Способ получения бензимидазолкарбаматов и его вариант - SU1169532A3

Изобретение относится к способам получения новых бензимидазолкарбаматов и его варианту, обладающих противогельминтной активностью. .Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свой ствами. Пример 1. Получение 1,5,5,5 -тетрахлор-3-метш1пент-2-ена (ш) и 1,5,5,5-тетрахлор-2-метилпент-2-ена (п) восстанавливающе-переносящим катализатором тип- изомеры положения. Реакция 1 RI, .2R5R4 ;с (п)-сн2 с-с-сн2(ш Ка 1 В1 3R4:, ;c-cH2-c c-CH2-z (ТУ В эмалированньй автоклав емкостью 2,5 л, вводят 2 г CuCl2-2H20. Из автоклава отводят воздух и под вакуумом вводят следующие соединения: раствор н.бутиламина (н. Ш) (3,65 г) в ацетонитриле (CHgCN) (300 мл), смесь четьфеххлористого углерода () - соединение формулы It (600 мл) и изопрен - соединение формулы III (300 мл); четьфеххлористый углерод - (00 мл). Затем автоклав нагревают при 90-130°С в течение трех часов, поддерживая внутреннее давление в 78 атм посредством добавления.малых количеств изопрена из малого цилиндра . Затем автоклав охлаждают при комнатной температуре и открывают. Содержимое автоклава перегоняют при пониженном давлении (около 200 мм рт.ст.) с тем, чтобы удалить летучие компоненты из реакционной смеси (изопрен, СС1 и CHgCN). Остаток перегоняют под высоким вакуумом, собирая весь перегнанный материал в одну фракцию, которую затем вторично перегоняют, собирая фракцию (570 г), кипящую при (1,3 мм рт.ст.) ЯМР-анализ об-цаРУЖИ .П, что собранная фракция это смесь:, изомерных соединений тип (97%-ной чистоты, определенной ГЖХ в соотношении около 70:30. Полученная смесь представляет собой 70% 1,5,5,5-тетрахлор-З-мети пент-2-ена (т) и 30% 1,5,5,5-тетра хлор-2-ена (п). Реакция 2; EI 4 OHg-C C--CHZ °° 27 i jv I 5 I Crlo -H 200 г указанной смеси соединений растворяют в бензоле (240 мл). Раствор добавляют к раствору NaOH (162 г) в Н20 (210 г) в присутствии йодистого тетрабутиламмония (н,.Н 1 (1,2 г). Реакционную смесь поддерживают при интенсивном перемешивании при 25/30 С в течение 5 ч Органический слой отделяют и водный слой после нейтрализации соляной кислотой экстрагируют диэтиловым эфиром .(2 X 100 мл). Органические фазы воссоединяют и осушают в безводном дном растворе NajSO. Растворители выпаривают под вакуумом, остаток перегоняют и собирают фракцию, кипящую при 50-52 С (0,7 мм рт.ст.). ЯМР-анализ обнаружил, что собранная фракция это смесь изомерных соединений 1,1,5-трихлор-З-метилпента-1 ,3-диена (т) и 1,5,5-трихлор-4-метилпента-1,3-диена (п) в соотношении около 60:40 ( 93%-ной чистоты, определенной ГЖХ). Реакция 3:

ЕзК4

, и , t

CH-(i c-CH9-z -IVI Раствор 10 г (51,2 ммоль) 2-нитро -7-тиоцианоанш1йна в - 25 мл диметилформамида добавляют к раствору 2,26 г (51 ммоль) боргидрида натрия в 25 мл диметилформамида. Реакционную смесь поддерживают при перемешивании и комн,атной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 60 ммоль смеси продуктов 1,1,5-трихлор-3-метилпента-1,3-диена ( т) и 1,1,5-трихлор-4-метилпента-1 ,3-диeнa (п). Реакционную смесь нагревают до

100 СВ течение 1 ч, затем охлаждают ёосстанобит . «t X-CHg (3

R

vn

Реакция 4: и вливают в 200 мл.воды. Смесь экстрагируют хлороформом (3 х 100 мц} Органический экстракт воссоединяют и осушают безводным раствором и растворитель вьтаривают под вакуумом. Получают сырой продукт (11,9 г), состоящий из соединений 4-(5,5-дихлор-З-метилпента-2 ,4-диен-1-ил )-тио -2-нитроанилина (т) и 4- L(5,3-диxлop-2-мeтилпeнтa-2,4-диeн-1-ил )-тио-2-нитроанилина (п) в соотношении 55:45. TOS ель fp:vN02 Y RI х-сн2-с с-сн 11,7 г указанного сырого продук та добавляют к смеси 200 мл воды и 200 МП CHjOH, содержащей 45 г NajSji O. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 15 мин, пос чего неорганические соли отфильтровывают и метанольную часть удаляют под вакуумом. После экстра рования хлороформом (3 X 100 мл) органические фазы воссоединяют осушают безводным раствором Na2SOij и растворитель удаляют, получая тем самым коричневое вязкое масло, составленное продуктами 4-(5,5-дихлор-З-метилпента-2 ,4-диен-1-ил -тио }-1,2-фенилендиамина (т) 4-С(5,5-дихлор-2-метилпента-2,4-диен-1-ил )-тио -1,2-фенилендиамин ( п) в соотношении около 55:45 (ЯМР ( продукт .VIII). Реакция 5. -СНз flpodyitm vm-Tf C-NH-COOR COOR ОТ NH-tl 8,5 г (29,4 ммоль) указанного сырого масляничного продукта VIII растворяют в смеси 35 мл воды, 35 этанола, 2 мл уксусной кислоты и 6,05 г (29,4 ммоль) 1,3-бис-метокс карбонил-З-метилизотиомочевины (соединение формулы IX). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Образованное твердое тело отделяют филь трацией и рекристаллизуют метаноло BjRi I ;c-CHf c c-CHgZ -«- ГР X 1 Реакция 8: + оснобаная и хлороформом (1:1). Получают 7 г смеси 5/6- ((5, 5-дихлор-З-метилпентз-2 ,4-диен-1-ил )-тиоJ-бензимидазол- -2-метилкарбамата (т) и 5/6-(5,5-дихлор-2-мётилпента-2 ,4-диен-1 -ил )-тио -бензимидазрл-2-метилкарба- мата (п) в соотношении около 55:45 (ЯМР) (т.пл. 169-170С с разложением ) . П р и м е р 2. Получение 5/6/-{ (3,5-дихлор-3-метилпента-2,4-диен-1-ил )-тионил -бензимидазол-2-метилкарбамата (тп) и 5/6/- 5,5-дихлор-2-метилпента-2 ,4-диен-1-ил)-тионил -бeнзи идaзoл-2-мeтилкapбaмaтa (п). Реакция 6: Продукт (I) (в котором X S) + + перкислота - продукт (Г) (в котором X so). 10,1 ммоль 3-хлорнадбензойной кислоты быстро добавляют при интенсивном перемешивании к раствору 4 г (10,7 ммоль) смеси продуктов, полученных в примере 1, в 400 мл хлороформа, 200 мл этанола и 1,5 мл уксусной кислоты . Реакционную смес.ь оставляют при комнатной температуре на 1 ч, затем ее обрабатывают водным раствором NaHCO- и последовательно - водой до получения нейтрального рН. Органический раствор осушают безводным раствором Na2S04 и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаточное масло промывают метанолом и простым этиловым эфиром, а конечное твердое тело рекристалли- зуют метанолом, получая тем самым 3,5 г смеси продуктов m и п в соотношении около 5:45 (т.пл. 134-133с с разложением). П р и м е р 3. Реакция 7: 5 RI X-CH2-C C-Cll2-Cs л 1 9 ( YD) зВ -OHg При комнатной температуре добав ляют раствор 10,5 г NaBH в 15 мл д метилформамида к раствору 5 г 2-нитро-4-тиоцианоанилина (соединение формулы VI) (25,5 ммоль) в 15 мл ди метилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 8,85 г (27 ммоль) смеси 3:2 CF9-CBr,j-CH2-C(CH3)CH-CHj,Br (m) и СГз-СВг2-СН,(СНэ)-СН2Вг (п) . Реакционную смесь нагревают до в течение 1ч. После охлаждения добавляют 4,9. мл (35 ммоль) триэтиламина, затем вновь нагревают до в течение 2 ч. Смесь охлаждают, разбавляют 300 мл воды и экстрагируют хлороформом (4 X 100 мл). Органическую фазу осушают безводным раствором Nag 50, концентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле (элюэнт:простой этиловый эфирпетролейный эфир 1:1). Получают 5,8 г (красное масло) смеси соединений ,6,6,6-тетрафтор-З-метилгекса-2 ,4-диeн-1-ил)-тиoJ72-нитpoaнилинa (т) и 4 f5,6,6,6-тетрафтор-2-метил-гекса-2 ,4-диен-1-ил-тиоЗ--2-нитроанилина (п) в соотношении 1:1 (ЯМР) Смесь подвергают реакции 4 при тех же условиях, что и в примере 1 для получения производных 1,2-фенилендиамина . 4,6 г (1,5 ммоль) указанной смеси подвергают реакции 5, растворяя в смеси 20 мл воды, 20 мл этанола и О,5 мл уксусной кислоты содержащей 3,1 г (1,5 ммоль) . 1,3-бисметоксикарбонил-5-метилизотиомочевины . Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2ч, затем ее охлаждают. Образованное твердое тело отделяют фильтрацией и рекристаллизуют метан лом: хлороформом (1:1). Получают 3,7 г смеси 5/6/-(5,6 -тетрафтор-З-метилгекса-2,4-диен-1 -ил) --тио -бензимидазол-2-метилкар бамата (т) и 5/6/-(5,6,6,6-тетрафтор-2-метилгекса-2 ,4-диен-1-ил)-тиоЗ-бензимидазол- 2-метилкарбамат в соотношении 1:1 (т.пл. 167-170°С П р и м е р 4. Получение 5/6/- 5 ,6,6,6-тетрафтор-З-метилгекса-2 ,4-диeн-1-ил)-тиoнил- бeнзимидaз -2rJM.втилкapбaмaтa (т) и 5/6/ (5,6,6,6-тетрафтор-2-метилгекса2 ,4-диен-1-ил)-тионил -6ензимидазол2-метилкарбамата (п). Реакция 6:. Начиная с 1,3 г (3,34 ммоль) смеси бензимидазолкарбаматов, полученной в соответствии с примером 3, и, действуя, как описано в примере 2, получают 0,95 г смеси соединений tn и п в отношении около 1:1 (ЯМР) (т.пл. 147-149°С). Соединения, полученные аналогично , приведены в табл. 1-3. П р и м е р 5. Приготовление 4- (5,5-дихлор-3-метилпента-2,4-диен-1 -ил) -тио I-2-нитроанилина (А) и 4-(5,5-диxлop-2-мeтилпeнтa-2 ,4-диен-1-ил)-тио -2-нитроаналина (В) - (реакция III, X S, R Н) Раствор 10 г (51,2 ммоль) 2-нитро-4-тиоцианоанш1ина в 25 мл диметилформамида добавляют к раствору 2,26 г (51 ммоль) боргидрида натрия в 25 мл диметилформамида. Реакционную смесь выдерживают при переметивании при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 60 ммоль смеси. Соединения общей формулы Т испьпывают на противогельминтную активность. Соединения 25, 26, 28 - 37, 39, 40, 44, 45, и 47 (см. табл. 3), испытываемые против Gut-нематод на пораженных овцах оказались полностью эффективными (90-100%-ное снижение поражения) в дозе 5 мг/кг веса тела. Соединения 28, 29, 35, 40, испытьшаемые против трематод (Fasciola) на пораженных овцах, оказались полностью эффективными (90-100%-ное снижение поражения) в дозе 5 мг/кг веса тела. Соединения 32 и 44, испытанные против легочных червей (Dictyocaulus) на пораженных овцах, оказались полностью эффективными (80-100%-ное снижение поражения) в дозе 5 и 2,5 мг/кг веса тела соответственно. Определение антигельминтной активности смесей изомеров, имеющих различный -изомерный состав. Соединение 28 (см. табл. 3) представляет собой смесь соединения А и соединения В в соотношении А/В 55:45:

СС12СН-С(СНз)СН-СН2-$

NH-COOCHj (А) СС12 СН-СН С(СНз)-СН2 Соединение 48 (см. табл. 3) пред ставляет собой соединение В (100%) Смесь, состоящая из соединений А и В в соотношении А/В 75:25 (ЯМ перегонялась при пониженном давлени CClj СН-С(СН j)СН-СН jCl CClj СН-СН С(СН -СН jCl Собирают фракции, данные о которых приведены в табл. 4. Из фракций 1 и 3 по отдельности следуя методике, описанной в пример 8/10, приготавливают соответствующие бензимидазолкарбаматные производные (соединения 28/1 и 28/3). Соединение 28/1 А/В 90:10 (ЯМ т.пл. 163-5С. Соединение 2873 А/В 70:30 (5ШР т.пл. 160-5С. Продукты 28,28/1 и 48 по отдель ности испытывают на противогельминт :Ную активность против Gut-нематод йа пораженных овцах. Полученные данные по активности приведены в табл. 5 и выражаются.,в соответствии со следующей шкалой оценки: 00-10% снижения поражения-, 111-25%-ное сйижение; 226-60%-ное снижение; 361-90%-ное снижение; 491-100%-ное снижение. Для сравнения выбирают альбендазол , который является 5/6/-пропилтиобендимидазол-2-метилкарбамато формулы - . - . , CHj-CHj CHj- S-fgr y iH-COOCHj . I-. Альбендазол является самым близким аналогом, так как.он принадлежи $-|ОТ ™- ОО Нз Чв) к тому же химическому классу, что и предлагаемые соединения. Ряд представленных соединений опробован в сравнении с альбендазолом на антигельмитнзто активность против кишечных нематод (гастро-ки шечных-стронгилов) и легочных червей (Dictyocaulus) на зараженных овцах в соответствии с предлагаемым способом. . Результаты представлены в табл. 6 и 7 в соответствии с использовавшейся уже оценочной шкалой. Антигельминтная активность предлагаемых соединений в сравнении с известным против кишечных нематод приведена в табл. 6. Антигельминтная активность соединений против легочных червей дана в табл. 7. Таким образом, предлагаемые соединения являются более активными, чем альбендазол, против кишечных нематод, а также против легочных червей. Предлагаемые соединения проявляют полную активность при дозе 2,5 мг/кг живого веса, в то время, как альбендазол не достигает полной активности даже при дозе в четьфе раза большей (10 мг/кг живого веса). Кроме того, соединения 29 и 35 (см. табл. 3) опробовались против печеночной двуустки зараженной овцы. „ Они оказались полностью эффективньми (при активности 4) при дозе 5 мг/кг живого веса, в то время как альбендазол при той же дозе имел активность, равную 2. Для того, чтобы быть полностью эффективным альбендазол необходимо применять в дозе, в четыре раза большей (20 мг/кг живого веса).

IRi

;c-xiH2 с-с-сног

Ил I

«2z

CH -GCli-CH-C (СНд) « СИ -. CHjCl(А)

.CHj-CCl,-CH,j-CH - C(CHp-CH.jCl-(В)

.(СНэ)СН-СН2 Вг(А) СРз-СВ15 -СН2-СН-С(СНэ)СН-СН Вг(В)

CF3-CFBr-CHj,-C(CHj)CH-CH2Br(А) CFj-CFBr-CH -CH C(CH3) - (В)

CFjCl-CClj-CHA-CCCHp CH-CH Cl с(А) CF;tCl-CCl2-CH2-CH C(CHp-CHiCl(В)

СР2Вг-СН2-С(СНз)СН-СН Вг(А)

С гВг-СН2-СН-С(СН5)-СН,Вг(В)

CF2Br-CH2-CH CH-CH2Br (е)

CFj-CCl -CH -С(СН j)CH-CH Cl(А)

,.(СНз)-СН2С1(В)

CF3-CHCl-CH2-C(CH3)CH-CHiCl(А)

CFj-CHCl,.(CH3)-CH2Cl(В)

Т а б л и

Ц а

КзВ

СНз-СС1 + 1 82-85/5 85:15

72/2

+ 1

«

CFj-CFBr + 1 . 62/5 ill

CF,C1-CC1 + 1 90-95/7 1:1

90/3 7:3

CFjBr + 1

CFjBrj-f, В

60/2 3:2

CFj -СС1з+

56/1 5:2

CFj-CHClBr + 1

9. CHCl2-CH2-C(CH3)CH-CHjCl СНС1 -СН2-СН С(СНз)-СН2С1 a,CHBrj , -СН 2-е (СН з) СН-СН jBr

CHBrj -СН2-СН С(СН CClэ-СНз-СН СН-СН jCl

13.

CBr3-CH,j-CH CH-CH2Br CH3-CClj-CH2-CH2-CH CH-CHj,Cl (g)

15,

CF -CBr2-CH2-CH CH-CH.jBr

16. СС1д-СН2-С(СНз)СН-СН С1 (h)(A) CClj-CH-CH C(CH3)-CH2Cl (В) П

Продолжение табл. f

iz::i

- (b) 2:1 140/0,5

5:2

(g) СР--СВГз+ В 75/3

CCl + 1 61-63/1 9:1 ( a) -смесь ЦИС- и транс- изомеров} -1 изопрен ((СНр-СН СН J; В бутадиен (CHi CH-CH CH,i)-,. (c) -приблизительное соотношение, определенное с помощью ЯМР-спектроскопии} ( d) -препарат смеси 1, описанный в примере 1j ( e) -спектроскопические данные соединения 6j ЯМР-спектр. растворитель CDClj, внутренний стандарт тетраметилсилан (ТМС) еЛ, р.р.т: 3:1 (д.т., 2Н, JHH 5,66 Hz, 12,8 Hz)j 3:8 -4 (м, 2Н)«, 5,3-6,3 (м,2Н), где д.т. дублет триплета, м-мультиплет, J-константа; смесь 9 вьщелялась такой же чистой (ГЖХ), как остаток после перегонки из неочищенных продуктов реакции непрореагировавшего СНСЦ и изоп)ена5 спектроскопические данные ЯМР согласовываются с приписываемой структурой 100% изомера А. CE, В 67/5

C-CH9Z HZ

18 (c) CClj,CH-C(CH j)CH-CH Cl

19.CCl2 CH-CH CH-CH2Cl

СНз-С СН-С(СНз)СН-СН С1

Cl CH.-C CH-CH C(CH ,)

Э I37.

i I Cl

21.СРз-СР СН-С(СНэ)-СН-СН2Вг

CFg-CF CH-CH C(CH3)-CHjBr

22. CF,(CHJ CH-CH,Br

I .2

Br

СРз-С СН-СН С(СН Br

23.СС12 СН-СН С(СНз)

24.(CH3)jC CH-CH(CHj,)C -CRjBr Примем a ни e. (a) (b) (c) (d) (e)

Таблица 2

(A)

50-52/0,7 60:40

63/15

12

(A)

(B)

42-45/0,2 78:22

1

(d)

(A) (B) 3

(A)

-(e)

80:20

(B) 2

(b)

93-95/2

(d)

85-86/12 смесь цис- и транс-изомеров, приблизительное соотношение, определенное ЯМР-спектроскопией) препарат, описанный в примере 4, Соединения смеси 20 разлагаются при перегонке. Данные масс-спектра (MVe): 248(10%), 246(10%), 167(80%), 147(36%), 127(60%), 69(30%) 53(100%). Соединения смеси 21 разлагаются при перегонке. Данные масс-спектра (MVe): 310 (8%), 308 (16%), 306 (8%), 229 (50%), 227 (50%), 148 (45%), 147 (9.0%), 127 (100%).

R,R4

I

С С-СН2Х-ГоГ У н-СООСНз

BiAC -к5Г y H-coocHj

25. CCl2 CH-CH CH-CH2,-S-BlAC

26. CClj CH-CH CH-CH2-SO-BlAC

27. CCl CH-CH CH-CH -50,81 AC

28. (CHj)CH-CH2-S-BlAC (A) CClj CH-CH C(CH p-CHjj-S-BlAC (B)

29. )СН-СН -80-В1АС (A) CClj CH-CH C (CH 3) -CH j-SO-BlAC (B)

30. CBrj -CH-C(CHp CH-CHj;-S-BlAC (A) CBr.CH-CF C(CH,)-CH,-S-BlAC (B)

31. (CH)CH-OT -SO-BlAC (A) CBr CH-CH C(CHj)-CH-SO-BlAC (B)

32. (СНз)СН-СН -8-В1АС (A)

О

СР СН-СН С(СНз)-СН,-8-В1АС (В)

Таблица 3

it

19 8/10 188-192

NMR,MS,EA

190

25 11

NMR

25 11(B) 235-40

NMR,EA

18 8-10 169-70 55:45 NMR,EA

134-5 .55:45 NMR

28 11

17 12-14 n.d. 55:45 NMR,EA,MS

30 11 n..d. 55:45 NMR,IRM

5 12-14 n.d. 55:45 NMS.MS

1Г11 117Г -f-з- -т-- --г-р т7

.,11,,1

33.CFg-CH-CCCHp-CH-CHj -SO-BlAC (А) CF CH-CH-C(CH )-CH2 -SO-BlAC (В)

34.СРз-СР СН-С(СНз)СН-СН2-8-В1АС (А) CFg-CF CH-CH C(CH5)-CH2-S-BlAC (В)

35.CF3-CF CH-C(CH3)CH-CHj-SO-ClAG (А) CFj-CH CH-C(CH3)CH-CH.j,-S-BlAC (В)

36.CF3-CH CH-C(CH)CH-CH -S-B1AC (А) . CFj-CH-CH-CH C(CH3)-CHj,-S-BlAC (В)

37.CF.(CHJ CH-CH -SO-BIAC (A)

/ -36 11 165-73 65:35 NMR,IR,EA

СРз-СН СН-СН С(СНз)-СН2-80-В1АС (В)

38.CC12 CH-C(CH,)CH-CH2-0-B1AC (A) CCl2 CH-CH C(CH)-CH2-0-BlAC (B)

39.СН,(СНз)СН-СН2-3-В1АС (A) CHg-CCl CH-CH-C(CHj)-CHj-S-BlAC (B)

40.CH,(CHi)CH-CH -SO-BlAC (A) CH -CCl- CH-CH-CCCHp-CHj-SO-BlAC (B)

41.(СНз)СН-СН2-50,-В1АС (A) CHj-CCl CH-CH C(CH3)-CH3,-S02-BlAC (B)

42., (СНз),-С СН-СН С(СНз)-СН2-8-В1АС 24 6,8-10 233-5 NMR.MS

43.(СНз)2С СН-СН С(СНз)-СН2-30-В1АС 42 11 242-5 NM.IR.EA

44.CH3-CCl CH-CH CH-CHj,-S-BlAC 14 8-10 181-2 NMR

Продолжение табл. 3 7

32 11 n.d. 60:40 NMR.IR.MS

3 12-14 167-70 50:50 NMR,MS

34 15(ПУ 147-9 50:50 NMR,IR,EA

8 12-14 158-62 65:35 NMR,IR,EA

18 16-18 183-5 60:40 NMR

20 8-10 154-5 85:15 NMR

39 11 138-44 85:15 NMR

39 11 178-84 85:15 NMR

45.СНз-СС1 СН-СН СН-СН-СН ,-SO-BlAC

46.CHjCCl CH-CH CF-CH2-S02-BlAC 47.CCl- CH-C(CHj)CH-CHj-SO -BlAC СС12 СН-СН С(СНз)-СН2-802-В1АС 48.CCl2 CH-CH C(CHj)-CH2-S-BlAC (a)Примечание . (b) (c)dec (d)- ( e)- ( f)- ( и)

Т а б.л и ц а 4

Продолжение табл.3

44 11 140-3(dec)

NMR

44 11 202

NMR

Таблица 5 смесь 1щс- и транс- изомеров; продукты 1-17 и 18-24 приведены в табл, 1 и табл. 2 соответственно; точки плавления не корректировались; разложение, н.о. - не определялось приблизительное соотношение, определенное с помощью 51МР спектроскопии$ структуры, подтвержденные проведенным анализом: NMR -спектр ядерно-магнитного резонанса{ IR -инфра-красный спектр MS -масс-спектрJ ЕА -элементный анализ $ получено по методике, аналогичной описанной в примере 11, но с использованием двух эквивалентов 3-хлорнадбензойной кислоты Смесь 28/3 описана в примере 21. (Al („ ( A) 28/3 1P 195-200 70:30 NMR (В) 23 5,8-10 177-80 NMR,EA

231169532

Таблица 6

24

Таблица 7

Доза,

Активность мг/кг живого веса зараженной овцы

2,5

4 4 4 4 4 4 2 3 2,5

2 2,5

2,5 2,5 5 10