Производное β -фенилизосерина, способ его стереоселективного получения, исходное соединение для его получения, способ получения таксана и промежуточные продукты - RU2109010C1

Описание

Изобретение касается способа стереоселективного получения производного β -фенилизосерина общей формулы (I)

в которой
Ar представляет собой фенил,
R представляет собой фенил или радикал O-R₁, в котором R₁ представляет собой: линейный или разветвленный C₁ -C₈алкил,
G₁ представляет собой защитную группу функциональной оксигруппы, выбранную среди остатков метоксиметил, 1-этоксиэтил, бензилоксиметил, 2,2, 2-трихлорэтоксиметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил,
β -(триметилсилил)-этоксиметил, триалкилсилил, у которых алкилы содержат от 1 до 4 атомов углерода, или -CH₂-Ph, где Ph представляет собой фенил.

Особый интерес представляют соединения общей формулы (I), где Ar представляет собой фенил, а R представляет собой фенил или трет. бутокси., а G₁ представляет собой бензил.

Соединения общей формулы (I), в частности те соединения, для которых G₁ представляет собой -CH₂-Ph, являются новыми веществами и составляют другой объект изобретения. Эти вещества особо применимы для получения таксола или таксотера и их аналогов путем конденсации с производными баккатина III или дезацетила-10-баккатина III, функциональны оксигруппы которых надлежащим образом защищены, осуществляемой в условиях, описанных, например, в европейских патентах EP 0 336 840 или EP 0 336 841.

Известно получение аналогов соединению общей формулы (I) при использовании β -фенилглицидной кислоты в условиях, описанных, например, в европейском патенте EP 0 414 610.

Было найдено, что соединения общей формулы (I) могут быть непосредственно получены при очень хорошей энантио- и диастереоселективности, способом, который требует гораздо меньше стадий, чем способы, известные из уровня техники.

Согласно изобретению, соединения общей формулы (I) могут быть получены путем воздействия N-карбониларилимина общей формулы
Ar-CH=N-CO-R (II)
где Ar и R имеют значения, аналогичные указанным выше; на анион оптически активного амида защищенной оксиуксусной кислоты общей формулы:

где G₁ имеет значение, аналогичное указанному выше,
представляет собой остаток оптически активного основания, и последующего гидролиза таким образом полученного соединения общей формулы

где R, Ar, G₁ и имеют значения, аналогичные указанным выше.

Особо предпочтительно использовать амид общей формулы (III), где

представляет собой остаток L (+)-2,10-камфорасултам формулы

Способ, согласно заявленному изобретению, в основном осуществляют путем воздействия N-карбокниларилимина общей формулы (II), возможно приготовленного in situ, на предварительно анионизированный амид защищенной оксиуксусной кислоты. Анионизацию осуществляют в основном с помощью амида щелочного металла. Среди подходящих амидов можно назвать бис(триметилсилил)амид натрия (NHMDS), лития (LHMDS) или калия (KHMDS), диизопропиламид лития (LDA), диэтиламид лития (LDEA), дициклогексиламид лития (LDCHA), (CH₃)₃SiN(R')Li (R' = алкил, циклоалкил, арил) и tBuLi. Особый интерес представляет бис(триметилсилил)амид лития, который позволяет получать повышенный выход и превосходную стереоселективность.

В основном анионизацию осуществляют в инертном органическом растворителе, например, в таком эфире, как тетрагидрофуран, при температуре ниже 0^oC, но предпочтительно при температуре, близкой -78^oC.

Воздействие соединением общей формулы (II) на соединение общей формулы (III), предварительно анионизированное, осуществляют в основном в том же самом растворителе и при той же температуре.

Соединение общей формулы (IV) гидролизуют в соединение общей формулы (I) с помощью минерального основания, например, гидрата окиси натрия, гидрата окиси калия и гидрата окиси лития в водной или водно-органической среде. Особо предпочтительно осуществлять гидролиз в смеси тетрагидрофуран-вода в присутствии перекиси водорода. Температура реакции в основном составляет от -10^oC до +20^oC, а предпочтительно температура близка 0^oC.

N-Карбониларилимин общей формулы (II), где Ar имеет значение, аналогичное указанному выше, а R представляет собой трет.бутокси, является новым соединением и составляет еще один объект защиты изобретения.

N-Карбониларилимин общей формулы (II) может быть получен путем действия возможно замещенного бензоилгалогенида или реакционноспособного производного общей формулы
R₁ - O - CO - X (VI)
где
R₁ имеет значение, аналогичное указанному выше;
X представляет собой атом галогена (фтор, хлор) или остаток -O-R₁ или -O-CO-OR₁,
на соединение общей формулы
Ar -CH=N - Z (VI)
где
Ar имеет значение, аналогичное указанному выше;
Z представляет собой реакционноспособную группу, например, триалкилсилил, а именно триметилсилил.

В основном воздействие возможно замещенного бензоилгалогенида или соединения общей формулы (VI) на соединение общей формулы (VII) осуществляют путем нагревания в таком органическом растворителе, как сложный эфир, а именно этилацетат, или в галогенсодержащем алифатическом углеводороде, например, в дихлорметане или хлороформе, или в ароматическом углеводороде, например, в толуоле или бензоле.

Имин общей формулы (VII) может быть получен из альдегида общей формулы
Ar -CHO (VIII)
где
Ar имеет значение, аналогичное указанному выше;
в соответствии с известными методиками. Например, соединение общей формулы (VII), где Z представляет собой триметилсилил, может быть получено согласно (D. J. Hart et coll., J.Org. Chem., 48, 289, 1983), путем воздействия бис(триметилсилил)амида лития (LHMDS), возможно приготовленного in situ, путем действия бутиллития на бис-(триметилсилиламин), на альдегид, соответствующий общей формуле (VIII).

N-Карбониларилимин общей формулы (II) может быть также получен in situ путем действия сильного основания, например, амида, а именно бис-(триметилсилил)амида лития, на тиоэфир общей формулы

где Ar и R имеют значения, аналогичные указанным выше.

Оптически активный амид общей формулы (III) может быть получен путем воздействия активированного производного защищенной оксиуксусной кислоты общей формулы
G₁-O-CH₂-COOH (X)
где G₁ имеет значение, аналогичное указанному выше;
например, галогенида или ангидрида, на соответствующее основание, возможно анионизированное.

Соединение общей формулы (I) может быть использовано для получения производных таксана, обладающих терапевтической активностью, имеющих общую формулу

где Ar и R имеют значения, аналогичные указанным выше;
R₄ представляет собой атом водорода или ацетил;
способом, включающим воздействие соединением общей формулы (I) на производное баккатина III или 10-дезацетилбаккатин III общей формулы

где
G₂ представляет собой защитную группу функциональной окси группы, например, 2, 2,2-трихлорэтоксикарбонил или триалкилсилил;
представляет собой ацетильную группу или защитную группу для функциональной оксигруппы, например, 2,2, 2-трихлорэтоксикарбонил,
с получением соединения общей формулы

где
R, Ar, G₁, G₂ и имеют значения, аналогичные указанным выше;
защитные группы которого G₁, G₂ и, возможно, замещены атомами водорода одновременно или последовательно.

В основном этерификация соединения общей формулы (XII) соединением общей формулы (I) осуществляется в присутствии такого агента конденсации, как карбодиимид, а именно дициклогексилкарбодиимид, или реакционноспособный карбонат, а именно 2-пиридилкарбонат, и такого агента активации, как аминопиридин, а именно 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в таком органическом растворителе, как ароматический углеводород (бензол, толуол, ксилол, этилбензол, изопропилбензол, хлорбензол), простой эфир (тетрагидрофуран), нитрил (ацетонитрил) или сложный эфир (этилацетат), при температуре, равной от 0^oC до 90^oC.

Когда G₁ представляет собой радикал метоксиметил, 1-этоксиэтил, бензилоксиметил, 2,2, 2-трихлорэтоксиметил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, β -триметилсилилэтоксиметил или триалкилсилил, алкильные остатки которых содержат от 1 до 4 атомов углерода, замена защитных групп G₁, G₂ и, возможно

соединения общей формулы (XIII)осуществляется либо цинком, возможно ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты или с помощью минеральной или органической кислоты, например, соляной или уксусной, возможно в растворе в алифатическом спирте, содержащем от 1 до 3 атомов углерода, в присутствии цинка, возможно ассоциированного с медью, когда одна из защитных групп представляет собой 2,2, 2-трихлорэтоксикарбонил, либо путем обработки минеральной или органической кислотой, например, соляной или уксусной, возможно, в растворе в алифатическом спирте, содержащем от 1 до 3 атомов углерода, когда одна из защитных групп представляет собой силилсодержащий остаток.

Когда G₁ представляет собой радикал -CH₂-Ph или возможно бензилоксиметил, то сначала осуществляют замещение защитных групп G₂ и, возможно,

на атомы водорода в условиях, аналогичных указанным выше, для получения соединения общей формулы

где
R, Ar и R₄ имеют значения, аналогичные указанным выше,
группа Ph-CH₂ - которого или, возможно, бензилоксиметил замещен атомом водорода для получения соединения общей формулы (XI).

Замена группы Ph -CH₂- или, возможно, бензилоксиметила соединения общей формулы (XIV) на атом водорода осуществляется в основном путем гидрогенолиза с помощью водорода в присутствии такого катализатора, как палладий на угле, осуществляемого в органическом растворителе, например, уксусной кислоте, при температуре от 0^oC до 60^oC, предпочтительно при температуре, близкой 40^oC. Может быть целесообразно осуществлять гидрогенолиз при давлении и, возможно, в присутствии каталитического количества такой кислоты, как хлорная. Такое же замещение осуществляется также при воздействии дихлордицианобензохинона (ДДХ) в таком органическом растворителе, как дихлорметан или ацетонитрил.

Производные таксана общей формулы (XI), полученные указанным образом, могут быть при необходимости очищены с помощью известных технологий.

Пример 1. В одногорлую колбу объемом 10 см³, снабженную магнитной мешалкой, вводят в атмосфере аргона 287 мг (0, 79 ммоль) L - N -(бензилоксиацетил)-2,10-камфорасултама и 3 см³ безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до температуры -78^oC, после по каплям прибавляют 0,8 см³ (0,8 ммоль) 1 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране. Реакционную смесь оставляют на 1 ч при температуре -78^oC, затем прибавляют 248 мг (1,21 ммоль) N-трет.бутоксикарбонилбензилимина в растворе 1,7 см³ тетрагидрофурана безводного. После 15 мин реакции при температуре -78^oC реакционную смесь гидролизуют путем прибавления водного насыщенного раствора хлорида аммония. Дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы дважды промывают водой, затем один раз водным насыщенным раствором хлорида натрия, далее сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрования и удаления растворителей при пониженном давлении получают остаток (578 мг), который очищают путем хроматографии на силикагеле, промывая смесью гексан-этилацетат (85-15 по объему). Таким образом получают (при выходе 66%) 294 мг (0,52 ммоль) L(+)-N-[2-оксибензил-3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенилпропил]- 2, 10-камфорасултам-сина, имеющего следующие характеристики:
точка плавления: 79^oC, затем 130^oC (дихлорметан-гексан);
вращательная способность: [α] = +53^o (c=0,98; хлороформ);
ИК - спектр (пленка): основные характеристические полосы абсорбции при 3450, 3050, 3020, 2975, 1720, 1500, 1460, 1420, 1395, 1370, 1340, 1280, 1240, 1220, 1170, 1140, 1100, 1070, 1020, 860, 810, 760, 750 и 700 см^-1;
спектр ЯМР протона (300 МГц; CDCl₃; химические смещения в ррм; константы связи J в Гц): 0,99 (s, 3H); 1,1-1,6 (m, 2H); 1,28 (s, 3H); 1,39 (s, 9H); 1,83-2,25 (m, 5H); 3,51 (AB_g, J_AB=13,7, δ_A-δ_B=21,4, 2H); 3,94-4,03 (m, IH); 4,36 (AB_g, J_AB= 11,4, δ_A-δ_B =120, 2H); 4,86 (s шир., IH); 5,33 (d, J=9, 8, IH); 5, 60 (d, J = 9,8, IH); 6,9-7,05 (m, 2H); 7,14-7,4 (m, 8H);
cпектр ЯМР¹³С (75,47 МГц; CDCI₃): 19,97 (CH₃); 20,64 (CH₃); 26,59 (CH₂); 28, 24 (CH₃); 32,81 (CH₂); 37,53 (CH₂); 44,49 (CH); 47,92 (C); 48,89 (C); 53, 11(CH₂); 55,70 (CH); 65,07 (CH); 72,47(CH₂); 79,32 (C); 81, 29 (CH); 126,78 (CH); 127,17 (CH); 127,65 (CH); 127,84 (CH); 128,09 (CH); 136,72 (C); 139,54 (C); 154,95 (C); 169,90 (C).

В одногорлую колбу объемом 10 см³, снабженную магнитной мешалкой, вводят в атмосфере аргона 66 мг (0,116 ммоль) соединения, полученного выше, и 1 см³ смеси тетрагидрофуран - вода (4-1 по объему). Содержимое колбы охлаждают до 0^oC, затем прибавляют 95 мл (0,93 ммоль) перекиси водорода с концентрацией 30 об. % и 20 мг (0,48 ммоль) гидратированный гидроокиси лития (LiOH, H₂O). Реакционную смесь оставляют на 1 ч при температуре 0^oC, после чего перемешивают в течение 15 ч при температуре 20^oC. Затем добавляют раствор 117 мг (0,93 ммоль) сульфита натрия в 0,7 см³ воды. После выпаривания тетрагидрофурана вводят воду, затем трижды экстрагируют водный раствор основания, полученный с помощью дихлорметана. Водный раствор основной фазы подкисляют до pH - 1-2 путем присоединения водного 2M раствора соляной кислоты, затем шестикратно экстрагируют с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы промывают водным раствором, насыщенным хлоридом натрия, далее сушат на безводном сульфате магния. После фильтрования и удаления растворителя при пониженном давлении получают (при выходе 70%) 30 мг (0,081 ммоль) 2-бензилокси-3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенилпропионовой-2R, 3S кислоты со следующей характеристикой:
ИК - спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 3700-2300, 3450, 3300, 3075, 3050, 2975, 1720, 1660, 1510, 1500, 1450, 1390, 1370, 1250, 1165, 1110, 1020, 860, 740 и 695 см^-1;
спектр ЯМР протона (200 МГц; CDCl₃; химические смещения в ррм; константы связи J в Гц): 1,42 (s, 9H); 4,20 (s шир., IH); 4,52 (AB_g, J_AB = 11.6, δ_A-δ_B = 65, 2H); 5,30 (d искаж., J = 9,9, IH); 5,78 (d искажен., J = 9,4, IH); 6,2 (s шир., IH); 7,0-7,06 (m, 2H); 7,06-7,44 (m, 8H);
спектр ЯМР¹³C (50,3 МГц, CDCl₃): 28,24 (CH₃); 55,67 (CH); 72,90 (CH₂ ); 79,84 (CH); 80,49 (C); 126,60 (CH); 127,50 (CH); 128,30 (CH); 136,40 (C); 139,36 (C); 155,66 (C); 173,08 (C);
элементный анализ (С₂₁ H₂₅O₅N):
расчетный,% C 67,91; H 6,78; 3,77;
найденный,% C 67,67; H 6,68; 3,87.

N-(Трет.бутоксикарбонил)бензилимин может быть получен следующим образом. В одногорлую колбу объемом 100 см³, снабженную магнитной мешалкой, вводят в атмосфере аргона 20 см³ (95 ммоль) бис(триметилсилил)амина, только что дистиллированного, затем содержимое колбы охлаждают до 0^oC. После этого в колбу вводят по каплям 34 см³ (85 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане. Реакционную смесь оставляют для того, чтобы ее температура поднялась до приблизительно 20^oC, после чего смесь оставляют для взаимодействия реагентов на 10 мин. Затем охлаждают до 0^oC, вводят 8,63 см³ (85 ммоль) свежеперегнанного бензальдегида. В течение 3 ч 30 мин смесь оставляют пои температуре 0^oC для взаимодействия ее компонентов. После удаления при пониженном давлении растворителя, остаток дистиллируют при пониженном давлении. Таким образом получают (при выходе 92%) 13,8 г (78 ммоль) N -(триметилсилил)бензилимина, имеющего следующие характеристики:
ИК - спектр (пленка): основные характеристические полосы поглощения при 3050, 3020, 2950, 2900, 2800, 2700, 1650, 1600, 1580, 1450, 1300, 1250, 1210, 1160, 1070, 1020, 970, 860, 840, 750, 690 см^-1;
спектр ЯМР протона (200 МГц; CDCl₃): 0,3 (S, 9H); 7,42-7,56 (м, 3H); 7,77-7,90 (м, 2H); 9,02 (s,IH).

В одногорлую колбу объемом 100 см³, снабженную магнитной мешалкой, вводят в атмосфере аргона 2,92 г (16,5 ммоль) имина, полученного выше, затем 50 см³ безводного хлороформа. Содержимое колбы охлаждают до 0^oC, затем приливают по каплям 6.93 г (31, 8 ммоль) чистого ди-трет.бутилдикарбоната. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч.

После удаления хлороформа при пониженном давлении остаток дистиллируют при пониженном давлении (1,3 Па) и температуре 103-105^oC. Таким образом получают (при выходе 56%) 1,91 г (9,3 ммоль) N-(трет.бутоксикарбонил)бензилимина, имеющего следующие характеристики:
ИК - спектр (пленка): 3050, 2970, 2925, 1730, 1650, 1605, 1590, 1485, 1460, 1320, 1275, 1260, 1220, 1155, 1000, 980, 885, 850, 755, 690 см^-1;
спектр ЯМР протона (200 МГц; CDCI₃): 1,61 (s, 9H); 7,44-7,60 (m, 3H); 7,9-8,0 (m, 2H); 8,9 (s, IH).

L-N-(Бензилоксиацетил)-2,10-камфорасултам может быть получен следующим образом. В одногорлую колбу объемом 10 см³, снабженную магнитной мешалкой, вводят в атмосфере аргона 181 мг (0,84 ммоль) L (+)-10,2-борнансултама в растворе в 2 см³ безводного толуола. Содержимое колбы охлаждают до 0^oC, затем прибавляют 50 мг (1,25 ммоль) 60%-ного гидрида натрия, взятого в виде дисперсии в минеральном масле. Реакционную смесь оставляют для реагирования компонентов на 30 мин при температуре 0^oC, после чего прибавляют 0,17 см³ (1,08 ммоль) бензилоксиацетилхлорида. Смесь оставляют до установления ее температуры на уровне 20^oC, затем смесь выдерживают в течение 2 ч для взаимодействия компонентов. Реакционную смесь разбавляют, вводя дихлорметан, затем медленно приливают воду. Органическую фазу, отделенную путем отстаивания, промывают водой, потом водным насыщенным раствором хлорида натрия и, наконец, сушат на безводном сульфате магния. После фильтрования и удаления растворителей при пониженном давлении получают 511 мг маслянистого остатка, который очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (80-20 по объему). Таким образом получают (при выходе 97%) 294 мг (0,81 ммоль) L-N-(бензилоксиацетил)-2,10-камфорасултама, имеющего следующие характеристики:
ИК-спектр (пленка): основные характеристические полосы поглощения при 2980, 2970, 1710, 1460, 1420, 1395, 1340, 1270, 1245, 1225, 1170, 1140, 1115, 1065, 1040, 1030, 985, 950, 870, 800, 780, 750, 700 см^-1;
спектр ЯМР протона (200 МГц; CDCl₃): 0,96 (s, 3H); 1,13 (s, 3H); 1,2-1,6 (m, 2H); 1,6-2,3 (m, 5H); 3,3-3,6 (m, 2H); 3,8-4,0 (m, 1H); 4,4-4,75 (m, 4H); 7,1-7,5 (m, 5H).

Пример 2. В одногорлую колбу объемом 5 см³, снабженную магнитной мешалкой, вводят в атмосфере аргона 42 мг (0,115 ммоль) L-N-(бензилоксиацетил)-2,10-камфорасултама и 0,4 см³ безводного тетрагидрофурана. Содержимое колбы охлаждают до температуры -78^oC, затем в нее вводят 115 мл (0,115 ммоль) 1 M раствора бис-(триметилсилил)-амида лития в тетрагидрофуране. Компоненты оставляют для взаимодействия в течение 1 ч. при температуре -78^oC, затем прибавляют 72 мг (0,23 ммоль) N-трет.бутоксикарбонил- α -тиофенилбензиламина и 230 мл (0,23 ммоль) 1 M раствора бис-(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране. Названные компоненты оставляют для взаимодействия в течение 1 ч. 30 мин при температуре -78^oC, потом осуществляют гидролиз реакционной смеси с помощью вводимого водного насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь оставляют для установления ее температуры на уровне 20^oC, затем осуществляют трехкратное экстрагирование эфиром. Объединенную органическую фазу дважды промывают водой, потом один раз водным насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушат на безводном сульфате магния. После фильтрования и удаления растворителей при пониженном давлении полученный остаток (114 мг) очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем, используя элюент смеси гексан-этилацетат (85-15 по объему).

Таким образом получают (при выходе 54%) 35 мг (0,062 ммоль) L (+)-N-(2-бензилокси-3-трет. бутоксикарбониламин-3-фенилпропил) -2,10-камфорасултам-сина, характеристики которого идентичны характеристикам соединения, полученного в примере 1.

Пример 3. В одногорлую колбу объемом 10 см³, снабженную магнитной мешалкой, вводят в атмосфере аргона 94 мг (0,253 ммоль) 2-оксибензил-3-трет. бутоксикарбониламин-3-фенил-пропионовой -2R, 3S кислоты в растворе в 3,5 см³ безводного толуола. Затем добавляют 52,3 мг (0,253 ммоль) дистиллированного дициклогексилкарбодиимида. Смесь оставляют для взаимодействия ее компонентов в течение 5 мин при температуре, близкой 20^oC, потом прибавляют однократно смесь 7,7 мг (0,063 ммоль) N, N-4-диметиламинпиридина и 56,3 мг (0,063 ммоль) 4-ацетокси-2- α -бензоилокси-5 β ,20-1,13 α -диокси-9-оксо 7β,10β -бис-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси)-11-так сена. Смесь оставляют на 20 мин. при температуре, близкой 20^oC. Реакционную смесь разбавляют, прибавляя 40 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают один раз в 5 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, затем, наконец, сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования и удаления растворителей при пониженном давлении получают остаток (166 мг), который очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем, вымывая смесью эфир-дихлорметан (1-99 по объему). Таким образом получают (при выходе 93%) 73 мг (0,0585 ммоль) 3-трет.бутоксикарбониламин-3-фенил -2-бензилокси-пропионат-(2R, 3S)-4-ацетокси-2 α -бензоилокси-5 β, 20-эпокси-1-окси-9-оксо- 7β,10β -бис-(2,2, 2-трихлорэтоксикарбонилокси) -11-таксен-13 α -ила, характеристики которого следующие:
вращающая способность (соединение очищено повторно): [α] = -32^° (c= 9,86; хлороформ);
ИК-спектр (пленка): основные характеристические полосы поглощения при 3450, 3050, 2970, 2920, 2900, 1760, 1740, 1720, 1600, 1580, 1490, 1375, 1242, 1175, 1165, 1100, 1060, 1000, 975, 960, 820, 770, 720 и 700 см^-1;
спектр ЯМР протона (200 МГц; CDCl₃; химическое смещение в ppm; константы связи J в Гц): 1,21 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,8-2,0 (m, 1H); 1,86 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 2,57-2,68 (m, 1H); 3,91 (d, J = 7,1H); 4, 24 (s, 1H); 4,25 (AB_q, J_AB=8,7, δ_A-δ_B = 43,8 , 2H); 4,50 (AB_q, J_AB=12, δ_A-δ_B = 109 , 2H); 4,76 (AB_q, J_AB=11,8, δ_A-δ_B = 91 , 2H); 4,78 (AB_q, J_AB= 12, δ_A-δ_B = 7,6 , 2H); 4,95 (d деформ., J=10,5, 1H); 5,14-5,36 (m, 1H); 5,4-5,6 (m, 1H); 5,57 (q, J=7,2 до 10,7, 1H); 5,71 (d, J= 7, 1H); 6,2-6,33 (m, 1H); 6,26 (s, 1H); 7,0-7,1 (m, 2H ароматич.); 7,22-7,86 (m, 11H ароматич.); 8,06-8,11 (m, 2H ароматич.);
элементарный анализ (C₅₃H₆₁O₁₈NCl₆):
расчетный,% C 53,86; H 4,92; N 1,12;
найденный,% C 53,75; H 5,15; N 1,32.

В одногорлую колбу объемом 10 см³, снабженную магнитной мешалкой, вводят в атмосфере аргона 58 мг (0,0465 ммоль) сложного эфира, полученного выше, в растворе в 3 см³ ледяной уксусной кислоты. Затем добавляют 3 см³метанола, затем 260 мг комплекса цинк-медь (приготовленных из 20 г цинка и 3 г моногидратного сульфата меди). Черную гетерогенную среду нагревают при температуре 65^oC в течение 30 мин. После охлаждения до температуры, близкой 20^oC, реакционную смесь разбавляют 40 см³ этилацетата. Затем осуществляют фильтрование на целите, после чего промывают твердую фазу три раза 20 см³ этилацетата. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем препаративной хроматографии на тонком слое силикагеля, используя в качестве элюента смесь метанолдихлорметан (5-95 по объему). Получают (при выходе 91%) 38 мг 3-трет.бутоксикарбониламин-3-фенил-2-бензилоксипропионата- (2R, 3S)-4-ацетокси-2 α -бенилокси-5 β , 20-эпокси- 1,7β,10β -триокси-9-оксо-11-таксен-13 α -ила, характеристики которого следующие:
ИК-спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 3430, 3050, 2975, 2910, 2880, 1740, 1725, 1710, 1495, 1450, 1390, 1370, 1350, 1270, 1240, 1160, 1105, 1065, и 980 см^-1;
спектр ЯМР протона (200 МГц; CDCl₃; химическое смещение в ppm; константы связи J в Гц): 1,14 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,33 (s, 9H); 1,75 (s, 3H); 1,91 (s, 3H); 1,8-2,3 (m, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,46-2,73 (m, 1H); 3,91 (d, J=7, 1H); 4,12-4,38 (m, 3H); 4,20 (s, 1H); 4,51 (AB_q, J_AB =12, δ_A -δ_B = 71 , 2H); 4,94 (d, J = 7,5, 1H); 5,21 (s, 1H); 5,13-5,29 (m, 1H); 5,44-5,6 (m, 1H); 5,69 (d, J = 7, 1H); 6,27 (t деформ., J = 7,3 до 8,8, 1H); 7,0-7,1 (m, 2H ароматич.); 7, 19-7,66 (m, 11H ароматич.); 8,08-8,12 (m, 2H ароматич.);
элементарный анализ (C₅₀H₅₉O₁₄N):
расчетный, % C 66,87; H 6,62; N 1,56;
найденный, % C 66,65; H 6, 72; N 1,73.

В одногорлую колбу объемом 5 см³, снабженную магнитной мешалкой, вводят в атмосфере аргона 14 мг (0,0156 ммоль) соединения, полученного выше, взятого в растворе в 1,6 см³ ледяной уксусной кислоты. Затем добавляют 5 мг палладия на угле, потом помещают смесь в атмосферу водорода. Осуществляют нагревание и перемешивание при температуре 40^o C, далее реакционную смесь оставляют на 6 ч. После охлаждения до температуры, приблизительно равной 20^oC, реакционную смесь растворяют в 5 см³ этилацетата. После фильтрования на целите твердый остаток промывают пять раз 5 см³ этилацетата. Органические фазы объединяют и промывают трижды в 5 см³ водяного насыщенного раствора гидрированного карбоната натрия, три раза в 5 см³ воды и один раз в 5 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, затем их сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования и удаления растворителей при пониженном давлении полученный остаток (14 мг) очищают путем препаративной хроматографии на тонком слое двуокиси кремния, используя в качестве элюента смесь метанол-дихлорметан (5-95 по объему). Таким образом получают (при выходе 67%) 8,5 мг (0,0105 ммоль) 3-трет.бутоксикарбониламин-3-фенил-2-оксипропионата-(2R, 3S) -4-ацетокси-2 α -бензоилокси-5 β , 20-эпокси- 1,7β,10β -триокси-9-оксо-11таксен-13 α -ила (или Таксотер), характеристики которого аналогичны указанным в литературе.

Реферат

Способ стереоселективного получения производного β фенилизосерина формулы (I) путем воздействия N-карбонилбензилимина формулы (II) на оптически активный амид защищенной окси-уксусной кислоты формулы (III) и последующего гидролиза полученного при этом соединения. В формулах (I) - (III) R представляет собой возможно замещенный фенил или R₁ - 0, Ar представляет собой возможно замещенный арил, а G₁ представляет собой защитную группу функциональной гидрокси группы, R₁ - прямой или разветвленный С₁ - С₈-алкил. Соединение формулы (I), в частности применяется для получения таксола или таксотера, которые обладают замечательными противоопухолевыми свойствами

6 с. и 16 з.п. ф-лы.

Формула