Способ получения производных борниламина - SU448638A3

1

Изобретение относится к способу получения новых производных борниламина общей формулы

fiij

N11«

(П

--СН

Д

где ,R - алкилгруппа с 1-6 атомами углерода , незамещенная или замещенная фенилгруппа , в которой заместитель находится основном в tt-положении и представляет собой галоид, -NH2, -ОН или -OR

(R - алкилгруппа с 1-6 атомами углерода );

RI - алкилгруппа с 1-6 атомами углерода, причем по крайней мере один из заместителей R и RI обозначают метил

или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают ценными фармакологическими свойствами или являются ценными исходными

продуктами для получения соединений с высокой фармакологической активностью.

В литературе описан способ получения борниламина как в рацемической форме, так и в виде оптических изомеров, например, путем восстановления камфороксима химическим путем , например в спирте или каталитическим гидрированием.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении производных борниламина формулы (I). Вместе с тем, полученные соединения обладают ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения производных борниламина заключается в том, что соединение общей формулы

СЕз

20

где R и Ri имеют указанные значения;

R2 - атом водорода или ОН-группа, восстанавливают известным способом восстановления оксимов и иминов в первичные амины .

Можно использовать, например, каталитическое гидрирование, которое осуществляют в присутствии аммиака, карбоната аммония и т. д. и в инертном органическом растворителе , например спирте.

В качестве катализаторов предпочтительно используют никель Ренея, палладий на угле, платину и т. н. Восстановление можно проводить химическим путем, т. е. при помощи водорода в момент выделения, используя, например , натрий в спирте, амальгаму натрия в разбавленной уксусной кислоте, цинк в уксусной кислоте и соляную кислоту. Восстановление можно проводить комплексными гидридами металла, например алюмогидридами щелочного металла (алюмогидридом лития и др.).

Соединения общей формулы (I) могут быть в двух диастереомерных формах, а именно в экзо- и эндо-форме. В зависимости от способа восстановления окси- или иминогруппы получают смесь обеих форм или предпочтительно эндо- или экзо-форму. Так, например, при восстановлении соединения формулы (II) при помощи натрия в спирте получают главным образом эндо-форму, при восстановлении алюмогидрида лития - практически чистую экзоформу и при каталитическом гидрировании в присутствии никеля Ренея - смесь экзо- и эндо-формы в соотнощении приблизительно 3 : 7.

Если получают смесь обеих диастереомерных форм, то их можно отделять друг от друга общеизвестным образом, например, на основании различных скоростей кристаллизации или различных растворимостей солей, в частности ацетатов.

Соединения формулы (I) имеют асимметрический атом углерода, поэтому их получают в форме рацематов, которые можно разлагать на оптические антиподы известными приемами , например путем фракционной кристаллизации диастереомерных солей, взаимодействием рацемического основания с оптически активным веществом.

Соединения формулы (I) являются основаниями и могут быть переведены в кислотноаддитивные соли взаимодействием с неорганическими , например хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной и другими, кислотами и органическими кислотами , например уксусной, винной, малеиновой, фумаровой, лимонной, щавелевой и др.

Пример 1. 140 г рацемата 1,4,7,7-тетраметил-2-норборнилоксима . растворяют в 1700 мл абсолютного, спирта и гидрируют в присутствии 1,4 г карбоната аммония, 14 г никеля Ренея при давлении водорода 170 атм и 110°С в течение 5 час, включая время нагревания . Отделенный от катализатора раствор доводят до кислой реакции по конго при помощи спиртовой соляной кислоты и концентрируют в вакууме. Хлоргидрат кристаллизуют из смеси спирта с простым эфиром; т. пл. выще 300°С; выход 130,6 г.

130,6 г хлоргидрата растворяют в воде и добавляют вычисленное количество гидроокиси натрия. Выделевщееся основание экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сущат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют . Получают 117,4 г сырого основания .

По данным ЯМР-спектроскопии 4-метил-2эндо-борниламин и 4-метил-2-экзо-борниламин присутствуют в соотнощении 7 : 3.

Оба стереоизомера отделяют путем фракционированной кристаллизации их ацетатов следующим образом.

117,4 г амина растворяют в 1000 мл абсолютного простого эфира и раствор охлаждают до - 20°С. Потом прибавляют по каплям при перемещивании 29,6 г ледяной уксусной кислоты в 100 мл абсолютного простого эфира в течение 45 мин. После прибавления перемешивают еще 10 мин и выделившийся ацетат

отфильтровывают на нутче, промывают абсолютным простым эфиром и сущат. Получают 111,7 г ацетата эндо-соединения. Ацетат экзосоединения остается в маточном растворе. 111,7 г ацетата эндо-соединения растворяют в

500 мл воды и при помощи вычисленного количества гидроокиси натрия выделяют основание . Выделившийся амин экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сущат над сульфатом натрия и концентрируют.

По данным тонкослойной хроматографии 86,5 г сырого остатка представляет собой обогащенный до 90% рацемат 1,4,7,7-тетраметил2-эндо-норборниламина . 86,5 г амина растворяют в 850 мл абсолютного простого эфира и охлаждают до - 20°С. Затем прибавляют по каплям при перемешивании 24,82 г ледяной уксусной кислоты в 100 мл абсолютного простого эфира в течение 45 мин. Выделившийся ацетат отфильтровывают на нутче и сушат. Получают 93 г ацетата эндо-соединения, ацетат экзо-соединения остается в маточном растворе. 93 г ацетата эндо-соединения растворяют в воде и при помощи вычисленного количества

гидроокиси натрия выделяют основание, которое экстрагируют простым эфиром, промывают водой, сущат над сульфатом натрия и фильтруют. К фильтрату прибавляют 1000 мл спирта и при помощи спиртовой соляной кислоты доводят его до кислой реакции по конго. Выпариванием раствора и кристаллизацией из смеси спирта простым эфиром получают 77,8 г рацемата 1,4,7,7-тетраметил-2-эндонорборниламингидрохлорида с т. пл. выше 300°С.

Рацемат 1,4,7,7-тетраметил-2-экзо-норборниламина можно выделить из маточного раствора . Гидрохлорид плавится выше 300°С. Пример 2. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:

Соединение

Рацемат 4-пропил-2 - экзоборниламинхлоргидрата Рацемат 4-фенил - 2-экзоборниламинхлоргидрата 4- (л-Аминофенил) -2 - экзоборниламиндихлоргидрат Рацемат 4-(п-метоксифенил ) -2-экзо-борниламинхлоргидрата 4 - (п-Хлорфенил)-2 - эндоборниламинхлоргидрат

где R - алкилгруппа с 1-6 атомами углерода , незамещенная или замещенная фенилгруппа , в которой заместитель находится в основном в п-положении и представляет собой галоид, -NHs, -ОН или -OR (R - алкилгруппа с 1-6 атомами углерода);

RI - алкилгруппа с 1-6 атомами углерода, причем по крайней мере один из заместителей R и -Ri обозначают метил или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Предмет изобретения

Способ получения производных борниламина общей формулы

СИ,

NH,

R

где R и RI имеют указанные значения; R2 - атом водорода или оксигруппа, восстанавливают известным способом, например путем каталитического гидрирования в присутствии никеля Ренея, и полученный продукт выделяют в виде основания или соли, в виде рацемата или оптических антиподов, или в виде диастереоизомеров.