Производные бензоциклогептана и бензоксепина - RU2496769C2

Код документа: RU2496769C2

Чертежи

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным бензоциклогептана и бензоксепина, обладающим активностью по модулированию рецептора грелина, в частности, агонистических свойств к рецептору грелина (агонистические свойства к GHS1A-r). Настоящее изобретение также относится к способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим их. Настоящее изобретение также относится к применению таких соединений для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний через активацию рецептора грелина.

Описание фигуры

На фигуре 1 показано содержимое желудка (измеренное как единицы затухания фенолового красного), остающееся через 15 минут после введения фенолового красного, содержащего тестируемую пищу, через желудочный зонд у мышей GHS1A-r^+/+ (WT) и GHS1A-r^-/- (KO), предварительно обработанных физиологическим раствором (носитель) или соединением 3 (10 мг/кг ПК) за 30 минут до получения пищи (отдельные данные и среднее, n=3).

Описание уровня техники

Публикация Protiva et al., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 37(6), 1972, 2081-2090, относится к бензоциклогептенам и гетероциклическим аналогам в качестве потенциальных лекарственных средств. Описано, что фармакодинамические эффекты соединений являются слабыми. Публикация Protiva et al., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 37(3), 1972, 868-886, относится к бензоциклогептенам и гетероциклическим аналогам в качестве потенциальных лекарственных средств. Описано, что даже если некоторые соединения описаны как обладающие признаками интересующей активности, экспериментальные выводы не подтвердились ни в одном случае дальнейшими фармакологическими или токсикологическими исследованиями.

В US 6013809 описаны замещенные гетероциклические бензоциклоалкены и их применение в качестве веществ, обладающих обезболивающим эффектом.

Описание изобретения

Соединения в соответствии с настоящим изобретением отличаются от соединений известного уровня техники по структуре, по фармацевтической активности и/или фармакологической эффективности.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы:

включая любые его стереохимические изомерные формы, где

A является фенилом, тиенилом, фуранилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный фенил, тиенил, фуранил или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно могут быть сконденсированы с фенилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота;

Z является CH₂ или O;

R¹ является галогеном, гидроксилом, C_1-4алкилом, C_1-4алкилокси, полигалогенC_1-4алкилом, циано, нитро, амино, моно- или ди(C_1-4алкил)амино; или

если A является фенилом, два соседних заместителя R¹ могут быть взяты вместе с получением радикала формулы

-O-CH₂-O- (a-1); или

-O-CH₂-CH₂-O- (a-2);

R² является водородом или C_1-4алкилом;

R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-6алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом или фенилC_1-4алкилом; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2):

где X₁ является CH₂ или CHOH; и X₂ является CH₂, O или NR⁶;

R⁵ является водородом, галогеном, C_1-4алкилом, C_1-4алкилокси или трифторметилом;

R⁶ является водородом, C_1-4алкилом, C_1-4алкилкарбонилом, C_1-4алкилоксикарбонилом, фенилоксикарбонилом;

n равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

его N-оксиду, его фармацевтически приемлемой соли или сольвату; при условии, что соединение не является

или его фармацевтически приемлемой солью.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания активацией рецептора грелина, в частности, для лечения заболевания активацией рецептора грелина.

В настоящем описании C_1-4алкилом является группа или часть группы, которая определяет прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; C_1-6алкилом является группа или часть группы, которая определяет прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, описанные для C_1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и подобные.

Термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и йода. В настоящем описании полигалогенC_1-4алкилом является группа или часть группы, определенная как моно- или полигалогензамещенный C_1-4алкил, например, метил, замещенный одним или более атомами фтора, например, дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторэтил или 1,1-дифтор-2,2,2-трифторэтил и подобные. В случае присоединения более одного атома галогена к C_1-4алкильной группе в определении полигалогенC_1-4алкила, они могут быть одинаковыми или разными.

Если какая-либо переменная применяется более одного раза в любой составляющей, каждое определение является независимым.

Линии, нарисованные от заместителей к кольцевым системам, означают, что связь может быть присоединена к любому подходящему атому кольца.

Для терапевтического применения солями соединений формулы (I) являются такие, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут применяться, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и нет, включены в объем з изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли в настоящем описании означают терапевтические активные нетоксичные кислотно-аддитивные соли, которые могут образовывать соединения формулы (I). Последние могут быть получены обработкой основания такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например, галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная, бромистоводородная и подобные; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и подобные; или органические кислоты, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфоновая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты. Наоборот, соль может быть превращена обработкой щелочью в свободное основание.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в терапевтически активные нетоксичные металлические или аминовые аддитивные соли обработкой с подходящим органическим и неорганическим основанием. Фармацевтически приемлемые соли в настоящем описании также включают терапевтически активные нетоксичные металлические или аминовые аддитивные соли (основно-аддитивные соли), которые могут образовывать соединения формулы (I). Подходящие основно-аддитивные соли включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например, первичными, вторичными и третичными алифатическими или ароматическими аминами, такие как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хиуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-проандиол, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.

Наоборот, соли могут быть превращены обработкой кислотой в свободную кислоту.

Термин соль также включает четвертичные аммониевые соли (четвертичные амины), которые соединения формулы (I) способны образовывать при взаимодействии основного азота соединения формулы (I) и подходящего кватернизирующего агента, такого как, например, необязательно замещенный C_1-6алкилгалогенид, арилгалогенид, C_1-6алкилкарбонилгалогенид, арилкарбонилгалогенид или арилC_1-6алкилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид, где арилом является замещенный или незамещенный фенил. Другие реагенты с хорошими уходящими группами также могут применяться, такие как, например, C_1-6алкилтрифторметансульфонаты, C_1-6алкилметансульфонаты и C_1-6алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат, ацетат, трифлат, сульфат, сульфонат. Выбранный противоион может быть введен с применением ионообменных смол.

Предпочтительно, термин соль означает фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и фармацевтически приемлемую металлическую или аминовую аддитивную соль.

N-оксиды соединений в соответствии с настоящим изобретением включают соединения формулы (I), где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Термин сольват включает гидраты и аддитивно растворимые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Примеры таких форм включают, например, гидраты, алкоголяты и подобные.

Должно быть понятно, что некоторые из соединений формулы (I) и их N-оксиды, соли и сольваты могут содержать один или более центров хиральности и существуют в виде стереохимических изомерных форм.

Термин «стереохимические изомерные формы» в настоящем описании определяет все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I), и их N-оксиды, соли или сольваты. Если не указано иначе, химическое обозначение соединений означает все возможные стереохимические изомерные формы, а также каждую отдельную изомерную форму формулы (I) и ее N-оксиды, соли или сольваты, практически не содержащие, т.е. связанные с менее 10%, предпочтительно менее 5%, в частности, менее 2%, и наиболее предпочтительно менее 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, определено как цис, это означает, что соединение практически не содержит транс изомер. Или если соединение формулы (I), например, обозначено как цис(+), это означает, что соединение практически не содержит цис(-) изомер.

Из формулы (I) очевидно, что соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют, по крайней мере, два асимметрических атома углерода в структурах, а именно атом углерода, несущий -OR² и -CH₂CH₂CH₂-NR³R⁴ заместитель, и атом углерода, несущий -A-(R¹)_n заместитель. В структуре, ниже, эти асимметрические атомы углерода обозначены как *1 и *2.

В зависимости от природы заместителей R¹-R⁵, соединения формулы (I) могут содержать третий или более асимметрических атомов. Следовательно, соединения формулы (I) могут существовать в различных стереохимических изомерных формах. Если не указано иначе, химическое обозначение соединений обозначает смеси всех возможных стереохимических изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры.

Абсолютная конфигурация каждого асимметрического центра может быть обозначена стереохимическими идентификаторами R и S, где такие R и S условные обозначения соответствуют правилам, описанным в Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30, и хорошо известны специалистам в данной области техники. Следуя конвенциям номенклатуры CAS, если два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации присутствуют в молекуле, R или S условное обозначение присваивается (на основе правила последовательности Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим числом, ссылочному центру. Конфигурация второго стереогенного центра обозначена с применением родственных условных обозначений [R*,R*] или [R*,S*], где первый R* всегда определен как ссылочный центр и [R*,R*] обозначает центры с той же хиральностью, и [R*,S*] обозначает центры с непохожей хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим числом в молекуле имеет S-конфигурацию, и второй центр является R, условное стереообозначение будет обозначено как S-[R*S*]. Если применяют "α" и "β": положение заместителя более высшего приоритета на асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющей низшее количество атомов в кольце, произвольно всегда находится в положении "α" средней плоскости, определенной системой колец. Положение заместителя высшего приоритета на другом асимметрическом атоме углерода в системе колец по отношению к положению высшего приоритета ссылочного атома обозначается "α", если он находится на той же стороне средней плоскости, определенной системой колец, или "β", если он находится с другой стороны средней плоскости, определенной системой колец.

Термины цис и транс применяют здесь в соответствии с номенклатурой Chemical Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), и они относятся к положению заместителей на группе кольца, более конкретно, на циклогептановом или оксепиновом кольце соединений формулы (I). Например, при установлении цис и транс конфигурации циклогептанового или оксепинового кольца учитываются заместитель с высшим приоритетом на атоме углерода *1 циклогептанового или оксепинового кольца и заместитель с высшим приоритетом на атоме углерода *2 циклогептанового или оксепинового кольца (приоритет заместителя определяется согласно правилу последовательности Кана-Ингольда-Прелога). Когда два заместителя с высшим приоритетом находятся на одной стороне кольца, тогда конфигурация обозначается цис, если нет, конфигурация обозначается транс.

Очевидно, что цис и транс рацематы могут быть далее разделены на оптические изомеры, цис(+) и цис(-), соответственно, транс(+) и транс(-) с применением известных в данной области техники методик. В случае присутствия дополнительного асимметрического центра в указанных выше соединениях, полученные смеси стереоизомеров могут быть далее разделены известными в данной области техники методами, описанными ниже. Предпочтительно, если желательна определенная стереохимическая форма, указанное соединение может быть синтезировано стереоселективными методами получения, в которых преимущественно применяются энантиомерно чистые исходные материалы.

Так как стереохимическая конфигурация (цис или транс) может уже быть зафиксирована в промежуточных соединениях формулы (II) через протокол синтеза, уже возможно разделять цис и транс формы на этой стадии получения. Промежуточные соединения формулы (II) предпочтительно имеют цис конфигурацию. Соединения формулы (I) получают из цис промежуточных соединений формулы (II), также имеющих цис конфигурацию. Соединения формулы (I) предпочтительно имеют цис конфигурацию.

Стереохимические изомерные формы соединений формулы (I) очевидно включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга представленными ниже известными в данной области техники методами разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные соли взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные соли далее разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры высвобождаются из них с применением щелочи. Альтернативный метод разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимические изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция проходит стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен определенный стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими методами получения. В этих методах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные материалы.

Некоторые соединения формулы (I) также могут существовать в таутомерной форме. Такие формы, хотя и не указаны ясно в представленной выше формуле (I), включены в объем настоящего изобретения.

В настоящем описании термин «соединения формулы (I)» или любая их подгруппа также включает их N-оксиды, их соли, их стереохимические изомерные формы и их сольваты. Особенный интерес представляют те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.

В настоящем описании, если заместители могут быть выбраны независимо из списка множества определений, туда включены все возможные сочетания, которые химически возможны.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), где A является фенилом или фенилом, замещенным от 1 до 5 заместителями R¹, в частности, от 1 до 3 заместителями R¹, более конкретно, 1 или 2 заместителями R¹.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где A является

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где A является 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома водорода, или A является 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота, замещенным от 1 до 5 заместителями R¹, в частности, от 1 до 3 заместителями R¹, более конкретно, 1 или 2 заместителями R¹; в частности, A является пиридилом или пиримидинилом, каждый из указанных пиридила или пиримидинила необязательно замещен от 1 до 5 заместителями R¹, в частности, от 1 до 3 заместителями R¹, более конкретно, 1 или 2 заместителями R¹.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где A является 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный гетероцикл сконденсирован с фенилом; указанный бицикл необязательно замещен от 1 до 5 заместителей R¹, в частности, от 1 до 3 заместителей R¹, более конкретно, 1 или 2 заместителя R¹; в частности, A является хинолинилом или хинолинилом, замещенным от 1 до 5 заместителей R¹, в частности, от 1 до 3 заместителей R¹, более конкретно, 1 или 2 заместителями R¹.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где A является тиенилом или фуранилом.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где A является тиенилом или фуранилом, каждый из которых замещен 1 или 2 заместителями R¹.

R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2):

где X₁ является CH₂ или CHOH; и X₂ является CH₂, O или NH; в частности, R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-6алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом или фенилC_1-4алкилом; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2):

где X₁ является CH₂ или CHOH; и X₂ является CH₂; более конкретно, R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-6алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом или фенилC_1-4алкилом; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1):

где X₁ является CH₂ или CHOH; даже более конкретно, R³ и R⁴ каждый независимо является водородом; C_1-6алкилом, в частности, метилом или этилом; C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом, в частности, метилоксиэтилом; или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1):

где X₁ является CH₂ или CHOH.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-6алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом или фенилC_1-4алкилом; в частности, R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-6алкилом или C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом; более конкретно, R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, метилом, этилом или метоксиэтилом.

где X₁ является CH₂ или CHOH; и X₂ является CH₂, O или NR⁶; в частности, где R³ и R⁴ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением радикала формул (b-1) или (b-2):

где X₁ является CH₂ или CHOH; и X₂ является CH₂, O или NH; более конкретно, где R³ и R⁴ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением радикала формул (b-1) или (b-2):

где X₁ является CH₂ или CHOH; и X₂ является CH₂; даже более конкретно, R³ и R⁴ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением радикала формулы (b-1):

где X₁ является CH₂ или CHOH.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или, если возможно, любая их подгруппа, указанная в настоящем описании как интересный вариант, где R⁵ является галогеном, C_1-4алкилом, C_1-4алкилокси или трифторметилом; в частности, галогеном, C_1-4алкилом или C_1-4алкилокси; более конкретно, галогеном, метилом или метокси; даже более конкретно, метилом или метокси.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где A является фенилом, 1,3-бензодиоксолилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинилом, пиридилом, пиримидинилом, хинолинилом; каждое из указанных колец необязательно замещено 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксила, C_1-4алкила или C_1-4алкилокси; R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-4алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-4алкилом, фенилC_1-4алкилом; или R³ и R⁴ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением пирролидинила, необязательно замещенного в положении 3 гидроксилом; пиперидинила; морфолинила; пиперазинила, необязательно замещенного C_1-4алкилом или C_1-4алкилкарбонилом; R² является водородом или метилом; R⁵ является водородом, галогеном или C_1-4алкилокси, в частности, водородом, галогеном или метокси, даже более конкретно, водородом или метокси.

Интересным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где соединение выбирают из следующего:

оксалат (±) цис-6-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-(3-диэтиламино-пропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-6-(3-хлорфенил)-5-(3-диэтиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-(3-диэтиламино-пропил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ола;

оксалат (±) цис-6-(3-хлорфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

(±) цис-6-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ол;

оксалат (±) цис-6-(4-хлорфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-(3-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-6-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-{3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пропил}-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-5-(3-диэтиламинопропил)-6-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-6-(2,4-дифторфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-(3-диметиламинопропил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ола;

оксалат (±) цис-5-(3-диэтиламинопропил)-6-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

гидрохлорид (±) цис-5-(3-диэтиламинопропил)-6-(3-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

оксалат (±) цис-6-(4-бромфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

гидрохлорид (±) цис-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;

(±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-хинолин-3-ил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ол;

гидрохлорид (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-(6-метилпиридин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола.

Интересным вариантом настоящего изобретения является оксалат (±) цис-6-(4-хлорфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ол.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II):

включая любые его стереохимические изомерные формы, где A, Z, R¹, R², R⁵ и n такие, как определены для соединений формулы (I); его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

В частности, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (II), где заместители на циклогептановом или оксепиновом кольце имеют цис конфигурацию.

Если возможно, любой интересный вариант соединений формулы (I), из тех, которые перечислены выше, также подходит для соединений формулы (II).

В общем, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Rh(cod)₂BF₄, необязательно в присутствии второго катализатора (для восстановления), такого как, например, Ir(cod)₂BF₄, в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, Xantphos или X-Phos, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран и спирт, например, метанол, в присутствии CO и H₂ (под давлением) при повышенной температуре.

Указанная выше реакция также может проводиться для получения соединения формулы (I-a) из промежуточного соединения формулы (II-a), в котором P является подходящей защитной группой, такой как, например, -Si(CH₃)₂C(CH₃)₃, триметилсилил, триэтилсилил, бензил, тетрагидропиранил. После реакции защитная группа может быть удалена, например, обработкой фторидом тетрабутиламмония в случае Si-содержащих защитных групп, с получением соединения формулы (I-a).

Соединения формулы (I), где R² является водородом, которые представлены формулой (I-b), также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V), где W₁ является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген, например, хлор, бром и подобные, в присутствии Mg, подходящего инициатора реакции Гриньяра, такого как, например, 1,2-дибромэтан или кристаллы I₂, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир.

Соединения формулы (I), где R³ является бензилом, представленные формулой (I-c), могут быть превращены в соединение формулы (I), где R³ является водородом, представленные формулой (I-d), гидрированием в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол.

Соединения формулы (I) также могут быть получены превращением соединений формулы (I) друг в друга известными в данной области техники реакциями превращения.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие N-оксиды с применением известных в данной области техники методик превращения трехвалентного азота в его N-оксид. Указанная реакция N-окисления обычно может проводиться взаимодействием исходного вещества формулы (I) с подходящей органической или неорганической перекисью. Подходящие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочного металла или щелочноземельного металла, например, перекись натрия, перекись калия; подходящие органические перекиси могут содержать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота, или замещенная галогеном бензолкарбопероксикислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидроперекиси, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители представляют собой, например, воду, низшие спирты, например, этанол и подобные, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения в соответствии с настоящим изобретением содержат, по крайней мере, два асимметричных атома углерода. Чистые стереохимические изомерные формы указанных соединений могут быть получены с применением известных в данной области техники методик. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографическими методами, например, противоточным распределением, хиральной жидкостной хроматографией и подобными методами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала превращением указанных рацемических смесей с подходящими разделяющими агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, селективной кристаллизацией или хроматографическими методиками, например, жидкостной хроматографией и подобными методами; и, наконец, превращением указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимические изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимических изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что промежуточная реакция проходит стереоспецифически.

Альтернативным способом разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений является жидкостная хроматография или хроматография с СКЖ (суперкритической жидкостью), в частности, с применением хиральной неподвижной фазы.

Соединения формулы (I) также могут быть превращены в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль взаимодействием с подходящей кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота или щавелевая кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, например, 2-пропанол, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир.

Некоторые промежуточные соединения и исходные вещества являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступны или могут быть получены известными в данной области техники методами.

В общем, промежуточные соединения формулы (II), где R² является водородом, которые представлены формулой (II-b), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с бромидом винилмагния, в присутствии подходящей добавки для предотвращения енолизации, такой как, например, CeCl₃ или другие галогениды лантанидов, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Эту реакция предпочтительно проводят при пониженной температуре, например, -78°C с последующим нагреванием до, например, комнатной температуры.

Промежуточные формулы (II-b) могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (II), где R² является C_1-4алкилом, указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-c), взаимодействием с C_1-4алкилйодидом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.

Промежуточные соединения формулы (II-a) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV-a) с бромидом винилмагния, в присутствии подходящей добавки для предотвращения енолизации, такой как, например CeCl₃ или другие галогениды лантанида, такие как другие хлориды лантанида, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (VII), где W₂ является подходящей уходящей группой, такой как, например галоген, например, бром и подобные, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например Pd(OAc)₂, подходящего лиганда, такого как, например, ксантфос или трис(1,1-диметилэтил)фосфин, подходящего основания, такого как, например Cs₂CO₃ или третичный бутоксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, ксилол или тетрагидрофуран. Реакцию предпочтительно проводят в атмосфере азота и при повышенной температуре.

Промежуточные соединения формулы (IV-a) могут быть получены по методике описанной выше реакции взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (VII-a).

Промежуточные соединения формулы (IV) также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VIII) с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(OAc)₂, в присутствии три-о-толилфосфина или дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладия, трибутилметоксистаннана, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол, необязательно в присутствии KF.

Промежуточные соединения формулы (VIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI) с CH₃-C(=O)-O-C(CH₃)=CH₂ в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, п-толуолсульфоновая кислота.

Фармакологическая часть

Соединения формулы (I) и любая их подгруппа демонстрирует агонистические свойства к рецептору грелина.

Грелин представляет собой гормон эндогенного пептида, обнаруженный в конце 1990-х. Он преимущественно производится в желудке и является природным лигандом для рецептора секретагога гормона роста 1 типа (GHS1A-r) (Kojima et al., Nature 1999, 402:656-660). Этот сопряженный с G-белком рецептор впервые был клонирован только несколько лет назад (Howard et al., Science 1996, 273:974-977) и экспрессируется преимущественно в мозге (дуговые и вентромедиальные ядра в гипоталамусе, гиппокампе и черной субстанции) и в гипофизе. Отдельно от этих тканей, рецептор также был определен в других областях центральной нервной системы и в различных периферийных тканях, например, надпочечных и щитовидных железах, сердце, легких, почках, скелетных мышцах и желудочно-кишечном тракте.

В гипофизе активация GHS1A-r вызывает секрецию гормона роста, что считается одной из первичных функций грелин-GHS1A-r системы. (GHS1A-r функционально и структурно отличается от рецептора гормона, высвобождающего гормон роста (рецептора GHRH). Другой важной ролью опосредованных грелином сигналов является стимулирование аппетита и пищевого поведения в сторону положительного регулирования энергетического гомеостаза, тем самым содействуя ожирению, и, следовательно, это вносит вклад в ожирение. Как было недавно предложено, грелин, по этой причине, может быть назван «сагинарным» (откармливающим) пептидом.

Отдельно от стимулирования секреции гормона роста и положительного регулирования энергетического гомеостаза, было показано, что грелин и многие синтетические секретагоги гормона роста также: 1) демонстрируют гипоталамическую активность, которая вызывает секрецию пролактина (PRL) и ACTH; 2) отрицательно влияют на систему половые железы-гипофиз на центральном и периферийном уровне; 3) влияют на сон и поведение; 4) контролируют перистальтику кишечника и секрецию кислоты; 5) модулируют экзокринную и эндокринную функции поджелудочной железы и влияют на уровни глюкозы; 6) модулируют гомеостаз хрящей и костей; 7) модулируют иммунную систему; а также 8) оказывают влияние на пролиферацию клеток (Van der Lely et al., Endocrine Reviews 2004, 25:426-457; Lago et al., Vitamins and Hormones. 2005, 71:405-432).

Выяснение этих различных эффектов грелина прокладывает путь к терапевтическим подходам к лечению различных заболеваний, в которых грелин и/или его рецептор играют роль. До обнаружения грелина попытки разработать соединения-секретагоги гормона роста для лечения состояний, связанных с дефицитом гормона роста, уже проводились с конца 1970-х (Bowers, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes 2000, 7:168-174). Разработанные соединения были перорально активными стимуляторами выделения гормона роста, которые тестировались на человеке, включая малые пептиды, такие как гексарелин (Zentaris) и ипаморелин (Novo Nordisk), и аналоги аденозина, а также малые молекулы, такие как капроморелин (Pfizer), L-252564 (Merck), MK-0677 (Merck), NN7203 (Novo Nordisk), G-7203 (Genentech), S-37435 (Kaken), SM-130868 (Sumitomo) и другие. После идентификации грелина как эндогенного лиганда к GHS1A-r, было подтверждено, что эти соединения взаимодействуют с GHS1A-r и ведут себя как агонисты. В экспериментальных моделях было показано, что многие из этих соединений демонстрируют эффекты, очень похожие на эффекты, описанные для грелина.

После открытия грелина и последующего описания множества его физиологических ролей и эффектов, попытки по изобретению лекарственного средства были расширены в сторону более широкого спектра потенциальных терапевтических применений, таких как расстройства пищеварения, требующие прокинетической терапии. Примеры таких состояний включают идиопатический или диабетический гастропарез, послеоперационную кишечную непроходимость, вызванную опиоидами дисфункцию толстого кишечника, синдром короткой кишки, хроническую кишечную псевдонепроходимость, рвоту, запоры, например, связанные с фазой гипокинезии при синдроме раздраженного кишечника (СРК), замедленное опорожнение желудка, связанное с истощением, заболевание желудочно-пищеводного рефлюкса (ЗЖПР), язвы желудка и другие (Murray et al., Gastroenterology 2003, 125:1492-1502). Кроме того, подобные состояния часто встречаются в ветеринарии, что подразумевает применение таких терапевтических агентов в этой области. В качестве одного из примеров, колики являются дисфункцией моторики желудочно-кишечного тракта, и они являются одной из наиболее частых причин смерти у лошадей.

Согласно представленным в литературе настоящим, исследование в лабораторных условиях показало, что внутривенное введение грелина мышам стимулирует опорожнение желудка от тестируемой пищи (ED₅₀=0,100 мг/кг, 95% доверительный интервал 0,058-0,174). Но примечательно, что грелин, вводимый в дозе вплоть до 2,5 мг/кг, не оказывал эффекта на трансгенных мышей с делецией GHS1A-r. Эти наблюдения подтверждают, что желудочно-кишечные прокинетические свойства лигандов грелина опосредуются непосредственным взаимодействием с GHS1A-r. Малые молекулы показали сродство для GHS1A-r, и поэтому их активация предполагает стимулирование желудочно-кишечной моторики в общем, и опорожнение кишечника в частности.

Прокинетическое действие грелина является независимым от действия на секрецию гормона роста и, похоже, опосредуется вагусно-холинергическим мускариновым путем. Требуемые уровни дозирования эквивалентны тем, которые необходимы для секреции гормона роста и стимулирования аппетита (Peeters, Physiol. Pharmacol. 2003, 54 (Suppl. 4):95-103). Отдельно от действия на стимулирование GHS1A-r в желудочно-кишечной системе, агонисты GHS1A-r также играют важную роль в их функционировании. Она включает, например, аспекты репродукции, такие как контроль фертильности у мужчин и женщин (антиконцепция) (грелин ингибирует секрецию лютеинизирующего гормона, а также тестостерона) (Arvat et al., Endocrine 2001, 14:35-43; Barreiro and Tena-Sempre, MoI Cell Endocrinol 2004, 226:1-9); неонатальное развитие, где грелин влияет на лактацию (Nakahara et al., Biochem Biophys Res Comm 2003, 303:751-755) а также контроль гормона роста при постнатальном росте у детей, рожденных с низкой массой для настоящего гестационного возраста (Cianfarani et al., Hormone Research 2006, 65(Suppl 3):70-74); сердечнососудистую систему (грелин является мощным вазодилататором, таким образом, агонисты грелина являются потенциальными для лечения хронической сердечной недостаточности и кардиопротекции: Nagaya and Kangawa, Regul. Pept. 2003, 114:71-77, and Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:146-151; Intl. Pat. Appl. Publ. WO 2004/014412), а также расстройства нервной системы, такие как тревога, ухудшение познавательной способности (Carlini et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 299:739-743), депрессия, включая симптомы депрессии при хроническом стрессе (Lutter et al., Nature Neuroscience (2008), vol. 11, No. 7:752-753), нейродегенеративные расстройства, например, расстройства с нейродегенерацией компактной части черного вещества, такие как, например, болезнь Паркинсона (было обнаружено, что грелин оказывает нейропротекторное действие) (Jiang et al., Experimental neurology (2008) 212:532-537; Dong et al., J. Mol. Neurosci. (2009), 37:182-189; WO2008/143835). Свойства грелина по стимулирование аппетита означают, что агонисты GHS1A-r также могут быть полезными агентами при лечении состояний, таких как истощение и нервная анорексия. Кроме того, основываясь на различных других реакциях на введение грелина, которые были описаны, терапевтическое применение агонистов грелина также очевидно при расстройствах, таких как: пациенты с низким уровнем кортизола или симптомами адренокортикальной недостаточности (стимулирование выделения ACTH), нарушения ритма сон-бодрствование (грелин содействует бодрствованию (Szentirmai et al., Am. J. Physiol 2007, 292:R575-R585)), экзокринная панкреатическая недостаточность, такая как у людей, страдающих кистозным фиброзом или хроническим панкреатитом (грелин стимулирует секрецию поджелудочной железы (Am. J. of Physiol 2006:290:G1350-G1358)), защита органов во время панкреатита (Dembinski et al., J. Physiol Pharmacol 2003, 54:561-573,), остеопороз (грелин непосредственно регулирует образование костей) (Fukushima et al., J. Bone Min Res 2005:20:790-798)), память и обучение (Diano et al., Nature Neuroscience 2006, 9:381-388).

Основываясь на описанных выше наблюдениях, применение агонистов грелина предположительно вызывает терапевтический интерес, особенно для лечения расстройств пищеварения, требующих прокинетической терапии, таких как, например, идиопатический или диабетический гастропарез, послеоперационная кишечная непроходимость, вызванная опиоидом дисфункция толстой кишки, синдром короткой кишки, хроническая кишечная псевдонепроходимость, рвота, запоры, например, связанные с фазой гипокинезии при синдроме раздраженного кишечника (СРК), замедленное опорожнение желудка, связанное с истощением, заболевание желудочно-пищеводного рефлюкса (ЗЖПР), язвы желудка, колики; для лечения сердечнососудистых заболеваний, таких как, например, хроническая сердечная недостаточность или обеспечивание кардиозащиты, а также для лечения расстройств центральной нервной системы, таких как, например, тревога, ухудшение познавательной способности, депрессия, включая похожие на депрессию симптомы хронического стресса, нейродегенеративные заболевания, например, заболевания с нейродегенерацией компактной части черного вещества, такие как, например, болезнь Паркинсона; для стимулирования аппетита, например, при лечении истощения и нервной анорексии; для лечения пациентов с низкими уровнями кортизола или симптомами адренокортикальной недостаточности; для лечения нарушения ритма сон-бодрствование; для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы, например, у людей, пораженных кистозным фиброзом или хроническим панкреатитом; для защиты органов во время панкреатита; для лечения остеопороза; для улучшение памяти и способности обучаться. Агонисты грелина также могут применяться в качестве противозачаточных средств.

Благодаря агонистическому действию к GHS1A-r соединения формулы (I), их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты применяют в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения или профилактики, в частности, для лечения заболевания, на лечение или профилактику которого влияет, опосредует или способствует активация рецептора GHS1A-r.

С учетом описанных выше фармакологических свойств соединения формулы (I), их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты могут применяться в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения или профилактики, в частности, для лечения заболевания, на лечение или профилактику которого влияет, опосредует или способствует активация рецептора GHS1A-r; более конкретно, соединения формулы (I), их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты могут применяться для лечения или профилактики, в частности, для лечения заболевания, на лечение или профилактику которого влияет, опосредует или способствует активация рецептора GHS1A-r. В частности, данные соединения могут применяться для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, на лечение или профилактику которого влияет, опосредует или способствует активация рецептора GHS1A-r, в частности, для лечения заболевания, на лечение которого влияет, опосредует или способствует активация рецептора GHS1A-r. Более конкретно, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться для получения лекарственного средства для лечения или профилактики, в частности, лечения, расстройств пищеварения, требующих прокинетической терапии, таких как, например, идиопатический или диабетическим гастропарез, послеоперационная кишечная непроходимость, вызванная опиоидом дисфункция толстой кишки, синдром короткой кишки, хроническая кишечная псевдонепроходимость, рвота, запоры, например, связанные с фазой гипокинезии при синдроме раздраженного кишечника (СРК), замедленное опорожнение желудка, связанное с истощением, заболевание желудочно-пищеводного рефлюкса (ЗЖПР), язвы желудка, колики; для лечения сердечнососудистых заболеваний, таких как, например, хроническая сердечная недостаточность или обеспечивание кардиозащиты, а также для лечения расстройств центральной нервной системы, таких как, например, тревога, ухудшение познавательной способности, депрессия, включая похожие на депрессию симптомы хронического стресса, нейродегенеративные заболевания, например, заболевания с нейродегенерацией компактной части черного вещества, такие как, например, болезнь Паркинсона; остеопороза; нарушения ритма сон-бодрствование; экзокринной недостаточности поджелудочной железы, например, у людей, пораженных кистозным фиброзом или хроническим панкреатитом; для стимулирования аппетита, например, при лечении истощения и нервной анорексии; для лечения пациентов с низкими уровнями кортизола или симптомами адренокортикальной недостаточности; для защиты органов во время панкреатита; для улучшения памяти и способности обучаться.

С точки зрения применимости соединений формулы (I), представлен способ лечения теплокровных млекопитающих, включая человека, страдающих от заболевания, на лечение или профилактику которого влияет, опосредует или способствует активация рецептора GHS1A-r; в частности, способ лечения теплокровных млекопитающих, включая человека, страдающих от заболевания, на лечение которого влияет, опосредует или способствует активация рецептора GHS1A-r. Указанные способы включают введение эффективного количества соединения формулы (I), его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата теплокровному млекопитающему, включая человека.

В настоящем изобретении также представлены композиции для профилактики или лечения заболевания, на лечение или профилактику которого влияет, опосредует или способствует активация рецептора GHS1A-r; в частности, для лечения заболевания, на лечение которого влияет, опосредует или способствует активация рецептора GHS1A-r. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его N-оксида, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в различные фармацевтические формы для различного введения. В качестве подходящих композиций могут быть указаны все композиции, обычно применяемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют тщательным смешиванием с фармацевтически приемлемым носителем, где носитель может принимать множество форм в зависимости от препарата, желаемого для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в стандартных лекарственных формах, подходящих, особенно, для введения перорально, ректально, чрескожно или парентеральной инъекцией. Например, для получения композиций в пероральной лекарственной форме может применяться любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные для жидких пероральных композиций, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие агенты, связующие агенты, разрыхляющие агенты и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте применения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительную пероральную лекарственную форму, в которой применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, в основном, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, улучшители растворимости. Растворы для инъекций, например, могут быть получены с носителем, которым является физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Суспензии для инъекций также могут быть получены с применением подходящих жидких носителей, суспендирующих агентов и подобных. Также рассматриваются твердые композиции, которые предназначены для превращения, непосредственно перед применением, в жидкие композиции. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит агент, улучшающий проникновение и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, где добавки не оказывают значительное неблагоприятное действие на кожу. Указанные добавки могут способствовать введению в кожу и/или помочь в получении желаемых композиций. Эти композиции могут вводиться различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, точечно, в виде мази.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут вводиться ингаляцией или инсуфляцией с применением методов и композиций, применяемых в области введения этим путем. Таким образом, в общем, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в легкие в виде раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков через пероральную или назальную ингаляцию или инсуфляцию, подходит для введения соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут вводиться местно в виде капель, в частности, глазных капель. Указанные глазные капли могут быть в виде раствора или суспензии. Любая система, разработанная для доставки растворов или суспензий в виде глазных капель, подходит для введения соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Особенно предпочтительно составлять указанные выше фармацевтические композиции в стандартные лекарственные формы для простоты введения и однородности дозирования. Стандартные лекарственные формы включают физически отдельные единицы, подходящие для однократного дозирования, где каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примеры таких стандартных лекарственных форм включают таблетки (включая таблетки с насечками или в оболочке), капсулы, пилюли, пакетики порошка, вафли, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и подобные, и их сегрегированные множества.

Точная доза и частота введения зависит от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного лечимого состояния, тяжести лечимого состояния, возраста, массы тела, пола, продолжительности заболевания и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных средств, которые может принимать пациент, как хорошо известно специалистам в данной области техники. Далее, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть понижено или увеличено в зависимости от реакции лечимого пациента и/или в зависимости от оценки лечащего врача, прописывающего соединения в соответствии с настоящим изобретением.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 0,05 до 99% масс., более предпочтительно от 0,1 до 70% масс., даже более предпочтительно от 0,1 до 50% масс. активного ингредиента и от 1 до 99,95% масс., более предпочтительно от 30 до 99,9% масс., даже более предпочтительно от 50 до 99,9% масс. фармацевтически приемлемого носителя, где все проценты даны по отношению к общей массе композиции.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Экспериментальная часть

В настоящем описании термин "ДХМ" означает дихлорметан, "MeOH" означает метанол, "EtOAc" означает этилацетат, "ДИПЭ" означает диизопропиловый эфир, "ТГФ" означает тетрагидрофуран, "ЖХМС" означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию, «экв.» Означает эквивалент, «ВЭЖХ» означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, «к.т.» означает комнатную температуру, «Rh(COD)₂BF₄» означает тетрафторборат(1-) бис[(1,2,5,6-η)-1,5-циклооктадиен]родия(1+), «Ir(COD)₂BF₄» означает тетрафторборат(1-) бис[(1,2,5,6-η)-1,5-циклооктадиен]иридия(1+), «Pd(Oac)₂» означает ацетат палладия, «X-Phos» означает дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин, «Xantphos» означает (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис[дифенилфосфин], «СЖХ» означает сверхкритическую жидкостную хроматографию, «MeI» означает метилйодид, «NH₄Oac» означает ацетат аммония, «с.н.» означает «сколько нужно» и «к.т.» означает комнатную температуру.

A. Получение промежуточных соединений

Пример А1

а-1) Получение промежуточного соединения 1

Смесь 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-она (37,2 мл, 0,2480 моль), 1-бром-4-хлорбензол (47,4 г, 0,2480 моль) и Cs₂CO₃ (179,2 г) в ксилоле (600 мл) смешивают и промывают N₂. Добавляют Pd(OAc)₂ (2,8 г) и X-Phos (11,6 г) и реакционную смесь нагревают до 150°C. Затем смесь охлаждают до к.т. и фильтруют. Фильтрат разбавляют ДХМ. Эту органическую смесь промывают водным раствором NH₄Cl, сушат (MgSO₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают дистилляцией (дистилляция Кюгельрора) с получением 44 г промежуточного соединения 1 (66%).

a-2) Получение промежуточного соединения 1

Смесь ТГФ (100 мл), Pd(OAc)₂ (1,4 г, 0,0062 моль) и трет-бутоксида натрия (8,3 г, 0,0870 моль) перемешивают в течение 15 минут при к.т. в атмосфере N₂. Затем сначала добавляют трис(1,1-диметилэтил)фосфин (1,3 г, 0,0062 моль), затем добавляют 1-бром-4-хлорбензол (10,8 г, 0,0560 моль) и, наконец, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-он (10 г, 0,0624 моль). Реакционную смесь медленно нагревают до 50°C и смесь хранят при этой температуре в течение 3 часов, после чего ее перемешивают в течение ночи при к.т. Смесь снова нагревают в течение 4 часов при 75°C и затем охлаждают до к.т. Смесь гасят насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагируют 3x ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают (H₂O), сушат (MgSO₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле (элюент: ДХМ). Чистые фракции концентрируют в вакууме. Остаток растирают в н-гексане. Осадок фильтруют и сушат (40°C, 2 часа) с получением 2,9 г промежуточного соединения 1.

b) Получение промежуточного соединения 2

ЦИС, относительная стереохимия

CeCl₃ (112 г, 0,450 моль) сушат в течение ночи при 140°C и затем охлаждают до к.т. и перемешивают в ТГФ (с.н.) в течение 90 минут. Белую суспензию охлаждают до -78°C и по каплям добавляют бромид винилмагния (0,7 M в ТГФ) (450 мл, 0,315 моль) в течение 30 минут. Светло-оранжевую суспензию перемешивают в течение 30 минут и смесь промежуточного соединения 1 (40 г, 0,150 моль) в ТГФ (500 мл) добавляют по каплям в течение 30 минут. Реакционную смесь медленно нагревают в течение ночи до к.т. Затем смесь гасят водным раствором NH₄Cl. Смолистый осадок фильтруют и промывают простым эфиром. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют простым эфиром. Объединенный органические слои промывают (H₂O), сушат (MgSO₄), фильтруют и фильтрат выпаривают с получением густого коричневого масла. Выход: промежуточное соединение 2.

c) Получение промежуточного соединения 14

ЦИС, относительная стереохимия

Промежуточное соединение 2 (1 г, 0,0033 моль) перемешивают в ТГФ (50 мл). Добавляют NaH (0,3 г, 0,006 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют MeI и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем смесь концентрируют, промывают (H₂O), сушат, фильтруют и растворитель выпаривают (в вакууме). Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ДХМ/гептан 50/50). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,7 г промежуточного соединения 14.

Пример A2

a) Получение промежуточного соединения 3

Смесь 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-она (18,6 мл, 0,124 моль), (4-бромфенокси)-трет-бутилдиметилсилана (30,34 мл, 0,124 моль) и CsCO₃ (89,6 г) в ксилоле (400 мл) перемешивают и промывают N₂. Затем добавляют Pd(OAc)₂ (1,4 г) и X-Phos (5,80 г) и реакционную смесь нагревают до 150°C и перемешивают в течение ночи при 80°C. Смесь охлаждают до к.т., фильтруют, разбавляют ДХМ, промывают (раствор NH₄Cl), сушат (MgSO₄), фильтруют и растворитель выпаривают. После обработки остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (Shandon Hyperprep® C18 BDS (дезактивированная основанием двуокись кремния) 8 мкм, 250 г, В.Д. 5 см). Применяют градиент с 3 подвижными фазами. Фаза A: 0,25% раствор NH₄HCO₃ в воде; фаза B: MeOH; фаза C: CH₃CN). Желаемые фракции собирают. После обработки получают 6,61 г промежуточного соединения 3.

b) Получение промежуточного соединения 4

ЦИС, относительная стереохимия

CeCl₃ (14,7 г) перемешивают в ТГФ (150 мл, сухой) с получением суспензии. Эту смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем добавляют бромид винилмагния (0,7 M в ТГФ) (57 мл, 0,040 моль) по каплям в течение 15 минут при -78°C. Затем по каплям добавляют промежуточное соединение 3 (6,61 г, 0,018 моль) в течение 90 минут и смесь перемешивают при -78°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь нагревают медленно до к.т. (в течение ночи). Затем смесь снова охлаждают до 0°C и гасят раствором NH₄Cl. Смесь фильтруют над Dicalite. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют ДХМ. Эту органическую смесь промывают (раствор NH₄Cl), сушат (MgSO₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Неочищенное соединение очищают флэш-хроматографией на колонке (элюент: от гептана до ДХМ). Желаемые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 6,05 г промежуточного соединения 4 (85%).

Пример A3

a) Получение промежуточного соединения 5

Смесь 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-она (2 г, 0,0120 моль), 2-ацетокси-1-пропена (2,9 мл, 0,0260 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,24 г, 0,0010 моль) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют EtOAc. Органический слой промывают K₂CO₃ (10% раствор), сушат (MgSO₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (3,2 г) очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: циклогексан/EtOAc 95/5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 2,6 г промежуточного соединения 5 (100%).

b) Получение промежуточного соединения 6

Раствор Pd(OAc)₂ (0,03 г, 0,0001 моль) и три-O-толилфосфина (0,08 г, 0,0002 моль) добавляют к раствору промежуточного соединения 5 (2,6 г, 0,0130 моль) в толуоле (25 мл). Затем добавляют бромбензол (1,5 мл, 0,0140 моль) и трибутилметоксистаннан (3,7 мл, 0,0130 моль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют K₂CO₃ и смесь фильтруют через Целит. Целит промывают EtOAc. Фильтрат промывают (водный насыщенный раствор NaCl), сушат (MgSO₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (2,7 г) очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: циклогексан/EtOAc 97/3; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 1,1 г промежуточного соединения 6 (36%).

Пример A4

a) Получение промежуточного соединения 7

Смесь 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-она (3,8 г, 0,023 моль), 5-бром-2-метилпиридина (4 г, 0,023 моль), Cs₂CO₃ (18 г) и ксилола (100 мл) перемешивают и промывают N₂ в течение 20 минут. Добавляют Pd(OAc)₂ (0,27 г) и X-Phos (1,18 г) и реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере N₂ в течение 5 часов. Затем смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают водным раствором NH₄Cl. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают над силикагелем (элюент: ДХМ/MeOH 95/5). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 4,5 г промежуточного соединения 7.

b) Получение промежуточного соединения 8

ЦИС, относительная стереохимия

CeCl₃ (5,9 г) сушат в течение ночи в вакууме при 140°C. Высушенный CeCl₃ перемешивают в ТГФ (60 мл) в течение 2 часов в атмосфере N₂. Эту смесь охлаждают до -78°C и добавляют бромид винилмагния (32 мл, 0,032 моль; 1M раствор в ТГФ) в течение 10 минут. Затем добавляют промежуточное соединение 7 (2,2 г, 0,008 моль) в ТГФ (50 мл) в течение 30 минут. Реакционную смесь нагревают до к.т. и перемешивают в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают на льду и добавляют водный раствор NH₄Cl (6 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем фильтруют. Фильтрат сушат, фильтруют и растворитель фильтрата выпаривают. Остаток очищают над силикагелем (элюент: ДХМ/MeOH 98/2). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 1,2 г промежуточного соединения 8.

Пример A5

a) Получение промежуточного соединения 9

Смесь 1-бром-4-метилбензола (3,2 г, 0,018709 моль), 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-5-она (3 г, 0,018497 моль), Cs₂CO₃ (18 г, 0,055245 моль) и ксилола (100 мл) перемешивают и промывают N₂ в течение 20 минут. Добавляют Pd(OAc)₂ (0,27 г, 0,000456 моль) и X-Phos (1,18 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником под N₂ в течение 5 часов. Затем смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают раствором NH₄Cl. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией над силикагелем (элюент: ДХМ). Желаемые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 4 г промежуточного соединения 9 (85,7%).

b) Получение промежуточного соединения 10

ЦИС, относительная стереохимия

CeCl₃ (10,8 г, 0,043818 моль) сушат в течение ночи в вакууме при 140°C. Высушенный CeCl₃ перемешивают в ТГФ (150 мл) в течение 2 часов (в атмосфере N₂). Затем смесь охлаждают до -78°C и добавляют бромид винилмагния (4 эквивалента; 1 M раствор в ТГФ) в течение 10 минут. Затем добавляют промежуточное соединение 9 (4 г, 0,015853 моль) и ТГФ (50 мл) в течение 30 минут. Реакционную смесь нагревают до к.т. и перемешивают в течение ночи. Затем смесь охлаждают на льду и добавляют 10 мл NH₄Cl раствора. Смесь перемешивают в течение 1 часа и затем фильтруют. Фильтрат сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ДХМ). Желаемые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 3,4 г промежуточного соединения 10 (76,5%).

Пример A6

a) Получение промежуточного соединения 11

Смесь 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-она (1,6 г, 0,010 моль), 5-бром-2-метилпиридина (1,7 г, 0,010 моль), Pd(OAc)₂ (0,11 г, 0,0005 моль), X-Phos (0,477 г, 0,001 моль) и Cs₂CO₃ (6,5 г, 0,022 моль) в ксилоле (с.н.) нагревают в течение ночи при 140°C. Затем реакционную смесь охлаждают, растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке Biotage, элюируя градиентом 0-5% MeOH/ДХМ. Фракции продукта собирают, и растворитель выпаривают с получением промежуточного соединения 11.

b) Получение промежуточного соединения 12

ЦИС, относительная стереохимия

CeCl₃ (7,46 г, 0,020 моль) сушат при 80°C под давлением 0,02 мБар в течение 2 часов, затем при 110°C в течение 1 часа и, наконец, при 140°C в течение 2 часов. После охлаждения белый порошок перемешивают в сухом ТГФ (75 мл) в атмосфере N₂ при к.т. в течение 90 минут. Эту белую суспензию охлаждают до -78°C и добавляют бромид винилмагния (0,7M в ТГФ) (20 мл) по каплям с получением светло-желтой суспензии. Через 1 час добавляют промежуточное соединение 11 (1,65 г, 0,00657 моль) в ТГФ (с.н.) по каплям при -78°C и смесь перемешивают в течение 1 часа. Затем смесь нагревают до -20°C и гасят водным раствором NH₄Cl. Затем смесь разбавляют дополнительной H₂O и фильтруют через Целит. Фильтрат экстрагируют простым эфиром, сушат (MgSO₄), фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 5% MeOH/ДХМ. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Полученное масло помещают в ДИПЭ и добавляют н-гептан. Кристаллизованное твердое вещество отфильтровывают и сушат. Выход: 1,12 г промежуточного соединения 12 (твердое вещество беловатого цвета).

Пример A7

Получение промежуточного соединения 13

Смесь ацетата 6,7-дигидро-5H-бензоциклогептен-9-ола (3 г, 0,0150 моль), 1-бром-3-метоксибензола (2,2 мл, 0,0180 моль), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладия (0,23 г, 0,0082 моль) и трибутилметоксистаннана (0,23 г, 0,0082 моль) в толуоле (30 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют KF (10%) и смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Осадок фильтруют через Целит. Целит промывают EtOAc. Фильтрат экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают (водным насыщенным раствором NaCl). Отделенный органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: циклогексан/EtOAc 95/5 до 90/10; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, с получением 1,8 г промежуточного соединения 13 (45%).

Пример A8

a) Получение промежуточного соединения 15

Смесь 7-хлор-3,4-дигидро-1-бензоксепин-5(2H)-она (9,8 г, 0,050 моль), 4-бром-N,N-диметилбензоламина (9,5 г, 0,050 моль), X-Phos (2,4 г), Cs₂CO₃ (4,11 г) и Pd(OAc)₂ (0,65 г) в ксилоле (150 мл) нагревают до 110-120°C в течение 6 часов в атмосфере N₂. После реакции смесь фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке (элюент: петролейный эфир/EtOAc 1/1). Желаемые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола с получением 8,2 г промежуточного соединения 15 в виде твердого вещества пурпурного цвета (51,9% выход).

b) Получение промежуточного соединения 16

ЦИС, относительная стереохимия

CeCl₃ (0,0239 моль) сушат в течение ночи в вакууме при 140°C. Высушенный CeCl₃ перемешивают в ТГФ (60 мл) в течение 2 часов в атмосфере N₂. Эту смесь охлаждают до -78°C и добавляют бромид винилмагния (0,032 моль; 1M раствор в ТГФ) в течение 19 минут. Затем добавляют промежуточное соединение 15 (0,008 моль) в ТГФ (50 мл) в течение 30 минут. Реакционную смесь нагревают до к.т. и перемешивают в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают на льду и добавляют водный раствор NH₄Cl (6 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем фильтруют. Фильтрат сушат, фильтруют и растворитель фильтрата выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке. Выход: промежуточное соединение 16.

Пример A9

a) Получение промежуточного соединения 17

Смесь 3,4-дигидро-9-метокси-1-бензоксепин-5(2H)-она (1,92 г, 0,010 моль), 4-бром-N,N-диметилбензоламина (2,0 г, 0,010 моль), X-Phos (0,48 г), Cs₂CO₃ (6,54 г) и Pd(OAc)₂ (0,12 г) в ксилоле (40 мл) нагревают до 110-120°C в течение 12 часов в атмосфере N₂. После реакции смесь фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке (элюент: петролейный эфир/EtOAc 10/1). Желаемые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола с получением 1,2 г промежуточного соединения 17 в виде твердого вещества белого цвета (38,7% выход).

b) Получение промежуточного соединения 18

ЦИС, относительная стереохимия

CeCl₃ (0,0239 моль) сушат в течение ночи в вакууме при 140°C. Высушенный CeCl₃ перемешивают в ТГФ (60 мл) в течение 2 часов в атмосфере N₂. Эту смесь охлаждают до -78°C и добавляют бромид винилмагния (0,032 моль; 1M раствор в ТГФ) в течение 10 минут. Затем добавляют промежуточное соединение 17 (0,008 моль) в ТГФ (50 мл) в течение 30 минут. Реакционную смесь нагревают до к.т. и перемешивают в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают на льду и добавляют водный раствор NH₄Cl (6 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем фильтруют. Фильтрат сушат, фильтруют и растворитель фильтрата выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке. Выход: промежуточное соединение 18.

В таблицах 1-3 перечислены соединения формулы (II), которые получают аналогичными методами из указанных выше примеров (Пр. №) и применяют для синтеза соединений формулы (I).

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

B. Получение соединений

Пример B1

a-1) Получение соединений 1, 3 и 4

Соединение 1 (ЦИС, относительная стереохимия; свободное основание)

Соединение 3 ([α]_D²⁰=+8,02° (0,6112 масс./об.%, ДМФ); оксалат)

Соединение 4 ([α]_D²⁰=-7,69° (0,5335 масс./об.%, ДМФ); оксалат)

Смесь промежуточного соединения 2 (15 г, 0,050 моль), Rh(COD)₂BF₄ (0,02 г), Ir(COD)₂BF₄ (0,05 г) и Xantphos (0,12 г) в диметиламине (30% в MeOH) (8 мл), ТГФ (50 мл) и MeOH (50 мл) в атмосфере CO/H₂ (7/33 атм) перемешивают в течение 32 часов при 100°C. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке (элюент: сначала ДХМ; затем 5% MeOH/ДХМ; наконец 10% (MeOH/NH₃)/ДХМ). Чистые фракции собирают с получением 4 г желтого масла, которое кристаллизуется при выстаивании. Твердое вещество растирают в гептане и собирают фильтрацией. Продукт сушат в течение ночи (50°C, вакуум), с получением 2,24 г соединения 1 в виде твердого вещества кремового цвета (ЦИС смесь). Вторую фракцию кристаллизуют из фильтрата с получением второй партии (0,390 г) соединения 1 в виде белых кристаллов (ЦИС смесь). Часть первой партии (2 г) соединения 1 далее разделяют на его энантиомеры препаративной СЖХ (загрузка: 55 мг/1,5 мл; колонка Chiralpak AD-H (30×250 мм); подвижная фаза (хранится в течение 9 минут): 25% MeOH (+0,2% 2-пропиламина)/75% CO₂); поток: 50 мл/мин; температура нагревателя колонки: 40°C; давление в форсунке: 100 бар). Две различных фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Соединение, которое элюируется первым из колонки (в виде свободного основания), кристаллизуют в виде оксалата с выходом 1,00 г соединения 3. Соединение, которое элюируется вторым из колонки (в виде свободного основания), кристаллизуют в виде оксалата с получением 1,00 г соединения 4.

a-2) Получение соединений 2, 3 и 4

Соединение 2 (ЦИС, относительная стереохимия; оксалат)

Соединение 3 ([α]_D²⁰=+8,02° (0,6112 масс./об.%, ДМФ); оксалат)

Соединение 4 ([α]_D²⁰=-7,69° (0,5335 масс./об.%, ДМФ); оксалат)

Смесь промежуточного соединения 2 (5 г, 0,016 моль), диметиламина (30% в MeOH) (3 мл), Rh(COD)₂BF₄ (0,008 г), Ir(COD)₂BF₄ (0,02 г) и Xantphos (0,048 г) в MeOH/толуоле (40 мл; 1/1) в атмосфере CO/H₂ (7/33 атм) подвергают взаимодействию в течение 32 часов при 100°C. Эту реакцию проводят 4 раза. Объединенные партии очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: сначала ДХМ; затем 5% MeOH/ДХМ; наконец 5% (MeOH/NH₃)/ДХМ). Желаемые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 15 г неочищенного масла. Это масло помещают в 2-пропанол и обрабатывают щавелевой кислотой. Твердое вещество собирают и сушат в вакууме с получением 10 г соединения 2 в виде твердого вещества белого цвета (ЦИС смесь). Соединение 2 разделяют на энантиомеры препаративной СЖХ (колонка Chiralpak AD-H (30×250 мм); подвижная фаза: 28% MeOH (+0,2% 2-пропиламина)/72% CO₂); поток: 50 мл/мин; температура нагревателя колонки: 40°C; давление в форсунке: 100 бар). Две различных фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Соединение, которое элюируется первым из колонки, превращают в оксалат. Выход: 4,1 г соединения 3. Соединение, которое элюируется вторым из колонки, превращают в оксалат. Выход: 4,05 г соединения 4.

b) Получение соединений 1, 3, 4, 5 и 6

Соединение 1 (ЦИС, относительная стереохимия; свободное основание)

Соединение 5 (свободное основание)

Соединение 5a (соль HCl)

Соединение 6 (свободное основание)

Соединение 6a (соль HCl)

Соединение 3 ([α]_D²⁰=+8,02° (0,6112 масс./об.%, ДМФ); оксалат)

Соединение 4 ([α]_D²⁰=-7,69° (0,5335 масс./об.%, ДМФ); оксалат)

Смесь 3-хлор-N,N-диметил-1-пропанамина* (небольшое количество), Mg (1,45 г, 0,0610 моль) и 1,2-дибромэтана (небольшое количество) в ТГФ (2 мл) перемешивают при 60°C. Затем добавляют раствор гидрохлорида 3-хлор-N,N-диметил-1-пропанамина (7,4 г, 0,0610 моль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем охлаждают до 5°C. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 1 (5,5 г, 0,02 моль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивают при к.т. в течение 18 часов. Добавляют водный насыщенный раствор NH₄Cl и полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (6,3 г) очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ДХМ/MeOH/NH₄OH от 96/4/0,3 до 95/5/0,5; 15-40 мкм). Желаемые фракции собирают с получением 2,35 г соединения 1 (ЦИС смесь). Соединение 1 очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Chiralpak AD; элюент: гептан/2-пропанол/Et₃N 97/3/0,1). Две различных фракции собирают, и растворитель выпаривают. Соединение, которое элюируется первым из колонки, дает 1,1 г соединения 5 (свободное основание). Соединение, которое элюируется вторым из колонки, дает 1,1 г соединения 6 (свободное основание). Часть соединения 5 (1 г) растворяют в 2-пропаноле и превращают в соль HCl добавлением HCl/2-пропанола (1,1 экв.; 5 н.). Осадок фильтруют и сушат. Остаток помещают в MeOH и концентрируют. К остатку добавляют диэтиловый эфир и смесь концентрируют с получением 0,9 г соединения 5a (соль HCl). Также часть соединения 6 (1 г) превращают в соль HCl тем же методом с получением 1,0 г соединения 6a (соль HCl). Соединение 5a (0,9 г) снова превращают в свободное основание добавлением H₂O/K₂CO₃/ДХМ с получением 0,9 г свободного основания. Свободное основание растворяют в 2-пропаноне и превращают в соль этандикислоты. Осадок фильтруют и сушат. Этот осадок кристаллизуют из 2-пропанона/диэтилового эфира. Продукт фильтруют и сушат с получением 0,8 г соединения 4. Также соединение 6a (1,0 г) превращают в его основание. Остаток (0,8 г) растворяют в 2-пропаноне и превращают в соль этандикислоты. Осадок фильтруют и сушат. Этот осадок кристаллизуют из 2-пропанона/диэтилового эфира. Продукт фильтруют и сушат с получением 0,82 г соединения 3.

* Насыщенный раствор NaHCO₃ (205 мл) медленно добавляют к суспензии гидрохлорида 3-хлор-N,N-диметил-1-пропанамина (25 г, 0,158 моль, CAS [4584-46-7]) в Et₂O (200 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 часа, затем насыщают K₂CO₃ (твердым). Смесь экстрагируют Et₂O. Органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют при КТ в вакууме с получением 15,5 г 3-хлор-N,N-диметил-1-пропанамина (выход 75%).

Пример B2

Получение соединения 7

Соединение 7 (ЦИС, относительная стереохимия)

Смесь промежуточного соединения 4 (0,4 г, 0,00101 моль), морфолина (0,3 г), Rh(COD)₂BF₄ (0,004 г), Ir(COD)₂BF₄ (0,01 г) и Xantphos (0,024 г) в MeOH/ТГФ (40 мл; 1/1) в атмосфере CO/H₂ (7/33 атм) подвергают взаимодействию в закрытой пробирке в течение 32 часов при 100°C. Затем смесь охлаждают до к.т., фильтруют и фильтрат выпаривают (в вакууме). Продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (Shandon Hyperprep® C18 BDS (дезактивированная основанием двуокись кремния) 8 мкм, 250 г, В.Д. 5 см). Применяют градиент с 3 подвижными фазами. Фаза A: 90% 0,5% NH₄OAc раствора в воде + 10% CH₃CN; фаза B: MeOH; фаза C: CH₃CN). Желаемые фракции собирают и органический растворитель выпаривают. Водный концентрат экстрагируют ДХМ и промывают водным раствором Na₂CO₃ (10%; 2x). Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ, фильтруют и сушат. Соединение 7 получают в виде белого порошка.

Пример B3

Получение соединения 8

Соединение 8a (ЦИС, относительная стереохимия; свободное основание)

Соединение 8 (ЦИС, относительная стереохимия; оксалат)

Небольшое количество 3-хлор-N,N-диметил-1-пропанамина (получен, как описано в B1b), Mg (0,5 г, 0,02 моль) и 1,2-дибромэтан (небольшое количество) в ТГФ (2 мл) перемешивают при 60°C. Медленно добавляют раствор гидрохлорида 3-хлор-N,N-диметил-1-пропанамина (0,02 моль) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа и затем охлаждают до 50°C. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 6 (1,1 г, 0,0070 моль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор NH₄Cl. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (1,5 г) очищают хроматографией на колонке над Kromasil (элюент: ДХМ/MeOH/NH₄OH 93/7/0,5; 15-40 мкм). Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 1,1 г соединения 8a (свободное основание; 80%). Эти фракции растворяют в 2-пропаноне и превращают в соль этандикислоты (= оксалат). Осадок фильтруют и сушат. Выход: 0,6 г соединения 8.

Пример B4

Получение соединения 9

Соединение 9 (ЦИС, относительная стереохимия)

Смесь промежуточного соединения 8 (1,3 г, 0,0046 моль), диметиламина (2 мл раствора MeOH), Rh(COD)₂BF₄ (0,004 г), Ir(COD)₂BF₄ (0,010 г) и Xantphos (0,024 г) в MeOH/ТГФ (40 мл; 1/1) в атмосфере CO/H₂ (7/32 атм) подвергают взаимодействию в течение 32 часов при 100°C. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток (1,6 г) очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (Shandon Hyperprep® Cl8 BDS (дезактивированная основанием двуокись кремния) 8 мкм, 250 г, В.Д. 5 см). Применяют градиент с буферным раствором и органическими растворителями. Затем продукт обессоливают ВЭЖХ. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 0,6 г соединения 9.

Пример B5

a) Получение соединения 10

Соединение 10 (ЦИС, относительная стереохимия)

Реакцию проводят в автоклаве в атмосфере N₂. Смесь промежуточного соединения 10 (1 г, 0,003567 моль), Rh(COD)₂BF₄ (0,001448 г), Ir(COD)₂BF₄ (0,001766 г), Xantphos (0,020616 г) и N-метилбензолметанамина (2 эквивалента, 0,864429 г, 0,007133 моль) в MeOH/ТГФ (40 мл, 1/1) загружают в автоклав и в автоклаве создают давление до 50 бар CO/H₂ (1/3). Смесь подвергают взаимодействию в течение 32 часов при 100°C. Затем смесь фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают над силикагелем (элюент: ДХМ). Желаемые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 0,8 г соединения 10.

b) Получение соединения 11

Соединение 11a (ЦИС, относительная стереохимия; свободное основание)

Соединение 11 (ЦИС, относительная стереохимия; оксалат)

Pd/C 10% (0,100 г) суспендируют в MeOH (50 мл) в потоке N₂. Добавляют соединение 10 (0,9 г, 0,002166 моль) и реакционную смесь перемешивают при 25°C в атмосфере H₂ до абсорбции 1 эквивалента. Катализатор отфильтровывают над Dicalite. Фильтрат концентрируют и остаток (соединение 11a; свободное основание) кристаллизуют в виде оксалата из диэтилового эфира/2-пропанола/щавелевой кислоты в 2-пропаноле. Выход: 0,420 г соединения 11.

Пример B6

a) Получение соединения 12

Соединение 12 (ЦИС, относительная стереохимия; оксалат)

Реакцию проводят в автоклаве в атмосфере N₂. Смесь промежуточного соединения 12 (0,935 г, 0,003347 моль), Rh(COD)₂BF₄ (0,001359 г), Ir(COD)₂BF₄ (0,001658 г), Xantphos (0,019364 г) и диметиламина (2,0M раствор в MeOH) (2 эквивалента) в MeOH/ТГФ (40 мл, 1/1) загружают в автоклав, и в автоклаве создают давление до 50 бар CO/H₂ (1/3). Смесь подвергают взаимодействию в течение 32 часов при 100°C. Реакционную смесь фильтруют, растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке над силикагелем (элюент: сначала ДХМ; затем 5% MeOH/ДХМ; наконец 5% (MeOH/NH₃)/ДХМ). Желаемые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением масла, которое кристаллизуют в виде оксалата. Выход: 0,120 г соединения 12 (8,37%; гигроскопическое твердое вещество белого цвета, оксалат).

b) Получение соединения 16

Соединение 16 (ЦИС, относительная стереохимия;.2 HCl)

Смесь промежуточного соединения 12 (0,1 г, 0,0004 моль), 1 мл раствора диметиламина (в MeOH), Rh(COD)₂BF₄ (0,002 г), Ir(COD)₂BF₄ (0,005 г) и Xantphos (0,012 г) в ТГФ/MeOH (20 мл) под 7 атм CO и 33 атм H₂ перемешивают в течение 32 часов при 100°C. Затем смесь охлаждают, фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (Shandon Hyperprep® Cl8 BDS (дезактивированная основанием двуокись кремния) 8 мкм, 250 г, В.Д. 5 см). Применяют градиент с 3 подвижными фазами. Фаза A: 90% 0,5% раствора NH₄OAc в воде + 10% CH₃CN; фаза B: CH₃OH; фаза C: CH₃CN). Желаемые фракции собирают. После обработки остаток помещают в ДИПЭ и обрабатывают 2-пропанолом/HCl. Твердое вещество собирают и сушат в печи (гигроскопическое вещество), с получением соединения 16 в виде соли HCl (.2 HCl)

Пример B7

Получение соединения 13

Соединение 13 (ЦИС, относительная стереохимия;.HCl)

Смесь промежуточного соединения 2 (0,4 г, 0,0013 моль), 2-метокси-N-метилэтанамина (0,3 г, 0,00337 моль), Rh(COD)₂BF₄ (0,004 г), Ir(COD)₂BF₄ (0,010 г) и Xantphos (0,024 г) в MeOH/ТГФ (40 мл; 1/1) в атмосфере CO/H₂ (7/33 атм) подвергают взаимодействию в закрытой пробирке в течение 32 часов при 100°C. После охлаждения до к.т. раствор фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (Shandon Hyperprep® Cl8 BDS (дезактивированная основанием двуокись кремния) 8 мкм, 250 г, В.Д. 5 см). Применяют градиент с 3 подвижными фазами. Фаза A: 0,25% раствор NH₄HCO₃ в воде; фаза B: CH₃OH; фаза C: CH₃CN). Желаемые фракции собирают и обрабатывают. Продукт растворяют в ДИПЭ и добавляют HCl/2-пропанол с получением соединения 13 в виде соли HCl.

Пример B8

Получение соединения 14

Соединение 14a (ЦИС, относительная стереохимия; свободное основание)

Соединение 14 (ЦИС, относительная стереохимия; оксалат)

Небольшое количество 3-хлор-N,N-диметил-1-пропанамина (получен, как описано в B1b), Mg (0,5 г, 0,02 моль) и 1,2-дибромэтан (небольшое количество) в ТГФ (2 мл) нагревают при 60°C. После начала реакции медленно добавляют раствор гидрохлорида 3-хлор-N,N-диметил-1-пропанамина (2,5 г, 0,02 моль) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 60°C и затем охлаждают до 5°C. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 13 (1,8 г, 0,0070 моль) в ТГФ (25 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Добавляют NH₄Cl (10%) и смесь фильтруют над Целитом. Фильтрат экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (2,2 г) очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ДХМ/MeOH/NH₄OH 95/5/0,2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением соединения 14a (свободное основание). Соединения 14a (1 г) превращают в оксалат с получением 0,615 г соединения 14.

Пример B9

Получение соединения 15

Соединение 15 (ЦИС, относительная стереохимия)

Смесь промежуточного соединения 14 (0,5 г, 0,0016 моль), раствор диметиламина (1 мл; в MeOH), Rh(COD)₂BF₄ (0,004 г), Ir(COD)₂BF₄ (0,010 г) и Xantphos (0,024 г) в ТГФ/MeOH (40 мл; 1/1) перемешивают в течение 32 часов при 100°C в атмосфере CO/H₂ (7 атм/32 атм). После охлаждения реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток дважды очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ДХМ/MeOH 95/5). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,0685 г соединения 15.

Пример B10

Получение соединения 17

Соединение 17 (ЦИС, относительная стереохимия)

Реакцию проводят в автоклаве в атмосфере N₂. Смесь промежуточного соединения 16 (0,003347 моль), Rh(COD)₂BF₄ (0,001359 г), Ir(COD)₂BF₄ (0,001658 г), Xantphos (0,0000334 моль) и диметиламина (2,0M раствор в MeOH) (2 эквивалента) в MeOH/ТГФ (40 мл, 1/1) загружают в автоклав и в автоклаве создают давление до 50 бар CO/H₂ (1/3). Смесь подвергают взаимодействию в течение 32 часов при 100°C. Реакционную смесь фильтруют, растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем. Выход: Соединение 17.

Example B11

Получение соединения 18

Соединение 18 (ЦИС, относительная стереохимия)

Реакцию проводят в автоклаве в атмосфере N₂. Смесь промежуточного соединения 18 (0,003347 моль), Rh(COD)₂BF₄ (0,001359 г), Ir(COD)₂BF₄ (0,001658 г), Xantphos (0,0000334 моль) и диметиламина (2,0M раствор в MeOH) (2 эквивалента) в MeOH/ТГФ (40 мл, 1/1) загружают в автоклав, и в автоклаве создают давление до 50 бар CO/H₂ (1/3). Смесь подвергают взаимодействию в течение 32 часов при 100°C. Реакционную смесь фильтруют, растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем. Выход: Соединение 18.

Следующие соединения формулы (I), указанные в таблицах 4-7, получают аналогично указанным выше примерам (Пр. №) с применением альтернативных исходных материалов соответствующим образом.

Таблица 4

Таблица 5

Таблица 6

Таблица 7

C. Аналитическая часть

Температуры плавления

Способ (a): температуры плавления (т.пл.) определяют с применением DSC823e (Mettler-Toledo). Температуры плавления измеряют с градиентом температуры 30°C/минуту. Указанные значения являются пиковыми значениями.

Способ (b): температуры плавления получают с применением термостенда Кофлера, который состоит из нагретой пластины с линейным градиентом температуры, скользящей стрелки и температурной шкалы в градусах Цельсия. Стенд калибруют стандартными веществами.

Таблица 8
Температуры плавления

ЖХМС

ЖХМС Общая методика A

Измерение ВЭЖХ проводят с применением системы Alliance HT 2790 (Waters), включающей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробозаборник, колоночный термостат (установленный на 40°C, если не указано иначе), детектор на диодной матрице (ДДМ) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяют для МС-спектрометра. МС-детектор конфигурируют с источником ионизации электрораспылением. Масс-спектр получают сканированием от 100 до 1000 за 1 секунду с применением времени воздействия 0,1 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляет 3 кВ, и источник температуры поддерживается на уровне 140°C. Азот применяют в качестве газа для распылителя. Сбор данных производят с применением системы данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

ЖХМС Общая методика B

Измерение ЖХ проводят с применением системы Acquity UPLC (Waters), включающей насос для двухкомпонентных смесей, организатор образцов, нагреватель колонки (установленный на 55°C), детектор на диодной матрице (ДДМ) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяют для МС-спектрометра. МС-детектор конфигурируют с источником ионизации электрораспылением. Масс-спектр получают сканированием от 100 до 1000 за 0,18 секунды с применением времени воздействия 0,02 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляет 3,3 кВ, и источник температуры поддерживается на уровне 140°C. Азот применяют в качестве газа для распылителя. Сбор данных производят с применением системы данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

ЖХМС Общая методика С

Измерение ВЭЖХ проводят с применением системы Alliance HT 2795 (Waters), включающей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробозаборник, детектор на диодной матрице (ДДМ) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, колонку выдерживают при температуре 30°C. Поток из колонки разделяют для МС-спектрометра. МС-детектор конфигурируют с источником ионизации электрораспылением. Напряжение на капиллярной игле составляет 3 кВ, и источник температуры поддерживается на уровне 100°C на LCT (Time of Flight Zspray™ масс-спектрометре от Waters - для методов ЖХМС 7 и 8), и 3,15 кВ при 110°C на ZQ™ (простой четырехполюсный масс-спектрометр Zspray™ от Waters - для методов ЖХМС 9 и 10). N₂ применяют в качестве газа для распылителя. Сбор данных производят с применением системы данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

ЖХМС - Метод 1

В дополнение к общей методике A: ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижных фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ ацетат аммония + 5% ацетонитрил; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол) применяют для получения условий градиента от 100% A до 1% A, 49% B и 50% C за 6,5 минут, до 1% A и 99% B за 1 минуту, и сохраняют эти условия в течение 1 минуты, и повторно уравновешивают 100% A в течение 1,5 минут. Применяют объем впрыскивания 10 мкл. Напряжение конуса составляет 10 В для положительной ионизации и 20 В для отрицательной ионизации.

ЖХМС - Метод 2

В дополнение к общей методике A: ВЭЖХ с обращенной фазой колонке Atlantis C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Две подвижных фазы (подвижная фаза A: 70% метанол + 30% H₂O; подвижная фаза B: 0,1% муравьиная кислота в H₂O/метанол 95/5) применяют для получения условий градиента от 100% B до 5% B + 95% A за 12 минут. Применяют объем впрыскивания 10 мкл. Напряжение конуса 10 В для положительной ионизации и 20 В для отрицательной ионизации.

ЖХМС - Метод 3

В дополнение к общей методике A: нагреватель колонки установлен на 60°C. ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижных фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ ацетат аммония + 5% ацетонитрил; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол) применяют для получения условий градиента от 100% A до 50% B и 50% C за 6,5 минуты, до 100% B за 0,5 минуты, и сохраняют эти условия в течение 1 минуты, и повторно уравновешивают 100% A за 1,5 минуты. Применяют объем впрыскивания 10 мкл. Напряжение конуса составляет 10 В для положительной ионизации и 20 В для отрицательной ионизации.

ЖХМС - Метод 4

В дополнение к общей методике A: нагреватель колонки установлен на 45°C. ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на колонке Xterra MS С18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижных фазы (подвижная фаза A: 0,1% муравьиная кислота в Н₂О/метанол 95/5; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол) применяют для получения условий градиента от 100% A до 1% A, 49% B и 50% C за 7 минут, и сохраняют эти условия в течение 1 минуты. Применяют объем впрыскивания 10 мкл. Напряжение конуса 10 В для положительной ионизации.

ЖХМС - Метод 5

В дополнение к общей методике B: ВЭЖХ с обращенной фазой (высокоэффективную жидкостную хроматографию) проводят на мостиковой этилсилоксан/двуокись кремния гибридной (BEH) С18 колонке (1,7 мкм, 2,1×50 мм; Waters Acquity) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижных фазы (подвижная фаза A: 0,1% муравьиная кислота в Н₂О/метанол 95/5; подвижная фаза B: метанол) применяют для получения условий градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B за 1,3 минуты и выдерживают в течение 0,2 минуты. Применяют объем впрыскивания 0,5 мкл. Напряжение конуса 10 В для положительной ионизации и 20 В для отрицательной ионизации.

ЖХМС - Метод 6

В дополнение к общей методике A: нагреватель колонки установлен на 45°C. ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на колонке Atlantis С18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Две подвижных фазы (подвижная фаза A: 70% метанол + 30% H₂O; подвижная фаза B: 0,1% муравьиная кислота в Н₂О/метанол 95/5) применяют для получения условий градиента от 100% B до 5% B + 95% A за 9 минут, и сохраняют эти условия в течение 3 минут. Применяют объем впрыскивания 10 мкл.

ЖХМС - Метод 7

В дополнение к общей методике C: ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на колонке Kromasil C18 (5 мкм, 4,6×150 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Три подвижных фазы (подвижная фаза A: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил; подвижная фаза C: 0,2% муравьиная кислота + 99,8% ультрачистая вода) применяют для получения условий градиента от 30% A, 40% B и 30% C (выдерживают в течение 1 минуты) до 100% B за 4 минуты, 100% B в течение 5 минут и повторно уравновешивают исходными условиями в течение 3 минут. Применяют объем впрыскивания 5 мкл. Напряжение конуса 20 В для положительной ионизации. Масс-спектр получают сканированием от 100 до 900 за 0,8 секунд с применением задержки между сканированием 0,08 секунд.

ЖХМС - Метод 8

В дополнение к общей методике C: ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на колонке Xterra-MS С18 (5 мкм, 4,6×150 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Две подвижных фазы (подвижная фаза A: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) применяют для получения условий градиента от 85% A, 15% B (выдерживают в течение 3 минут) до 20% A, 80% B за 5 минут, выдерживают при 20% A и 80% B в течение 6 минут и повторно уравновешивают исходными условиями в течение 3 минут. Применяют объем впрыскивания 20 мкл. Напряжение конуса 20 В для положительной ионизации. Масс-спектр получают сканированием от 100 до 900 за 0,8 секунд с применением задержки между сканированием 0,08 секунд.

ЖХМС - Метод 9

В дополнение к общей методике C: ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на колонке Xterra-MS С18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижных фазы (подвижная фаза A: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) применяют для получения условий градиента от 80% A, 20% B (выдерживают в течение 0,5 минуты) до 10% A, 90% B за 4,5 минуты, выдерживают при 10% A и 90% B в течение 4 минут, и повторно уравновешивают исходными условиями в течение 3 минут. Применяют объем впрыскивания 10 мкл. Напряжение конуса 20 В для положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектр получают сканированием от 100 до 1000 за 0,4 секунды с применением задержки между сканированием 0,3 секунды.

ЖХМС - Метод 10

В дополнение к общей методике C: ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на колонке Sunfire C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) с исходной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижных фазы (подвижная фаза A: 35% 6,5 мМ ацетат аммония + 30% ацетонитрил + 35% муравьиная кислота (2 мл/л); подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) применяют для получения условий градиента от 100% A (выдерживают в течение 1 минуты) до 100% B за 4 минуты, выдерживают при 100% B со скоростью потока 1,2 мл/мин в течение 4 минут и повторно уравновешивают исходными условиями в течение 3 минут. Применяют объем впрыскивания 10 мкл. Напряжение конуса 20 В для положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектр получают сканированием от 100 до 1000 за 0,4 секунды с применением задержки между сканированием 0,3 секунды.

Таблица 9
Аналитические данные ЖХМС: R_t - время удержания в минутах; [MH]⁺ протонированая масса соединения; ЖХМС метод

Оптическое вращение

Оптическое вращение измеряют с применением полариметра Perkin Elmer 341. [α]_D²⁰ означает оптическое вращение, измеренное со светом при длине волны D-линии натрия (589 нм) при температуре 20°C. Длина пути клетки составляет 1 дм. Кроме полученного значения указаны концентрация и растворитель раствора, которые применяют для измерения оптического вращения.

Таблица 10
Данные оптического вращения

D. Фармакологический пример

Агонизм к грелину в клетках HEK293

За день до эксперимента клетки HEK293, перманентно трансфицированные последовательностью генов для экспрессии рецептора GHS1A, засевают в покрытые поли-D-лизином 96-луночные планшеты с прозрачным дном и выращивают до ≈5% конфлюэнтности на следующий день.

Затем клетки инкубируют чувствительной к кальцию внутриклеточной флуоресцентной пробой fluo-4 или Kit-3 в течение 1 ч при 37°C. Флуоресценцию, представляющую свободный внутриклеточный кальций в клетках, измеряют в системе FLIPR (возбуждение при 488 нм, эмиссия >520 нм). Тестируемые соединения добавляют в каждую лунку в желаемой концентрации, и сигнал флуоресценции одновременно записывают для всех лунок. Выделение внутриклеточного кальция, инициированное активацией рецепторов при добавлении тестируемого соединения, измеряют как испускаемую флуоресценцию из комплекса кальция и флуоресцентной пробы. Действие лекарственного средства на интенсивность флуоресценции выражают по отношению к максимальной интенсивности флуоресценции, измеренной в клетках, обработанных кальций-ионофором иономицином. Построение кривой данных концентрация-реакция применяют для определения значений pEC₅₀ для тестируемых соединений (pEC₅₀= -log EC₅₀; EC₅₀ эффективная доза в М, определяемая при концентрации тестируемого соединения, дающая эффект, равный 50% от максимального эффекта (=100%), который может быть достигнут). В таблице 11, ниже, показаны значения pEC₅₀. В качестве положительного контроля применяют повышение флуоресценции в зависимости от дозы ссылочного соединения GHRP-6 со средним значением pEC₅₀ 9,0±0,1 (среднее±СО, n=19).

Таблица 11
Значения pEC₅₀

Усиление опорожнения желудка и пропульсии тонкого кишечника у мышей NMRI

Самцов мышей NMRI, весящих около 25 граммов, не кормят в течение 20 ч и дают свободный доступ к питьевой воде. Тестируемые соединения вводят животным подкожным путем за 30 минут до кормления тестируемой пищей через желудочный зонд. Тестируемая пища состоит из 0,3 мл раствора питательного шоколадного коктейля (1,0 ккал/мл), содержащего фенольный красный маркер (5 мг/мл). Через пятнадцать минут после введения пищи мышей умерщвляют ингаляцией CO₂ газа. Содержание фенольного красного, оставшегося в желудке (экстрагированного из желудка с NaOH), определяют при 557 нм в спектрофотометре и выражают как единицы угасания. Пропульсию тонкого кишечника определяют как расстояние, которое проходит фенольный красный маркер по кишечнику, и выражают как процент от общей длины тонкого кишечника (от привратника илеоцекального соединения).

Критерии «все или ничего» для значительных (p<0,05) эффектов определяют анализом распределения частоты контрольных данных: пороговый критерий для содержания в желудке фенольного красного, ниже которого опорожнение желудка считается значительно усиленным, установлен на 0,9 единиц угасания. Пропульсию тонкого кишечника считают значительно усиленной, если передняя часть фенольного красного проходит более чем 85% длины тонкого кишечника. Эффект лекарственного средства в данной дозе считается активным, если >60% тестируемых животных показало значительное воздействие на любой параметр. Самая низкая доза, которая является активной, отмечается как низшая активная доза (НАД). В таблице 12 показаны значения НАД. НАД для ссылочного соединения GHRP-6 составляет 0,63 мг/кг для усиления опорожнения желудка и 2,5 мг/кг для стимулирования пропульсии тонкого кишечника (n=3/доза).

Таблица 12
Значения НАД (мг/кг) для усиления опорожнения желудка и стимулирования пропульсии тонкого кишечника

Усиление опорожнения желудка у диких и GHS1A-r^-/-, KO мышей

Соединение 3 или его носитель вводят (10 мг/кг подкожно) мышам с делецией GHS1A-r (GHS 1A-r^-/-, KO) или их сородичам дикого типа (GHS1A-r^+/+, WT) за 30 минут до введения тестируемой пищи, содержащей фенольный красный, через желудочный зонд. Через 15 минут после введения тестируемой пищи, содержание пищи, оставшейся в желудке, определяют, как описано выше, в методике для мышей NMRI. Желудки мышей WT, обработанных соединением 3, опорожнялись больше, чем желудки мышей WT, обработанных носителем. Тот же режим обработки у мышей KO показал отсутствие различий в остатках пищи в желудках мышей, обработанных соединением или носителем (см. фигуру 1).

E. Примеры композиций

"Активный ингредиент" (а.и.) в данных примерах относится к соединению формулы (I), включая любые химические изомерные формы, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или сольват; в частности, к любому из представленных соединений.

Типовые примеры рецептов для композиций в соответствии с настоящим изобретением:

1. Таблетки

Активный ингредиент5-50 мгФосфат дикальция20 мгЛактоза30 мгТальк10 мгСтеарат магния5 мгКартофельный крахмалдо 200 мг

2. Суспензия

Водную суспензию получают для перорального введения так, чтобы каждый миллилитр содержал 1-5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл.

3. Инъекции

Парентеральную композицию получают перемешиванием 1,5% (масса/объем) активного ингредиента в 0,9% растворе NaCl.

4. Мазь

Активный ингредиент5-1000 мгСтеариловый спирт3 гЛанолин5 гБелый вазелин15 гВодадо 100 г

Реферат

Изобретение относится к соединению формулы (I), включая любые его стереохимические изомерные формы, или его фармацевтически приемлемую соль,где А является фенилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный фенил или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно могут быть сконденсированы с фенилом; Z является CHили O; Rявляется галогеном, гидроксилом, Cалкилом, Cалкилокси, или, если A является фенилом, два соседних заместителя Rмогут быть взяты вместе с получением радикала формулы: -O-CH-O- (a-1) или -O-CH-СН-O- (a-2); Rявляется водородом или Cалкилом; Rи Rкаждый независимо является водородом, Cалкилом, CалкилоксиCалкилом или фенилCалкилом; или Rи R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2)где Xявляется CHили CHOH; и Xявляется CH, O или NR; Rявляется водородом, галогеном, Cалкилом или Cалкилокси; Rявляется водородом, Cалкилом, Cалкилкарбонилом; n равно целому числу 0, 1 или 2; при условии, что соединение не являетсяили его фармацевтически приемлемой солью. Эти соединения применяют в лечении заболеваний, на лечение которых влияет, опосредует или способствует активация рецептора GHSlA-r. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и промежуточному соединению формулы II:4 н. и 18 з.п. ф-лы, 10 табл., 11 пр.

Формула

1. Соединение формулы I

где A является фенилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный фенил или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно могут быть сконденсированы с фенилом;
Z является CH₂ или O;
R¹ является галогеном, гидроксилом, C_1-4алкилом, C_1-4алкилокси, или
если A является фенилом, два соседних заместителя R¹ могут быть взяты вместе с получением радикала формулы:
-O-CH₂-O- (a-1)или
-O-CH₂-CH₂-O- (a-2);
R является водородом или C_1-4алкилом;
R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-4алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом или фенилC_1-4алкилом; или
R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2)

где X₁ является CH₂ или CHOH; и X₂ является CH₂, O или NR⁶;
R⁵ является водородом, галогеном, C_1-4алкилом или C_1-4алкилокси;
R⁶ является водородом, C_1-4алкилом, C_1-4алкилкарбонилом;
n равно целому числу 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереохимические изомерные формы;
при условии, что соединение не является

или его фармацевтически приемлемой солью.

2. Соединение по п.1, где A является фенилом или фенилом, замещенным 1 или 2 заместителями R¹.

3. Соединение по п.1, где A является радикалом формулы

4. Соединение по п.1, где A является пиридилом, пиримидинилом или хинолинилом, где каждый из указанных пиридила, пиримидинила или хинолинила необязательно замещен 1 или 2 заместителями R¹.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Z является CH₂.

6. Соединение по п.1, где Z является O.

7. Соединение по п.1, где R¹ является галогеном, гидроксилом, C_1-4алкилом или C_1-4алкилокси.

8. Соединение по п.1, где R² является водородом.

9. Соединение по п.1, где R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, C_1-6алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом или фенилC_1-4алкилом; или
R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2)

где X₁ является CH₂ или CHOH, и X₂ является CH₂.

10. Соединение по п.9, где R³ и R⁴ каждый независимо является водородом; C_1-6алкилом, C_1-4алкилоксиC_1-6алкилом или фенилC_1-4алкилом; или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1)

где X₁ является CH₂ или CHOH.

11. Соединение по п.1, где n равно целому числу со значением 1 или 2.

12. Соединение по п.1, где n равно 0.

13. Соединение по п.1, где A является фенилом, 1,3-бензодиоксолилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинилом, пиридилом, пиримидинилом, хинолинилом; каждое из указанных колец необязательно замещено 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксила, C_1-4алкила или C_1-4алкилокси; R³ и R⁴ каждый независимо является водородом, С_1-4алкилом, C1_-4алкилоксиC_1-4алкилом, фенил C_1-4алкилом; или R³ и R⁴ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с получением пирролидинила, необязательно замещенного в положении 3 гидроксилом; пиперидинила; морфолинила; пиперазинила, необязательно замещенного C_1-4алкилом или C_1-4алкилкарбонилом; R²является водородом или метилом.

14. Соединение по п.1, где заместители на циклогептановом или оксепиновом кольце имеют цис конфигурацию.

15. Соединение по п.14, где соединение находится в энантиомерно чистой форме.

16. Соединение по п.1, где соединение выбирают из следующего:
оксалат (±) цис-6-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-(3-диэтиламино-пропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
оксалат (±) цис-6-(3-хлорфенил)-5-(3-диэтиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
оксалат (±) цис-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-(3-диэтиламинопропил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ола;
оксалат (±) цис-6-(3-хлорфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
(±) цис-6-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ол;
оксалат (±) цис-6-(4-хлорфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
оксалат (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-(3-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
оксалат (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
оксалат (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
оксалат (±) цис-6-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-{3-[(2-метоксиэтил)метиламино]пропил}-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
оксалат (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
оксалат (±) цис-5-(3-диэтиламинопропил)-6-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
оксалат (±) цис-6-(2,4-дифторфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
оксалат (±) цис-4-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-(3-диметиламинопропил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ола;
оксалат (±) цис-5-(3-диэтиламинопропил)-6-п-толил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
гидрохлорид (±) цис-5-(3-диэтиламинопропил)-6-(3-метоксифенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
оксалат (±) цис-6-(4-бромфенил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
гидрохлорид (±) цис-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-(3-диметиламинопропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола;
(±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-хинолин-3-ил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ол;
гидрохлорид (±) цис-5-(3-диметиламинопропил)-6-(6-метилпиридин-3-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ола.

17. Соединение по п.1 для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, на лечение которого влияет, опосредует или способствует активация рецептора GHSlA-r.

18. Соединение по п.1 для лечения заболевания, на лечение которого влияет, опосредует или способствует активация рецептора GHSlA-r.

19. Соединение по п.1 для лечения расстройств пищеварения, требующих прокинетической терапии, таких как, например идиопатический или диабетический гастропарез, послеоперационная кишечная непроходимость, вызванная опиоидом дисфункция толстой кишки, синдром короткой кишки, хроническая кишечная псевдонепроходимость, рвота, запоры, например, связанные с фазой гипокинезии при синдроме раздраженного кишечника (СРК), замедленное опорожнение желудка, связанное с истощением, заболевание желудочно-пищеводного рефлюкса (ЗЖПР), язвы желудка, колики; для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, например хроническая сердечная недостаточность; для лечения расстройств центральной нервной системы, таких как, например тревога, ухудшение познавательной способности, депрессия, включая похожие на депрессию симптомы хронического стресса, нейродегенеративные заболевания, например заболевания с нейродегенерацией компактной части черного вещества, такие как, например болезнь Паркинсона; остеопороз; нарушения ритма сон-бодрствование; экзокринная недостаточность поджелудочной железы, например, у людей, пораженных кистозным фиброзом или хроническим панкреатитом; для лечения пациентов с низкими уровнями кортизола или симптомами адренокортикальной недостаточности;
или для обеспечивания кардиозащиты;
для стимулирования аппетита, например, при лечении истощения и нервной анорексии;
для защиты органов во время панкреатита;
для улучшения памяти и способности обучаться.

20. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, на лечение которого влияет, опосредует или способствует активация рецептора GHSlA-r, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-16.

21. Применение соединения для получения лекарственного средства для лечения расстройств пищеварения, требующих прокинетической терапии, таких как, например идиопатический или диабетический гастропарез, послеоперационная кишечная непроходимость, вызванная опиоидом дисфункция толстой кишки, синдром короткой кишки, хроническая кишечная псевдонепроходимость, рвота, запоры, например, связанные с фазой гипокинезии при синдроме раздраженного кишечника (СРК), замедленное опорожнение желудка, связанное с истощением, заболевание желудочно-пищеводного рефлюкса (ЗЖПР), язвы желудка, колики; для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, например хроническая сердечная недостаточность; для лечения расстройств центральной нервной системы, таких как, например тревога, ухудшение познавательной способности, депрессия, включая похожие на депрессию симптомы хронического стресса, нейродегенеративные заболевания, например заболевания с нейродегенерацией компактной части черного вещества, такие как, например болезнь Паркинсона; остеопороз; нарушения ритма сон-бодрствование; экзокринная недостаточность поджелудочной железы, например, у людей, пораженных кистозным фиброзом или хроническим панкреатитом; для лечения пациентов с низкими уровнями кортизола или симптомами адренокортикальной недостаточности;
или для обеспечивания кардиозащиты;
для стимулирования аппетита, например, при лечении истощения и нервной анорексии;
для защиты органов во время панкреатита;
для улучшения памяти и способности обучаться; где соединением является соединение по любому из пп.1-16.

22. Соединение формулы

где A, Z, R¹, R², R⁵ и n такие, как определены в п.1;
или его фармацевтически приемлемая соль или его стереохимические изомерные формы.

23. Соединение по п.22, где заместители на циклогептановом или оксепиновом кольце имеют цис конфигурацию.

Документы, цитированные в отчёте о поиске

Активаторы калиевых каналов

Патенты аналоги

Активаторы калиевых каналов

Авторы

СХУНТЬЕС Брюно (BE)

ПОНСЕЛЕ Ален Филипп (FR)

ДОЙОН Жюльен Жорж Пьер-Оливье (BE)

ЛИНДЕРС Йоаннес Теодорус Мария (BE)

МЕРПУЛ Ливен (BE)

ВЕР ДОНК Люк Аугюст Лаурентиус (BE)

SKHUNT ES BRJUNO

PONSELE ALEN FILIPP

DOJON ZHJUL EN ZHORZH P ER-OLIV E

LINDERS JOANNES TEODORUS MARIJA

MERPUL LIVEN

VER DONK LJUK AUGJUST LAURENTIUS

SKHUNT'ES BRJUNO

PONSELE ALEN FILIPP

DOJON ZHJUL'EN ZHORZH P'ER-OLIV'E

LINDERS JOANNES TEODORUS MARIJA

MERPUL LIVEN

VER DONK LJUK AUGJUST LAURENTIUS

Патентообладатели

JANSSEN FARMATSEVTIKA NV

Заявители

JANSSEN FARMATSEVTIKA NV

СПК: A61P1/00 A61P1/04 A61P1/08 A61P1/10 A61P1/14 A61P1/18 A61P3/10 A61P7/00 A61P9/00 A61P9/04 A61P19/10 A61P25/00 A61P25/16 A61P25/20 A61P25/22 A61P25/24 A61P25/28 A61P29/00 C07C35/52 C07C43/192 C07C215/42 C07C215/64 C07C217/08 C07C217/74 C07C2602/12 C07D207/06 C07D213/53 C07D213/65 C07D215/14 C07D239/26 C07D295/092 C07D295/096 C07D295/16 C07D313/08 C07D317/58 C07D405/04 C07D407/04

МПК: A61K31/335 A61P1/00 A61P25/00

Публикация: 2013-10-27

Дата подачи заявки: 2009-04-27

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь