Способ получения фениламиноалканов - SU440824A3

Описание

где RS - водород, низший алкил, бензил, теофиллин-(7)-этилгруппа «ли группы СдНая RS где п 1 или 2; Rg - карбоксил, алкоксикарбоиил или аминокарбояил , или - - R,o или С„Н2т-1 (CeHs) - Rio, где m 2, 3 или 4; RIO - ОКСИ-, амийо- или ациламиногруппа; Sch - отщепляемые гидролизом или гидрогенолизом группы, например ацильная или бензильная группа, подвергают гидролизу или гидрогенолизу. В получаемые соединения общей формулы 1, где R4 - водород, далее можно известным способом вводить другие радикалы, значения которых приведены для R4, например; путем алкилирования или ацилирования. Кроме того, в соединениях, где R4 - радикалы, содержащие фуЕкцианальные группы, можно превращать одну группу в другую известными методами . Целевой продукт выделяют известным способом в .виде ооновавия или соли, в в«де рацемата или оптически активного антипода. При:мер 1. 1-(6-хлор-3-трифтормет:илфенил ) -2-метилам;И1НОпропан. 10 г 1-(6-хлор-3-трифторметилфен1Ил)-2-пропанона , 8,5 г метилформамида и 2 мл муравьиной кислоты в течение 2 час кипятят с обратным холодильником, затем еще раз добавляют 2 мл муравьиной кислоты н нагре ,вают в течение 3 час. Далее выливают на лед, экстрагируют эфиром и выпаривают. Остаток состоит из сырого Ы-фор,мил-1-(6-хлор-3-трифтор .метилфенил) -2-метиламинопропана. Для гидролиза его кипятят с обратным холодильником в 100 мл 20%-ной соляной кислоты в течение 7 час, затем выпаривают, растворяют в .воде, экстрапЕруют эфиром, водную фазу подщелачивают едким натром и извлекают эфиром. - После выпаривания эфира растворяют в ацетонитриле :и соляной Кислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(6-хлор-3-трифторметилфенил ) -2-метилам Инонропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из ацетонитрила плавится при 146-148°С. Аналогичным способом получают: 1-(4-хлор-3-тр:ифторметилфвнил)-2 - аминопропан-хлоргидрат , т. пл. 196-198°С; 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - этиламинопропан-хлоргидрат , т. пл. 199-200°С; 1-(4-хлор-3-трифтор.метилфенил) - 2 - .метиламинопропан-хлоргидрат , т. пл. 195-198°С; 1-(6-хлор-3-тр«фторМетнлфенил)-2 - аминопропан-хлоргидрат , т. пл. 226-230°С; 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - оксиэтиламинопропан-хлоргидрат , т. пл. 127- 128°С; хлоргидрат N- {4-хлор-3--трифтормстил-а-Метилфенэтил )глицеиэтилоБОго эфира, т. пл. 165-167°С; 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2 - (3-оксипроПИламино )пропан-хлоргидрат, т. пл. 141- 1-(4-хлор-3- трифторметилфенил)бензиламннопропан-метансульфонат , т. пл. 158-162°С; N- (4-хлор-З-трифто.рметил-а-метилфенэтил) глицин-хлоргидрат , т. пл. 208--210°С (разложение ) . П р .и м е р 2. 1 - (4-хлор-З-трифторметилфенил ) -2-амино-2-метилпропан. Из 1 -(4 - хлор - 3 - трифторметилфенил(- 2 пропана и метилмагниййодида получают 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2-метил-2-пропанол (т. кип. мм рт. ст.). К охлажденной смеси 5,6 г цианида натрия в 11,2 мл ледяной уксусной кислоты при температуре ниже 20°С прибавляют но ка.плям смесь 21,5 мл концентрированной серной кислоты и 11,2 мл ледяной уксусной кислоты. Затем прикапывают 24 г 1-(4-хлор-3-трифтор.метилфенил )-2-мет.ил-2-пропанола и 1 час дополнительно размешивают при 70°С. Затем массу выливают .в ледяную воду, нейтрализуют концентрированным раствором едкого натра и извлекают эфиром. После выпаривания подвергают фракционной .дистилляции. 10 г 4-хлор-3-трифторметил-а,а - диметилфенэтилформамида (т. кил. 160-164°С/0,6 мм рт. ст.) в течение 6 час кипятят с 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Затем охлаждают и отсасывают 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил-2-амино-2- .метилпропанхлоргидрат, промывают эфиром и перекристаллизо.вывают из ацетонитрила (т. пл. 226-228°С). Аналогичным способом получают 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - амино-1 , 1, 2-триметилПропан-хлоргидрат, т. пл. 205°С (разложение). Пример 3. 1-(4-хлор - 3-трифторметилфенил ) -2-аминопропан. Путем кипячения полученного согласно примеру 1 4-хлор-3-трифторметилббнзилхлорида с зтилатом натрия и диэтиловым эфиром монометилмалоновой кислоты в абсолютном метаноле получают диэтиловый эфир 4-хлор-З-трифторметил-бензил метил малоновой кислоты (т. К.ИЛ. 118-120°С/0,08 мм рт. ст.), который гидроокисью калия .в метаноле/воде (2:1) О.МЫЛЯЮТ в 4-хлор-З-трифторметилбензилмеилмалоновую кислоту. Вследствие нагрева до 250°С образуется 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )изомасляная кислота, которую с ионилхлоридо-м переводят в 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )изобутирилхлорид (т. кип. 90-92°С/0,05 мм рт. ст.). К 48,5 г 1-(4-хлор-3трифторметилфенил ) изобутирилхлоридав 250 мл диоксана прибавляют по каплям 35 мл о.нцентрированного аммиака, размешивают, атем по истечении 10 мин вливают в ледяую воду и подкисляют разбавленной соляной ислотой. 16 г выкристаллизовавшегося амида 1-(4-хлор-3 - трифторметилфенил)изомасляной

кислоты (т. пл. 86-88°С) прибавляют к смеси 14,5 г едкого латра в 120 мл воды и 3,7 мл брома при 0°С, затем размешивают в течение 1,5 час при 20-25°С и 4,5 час при 60°С. Экстракцией иутем встряхивания с эфиром и подкислением соляяой кислотой в эфире получают 1-(4-хлор-3-трифторметилфеиил)-2 - аминопролаихлоргидрат , плавящийся при 195- 197°С.

Пример 4. Этиловый эфир 4-хлор-З-трифторметил-а-метилфеиэтилкарбаминовой кислоты .

К смеси 7 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфеиил )-2-аминопропана, 4 г карбойата натрия и 50 мл ацетол1итрила прибавляют по каплям 3,3 г этилового эфира хлормуравьииой кислоты и в течение 15 мин нагревают до 40°С. Затем массу перемешивают в течение 12 час, отсасывают и выпаривают. Остающееся масло растворяют в эфире, взбалтывают с разбавлелной соляной кислотой и выпаривают эфирную фазу. После фракпиолированной дистилляции получают этиловый эфир 4-хлор-З-трифторметил-а-метилфенэтилкарбамиповой кислоты (т. кип. 135-140°С/0,35 мм рт. ст.), который перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. пл. 56-58°С).

Аналогичным способом получают

этиловый эфир (4-хлор-3-трифторметилфенил ) -2-пропил -тиолкарбамино,вой кислоты , т. пл. 67°С.

Пример 5. 2-(4-хлор-3-трифторметил-аметилфенэтиламино ) ацетонитрил.

К 13,7 г 38%-пого водного раствора гидросульфита натрия добавляют 5 г 30%-ного раствора формалина и размешивают в течение 10 мин. Затем прикапывают 12 г 1-(4-хлор-3трифторметилфенил ) -2-аминопропа1на, причем температура повышается до 60°С. После прибавления по каплям раствора 3,75 г цианида калия в 7,5 мл воды массу размешивают еще в течение 1 час, затем добавляют воду и извлекают эфиром. Эфирную фазу сушат и выпаривают, а остающееся масло подвергают фракционной дистилляции, оно при 0,02 мм рт. ст. и 130-150°С превращается в 2-(4-хлор3-трифторметил-а -метилфенэтиламино) ацетонитрил . Последний растворяют в небольшом количестве уксусного эфира, подкисляют метаисульфокислотой и выкристаллизовывающийся лосле добавки эфира метансульфонат перекристаллизовывают из спирта (т. пл. 181°С, разложение).

Пример 6. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил ) -2- (3-хлорпропиламино) пропан.

3 г полученного аналогично примеру 3 1 - (4-хлор-З-трифторметилфенил) -2 - (3 - оксипропиламипо )лропанхлоргидрата в 50 мл ацетонитрил а кипятят с обратным холодильниколг с 1 мл тионилхлорида в течение 30 мин, реакционную смесь выпаривают, а остаток суспендируют в эфире. Кристаллический 1-(4-хлор-3трифторметилфенил ) - 2 - (3 -хлорпропиламино )процан-хлоргидрат отсасывают, он плавится после перекристаллизации из воды при 150-152°С.

Соответствующим образом получают из 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2-(2-оксиэтиламино )пропана с тионилхлоридом 1-(4хлор-3-трифторметилфенил ) - 2 - (2-хлорэтиламино )пропанхлоргидрат. который плавится при 154-156°С.

Пример 7. А. 1 - (4-хлор-З-трифторметилфенил ) -2- (2-хлорацетиламинопропан).

Смесь 62,8 г (0,2 моль) 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )-2-аминопропана и 10,2 мл 2-хлорацетилхлорида в 250 мл ацетонитрила подвергают взаимодействию в течение 1 час при комнатной температуре. Затем отфильтровывают выпавшую в осадок соль, сгущают фильтрат и осаждают указанное соединение петролейным эфиром, т. пл. 59-63°С (основание ) .

Б. 1- (4-хлор-З-трифторметилфенил) -2- (2-бензиламиноацетиламино )-пропан.

12,6 г 1-(4-хлор-З-трифторметилфенил)-2-(2хлорацетиламипо )пропана, полученного взаимодействием 1 - (4-хлор-З-трифторметилфенил) 2-аминопролана с хлорацетилхлоридом в ацетонитриле лри комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила с 9,4 г бензиламина в течение 2 час. после удаления бензиламин-хлоргидрата и растворителя промывают в уксусном эфире с водой и осаждают соляной кислотой в эфире 1 - (4-хлор-З-трифторметилфенил) -2- (2-бензиламиноацетиламино )пропан-хлоргидрат. который после перекристаллизации из воды плавится при 161 - 164°С.

Пример 8. 1-(4-хлор-3-трифторметилфепил ) -2- (2-аминоацетиламино) пропан.

Путем взаимодействия 1-(4-хлор-З-трифторметилфенил ) -2- (2-хлорацетиламино)пропана в диметилформамиде с фталимидкалием при 100°С получают 1-(4-хлор-З-трифторметилфенил )-2-(2-фталим1идацетилами,но) пропан. 16 г этого соединения в 250 мл этанола в течение 1 час кипятят с обратпым холодильником с 3,8 г гидразингидрата, затем подкисляют уксусным эфиром, охлаждают, отсасывают и выпаривают . Остаток растворяют в воде, отсасывают над активным углем, подщелачивают аммиаком , экстрагируют уксусным эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в ацетонитриле и подкисляют мета нсульфокислотой. 1 - (4-хлор-З-трифторметилфенил )-2-(2 - аминоацетиламино) пропан - метансульфонат выкристаллизовывают. После перекристаллизации из спирта он плавится при 193--196°С.

Пример 9. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенпл ) -2- (2-окси-2-фенилэтиламино) пропан.

Полученное из 7 г 1-(4-.хлор-3-трифторме тилфенил)- 1 2 - (фенациламино)пропан-хлоргидрата основание при комнатной температуре восстанавливают в 50 мл этанола 0,7 г боргидрида натрия и после удаления растворителя и разложения избыточного боргидрида цатрия в эфире добавляют рассчитанное количество соляной кислоты в эфире. 1-(4-хлор-3трифторметилфенил ) - 2-(2-окси-2-фенилэтилам .и«о)лропан-хлорпидрат выкристаллизовывают . После перекристаллизации из небольшого количества ацетонитрила он плавится при 165-167°С. Пример 10. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )(7-теофилли1Нил)этиламвно пропан. Смесь 15 г 1-(4-хлор-3 - трифторметилфенил )-2-амИ|Нопропана и 7,6 г 6-(2-хлорэтил)- 10 теофиллина нагревают до 190°С. При это,м начи;наетпся экзотермическая реакция. Затем в в течение 1 час массу размешивают при 170°С, охлаждают, добавляют уксусный эфир, отсасывают и подкисляют фильтрат соляной K«- 15 слотой в эфире. Выкристаллизовывающийся 1-{4-хлор-3-трифторметилфенил) - (7-теофиллигнил ) этиламино пропа«-хлоргидрат после перекристаллизации «з мета.нола имеет т. пл. 244-248°С.20 Пример 11. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )-2-(ацетониламино)пропаи. В кипящую смесь 6,45 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )-2-ами1НОПропа,на, 50 мл ацетонитрила и 2,93 г карбоната .натрия прибав- 25 ляют по каллям 2,53 мл хлорацетона я в течение 1 час кипятят с обратным холодильником . После отсасьшания и выпаривания остаток растворяют в уксусном эфире и соляной кислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(4- 30 хлор-3 - тр.ифторметилфенил) -2- (ацетониламино )пропан-хлоргидрат, который после перекриталлизации из изопропанола плавится при 191 -194°С. Пример 12. 1-(4-хлор-3-трифторметилфе- 35 нил)-2-(2-цианэтилами1Но) пропан. Смесь 5 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)2-аминолропана .и 1,2 г акрилонитрила в течение 5 час размешивают ири 90°С, затем отгоняют не прореагировавший еще амин 40 (т. кил. 124°С/15 мм рт. ст.) и из растворенного в уксусном эфире остатка соляной кислотой в эфире и эфиром выделяют 1-(4-хлор-3трифторметилфенил ) - 2 - (2-циа.нэТ|Иламино)пролан-хлоргидрат , который после лерекристаллизации из небольшого количества воды плавится при 170-173°С. Пример 13. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил ) -2- (2-ок1Сиэтиламино) лропан. Смесь 23,7 г 1-(4-хлор-3-тр.ифторметилфен-ил )-2-аминопропана, 3,6 г этиленоксида, 120 мл метанола и 1,25 мл воды .в аппарате, работающем под давлением, в течение двух суток встряхиВ-ают лр« комнатной температуре . После отгонки растворителя остаток под- 55 вергают фракционной дистилляции. Полученный 1 - (4-хлор-3-трифтор,метилфбнил) -2- (2-оксиэтиламино ) пролан (т. кип. 140-145°С/0,2 мм рт. ст.) в уксусном эфире соляной кислотой в- эфире и эфиром переводят в хлоргидрат 60 (т. пл. 127-128°С). Пример 14. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )-2-(фвнациламино) пролан. Смесь 23,8 г -(4-хлор-3-трифторметилфелил )-2-ами|Нолр011ана, 9,3 г а-бромацетофеио- 65 5 45 50 а и 100 ,мл -ацетонитрила перемешивают в ечение 30 мин и выпаривают. После добавки фира отсасывают и выпаривают фильтрат. Из астворенного в ацетонитриле остатка соляной ислотой в эф;ире выделяют 1-(4-хлор-3-триторметилфенил ) - 2- (фенациламино)лропанлоргидрат , который после перекристаляизаии из метанола/воды ллавится при 210- 13°С. Предмет изобретения Способ получения фениламиноалканов ей формулы 1 R СН II С ,, где С1 - хлор в 4- или в 6-положении; RI, R2 и RS - водород или метил; R4 - водород, низший алкил, бензил, теоилин- (7)-этилгруипа, или группы, СдИддRS где или 2; Rs - карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил, - С„Нг,„ - RS ИЛИ С„,Н2,п-1 (CeHs) - R, где т 2, 3 или 4; Re - галоген, окси-, амипо- или ациламиногрулла . -C«H,«-COR где или 2; R - низший алкил или фенил, или -СО-Rr, где R - низшая алкокси-, алкилтио- или бензилоксигрулпа, или алкил, который может быть замещен галогеном, окси- или аминогруппой, или их солей, отличающийся тем, что соедиеение общей формулы где CI, RI, R2 и Ra имеют указанные значения; А - фталимидо- или сукцинимидогруппа, остаток изоциановой кислоты или группа кГ где Rs - водород, низший алкил, бензил теофйллкн-(7)-этилгруппа или группы - С„На„ - R, где или 2; Rg - карбоксил, алкоксикарбодил или ами нокарбояил, , - Rio или С;„Н2ш-1 (C.Hs) - R или - CJi:, где , 3 или 4; RIO - ОКСИ-, амино- или ациламиногруппа; Sch - отщепляемые гидролизом или гидрогенолизом группы, например ацил- ИЛи бензилгруппа , подвергают гидролизу или гидрогенолизу, выделяют или переводят полученные при этом соедилбния общей форМулы 1, где Ri - водород , в соединении формулы 1, где R4 - имеет остальные указанные для R4 значения , известным способом с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически активного антилода.

Реферат

Формула