

Патентообладатели

ЯМАНОУТИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО,ЛТД (ФИРМА)

Заявители

Яманоути Фармасьютикал Ко ЛТД (JP)

СПК: C07C37/002 C07C37/055 C07C37/62 C07C39/11 C07C41/26 C07C43/23 C07C45/292 C07C45/59 C07C45/673 C07C45/68 C07C45/71 C07C45/72 C07C49/245 C07C49/248 C07C49/255 C07C49/84 C07C59/52 C07C59/64 C07F9/4006

МПК: A61K31/121 A61P1/04

Публикация: 1988-09-15

Дата подачи заявки: 1984-05-11

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь