Соединения с активностью эстрогенных рецепторов - RU2006142683A

Код документа: RU2006142683A

Реферат

1. Соединение формулы (I):

(I) или ее фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 3,4, 5 и 6;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₈ линейного или разветвленного алкила, C₁-C₈ линейного или разветвленного алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, сульфонила, C₁-C₈ линейного или разветвленного пергалогеналкила, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, и -C(=Z)N(R₆)₂;

R₂, R_2a, R_2b, R_2c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -NR₆R_6a, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6aR_6b, -N(R₆)С(R_6а)=HR_6b, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -С(=Z)NR₆R_6а, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6а, и -SR₆;

каждый R₃, по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, =O, и -OR₆, или, по отдельности отсутствуют, чтобы обеспечить двойную связь;

две R₃ группы при необходимости связаны вместе, чтобы образовать замещенный или незамещенный С₃-С₉циклоалкил или С₃-С₉гетероалициклил;

любая связь, представленная с помощью подчеркнутой и сплошной линии, представляет собой связь, выбранную из группы, состоящей из простой и двойной связи;

R₄, R_4a, R_4b, R_4c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, нитро, галогена, сульфонина, пергалогеналкила, -OR₆, -NR₆R_6а, -NR₆ NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6аR_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -CN, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆ R_6a, -S(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R_4a и R_4b при необходимости связаны вместе, чтобы образовать арил, гетероарил, или гетероалициклил;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, галогена, -CN, -SR₆, сульфонила, -C(=O)NR₆R_6a, -С(=O)R₆, -NR₆R_6а, -COOR₆, и пергалогеналкила;

Z представляет собой кислород или серу; и

R₆, R_6а и R_6b, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероалициклила;

при условии, что соединение не выбрано из группы, состоящей из:

2. Соединение по п.1, где

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4 и 5;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₄ линейного или разветвленного алкила, C₁-C₄ линейного или разветвленного алкенила, C₁-C₄ линейного или разветвленного пергалогеналкила, и замещенного или незамещенного арила;

R₂, R_2a, Р_2b, R_2c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅линейного или разветвленного алкила, C₁-C₅алкенила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -С(=O)R₆, -С(O)OR₆, -С(=O)NR₆R_6а, -N(R₆)-C(=O)R_6a, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, -ОС(=O)R₆, и -SR₆;

каждый R₃, по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅линейного или разветвленного алкила, C₁-C₅алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, =O, и -OR₆, или, по отдельности отсутствуют, чтобы обеспечить двойную связь;

R₄, R_4a, R_4b, R_4с, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅линейного или разветвленного алкила, C₁-C₅ алкенила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -OR₆, -CN, -С(=O)R₆, -C(=O)OR₆, -C(=O)NR₆R_6a, -S(=O)₂NR₆R_6а,

-N(R₆)-C(=O)R_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆; и

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅ линейного или разветвленного алкила, галогена, -CN, -SR₆, сульфонила, -OCF₃, и пергалогеналкила.

3. Соединение по п.2, где

n имеет значение 3;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅ линейного или разветвленного алкила, замещенного или незамещенного арила;

R₂, R_2a, R_2b, R_2c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅ линейного или разветвленного алкила, F, Cl, Br, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -C(=O), и -SR₆;

каждый R₃, по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₅линейного или разветвленного алкила, C₁-C₅алкенила, циклоалкила, галогена, пергалогеналкила, -CN, и -OR₆, или, по отдельности, чтобы обеспечить двойную связь;

каждый R₄, R_4a, R_4b, R_4c, no отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅ линейного или разветвленного алкила, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -OR₆, -CN, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆; и

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₅ линейного или разветвленного алкила, F, Cl, -CN, -SR₆, -OCF₃, и CF₃.

4. Соединение по п.2, выбрано из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое количество соединения по п.1.

6. Способ лечения или профилактики заболеваний, выбранных из следующей группы: воспалительные заболевания кишки (ВЗК); болезнь Крона; язвенный проктит или колит; гипертрофия предстательной железы; лейомиома матки; рак молочной железы; рак эндометрия; синдром поликистозных яичников; полипы эндометрия; доброкачественные заболевания молочной железы; аденомиоз; рак яичника; меланома; рак предстательной железы; рак толстой кишки; опухоли мозга, включая глиобластому, астроцитому, глиому или менингеому; простатит; интерстициальный цистит; снижение плотности костной ткани, включая остеопороз и остеопению; дисхолестеринемия; дислипидемия; сердечно-сосудистые заболевания; атеросклероз; гипертензия; заболевания периферических сосудов; рестеноз; сосудистый спазм; нейродегенеративные расстройства, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона или другие деменции; снижение когнитивных функций; инсульт; тревожность; вагинальная атрофия; атрофия вульвы; атрофический вагинит; сухость влагалища; зуд; диспареуния; учащенное мочеиспускание; недержание мочи; инфекции мочевыделительных путей; вазомоторные симптомы, включая покраснение и приливы; артриты, включая ревматоидный артрит, остеоартроз или артропатии; эндометриоз; псориаз; дерматит; астма; плеврит; рассеянный склероз; системная красная волчанка; увеит; сепсис; геморрагический шок; диабет 2-го типа; острое или хроническое воспаление; легочные расстройства, включая астму или хроническую обструктивную болезнь легких; офтальмологические расстройства, включая глаукому, «сухой глаз» или макулярную дегенерацию; а также заболевания, вызванные свободными радикалами; включающий:

определение субъекта, нуждающегося в указанном лечении или профилактике;

и введение субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4, 5 и 6;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁ -C₈ линейного или разветвленного алкила, C₁-C₈ линейного или разветвленного алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, сульфонила, C₁-C₈ линейного или разветвленного пергалогеналкила, -С(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, и -C(=Z)N(R₆)₂;

R₂, R_2а, R_2b, R_2c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -NR₆R_6a, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6aR_6b, -N(R₆ )C(R_6a)=NR_6b, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -С(=Z)NR₆R_6а, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R₄, R_4a, R_4b, R_4с, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, нитро, галогена, сульфонина, пергалогеналкила, -OR₆, -NR₆R_6а, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6а R_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -CN, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -S(-Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-С(=Z)NR_6bR_6а, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R_4a и R_4в, при необходимости связаны вместе, чтобы образовать арил, гетероарил, или гетероалициклил;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, галогена, -CN, -SR₆, сульфонила, -С(=O)NR₆R_6а, -С(=O)R₆, -NR₆R_6а, -COOR₆, и пергалогеналкила;

Z представляет собой кислород или серу; и

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из синдрома воспаленной кишки, болезни Крона и язвенного проктита или колита.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из гипертрофии предстательной железы; лейомиомы матки; рака молочной железы; рака эндометрия; синдрома поликистозных яичников; полипов эндометрия; доброкачественных заболеваний молочной железы; аденомиоза; рака яичника; меланомы; рака предстательной железы; рака толстой кишки; опухолей мозга, включая глиобластому, астроцитому, глиому или менингеому.

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из простатита и интерстициального цистита.

10. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение является снижением плотности костной ткани, включающим остеопороз и остеопению.

11. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из дисхолестеринемии и дислипидемии.

12. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, гипертензии, болезни периферических сосудов, рестеноза и спазма сосудов.

13. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение является нейродегенеративным заболеванием, включающим болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона и другие деменции.

14. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из снижения конгнитивных функций, инсульта и тревожности.

15. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из вагинальной атрофии, атрофии вульвы, атрофического вагинита, сухости влагалища, зуда, диспареунии, учащенного мочеиспускания, недержания мочи и инфекции мочевых путей.

16. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение является одним или большим количеством вазомоторных симптомов, включающих покраснение и приливы.

17. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение является эндометриозом.

18. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение является артритом, включая ревматоидный артрит, остеоартроз или артропатии.

19. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из псориаза и дерматита.

20. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из астмы и плеврита.

21. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из рассеянного склероза, системной красной волчанки, увеита, сепсиса и геморрагического шока.

22. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение является диабетом 2-го типа.

23. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из острого и хронического воспалений.

24. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение является легочным расстройством, включая астму и хроническую обструктивную болезнь легких.

25. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение является офтальмологическим заболеванием, включающим глаукому, синдром сухого глаза и макулярную дегенерацию.

26. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение является патологией, связанной со свободными радикалами.

27. Способ по п.6, отличающийся тем, что нарушение является острой или хронической болью.

28. Способ заместительной гормональной терапии, включающий: идентифицирование субъекта, нуждающегося в гормональном замещении; и введение субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы I:

(I) или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4, 5 и 6;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₈ линейного или разветвленного алкила, C₁-C₈ линейного или разветвленного алкенила, циклоалкила,

циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, сульфонила, C₁-C₈ линейного или разветвленного пергалогеналкила, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, и -C(=Z)N(R₆)₂;

R₂, R_2a, R_2b, R_2c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -NR₆R_6а, -NR₆ NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6aR_6b, -N(R₆)С(R_6а)=NR_6b, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R₄, R_4a, R_4b, R_4c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, нитро, галогена, сульфонина, пергалогеналкила, -OR₆, -NR₆ R_6а-, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6aR_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -CN, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R_4a и R_4b при необходимости связаны вместе, чтобы образовать арил, гетероарил, или гетероалициклил;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, галогена, -CN, -SR₆, сульфонила, -C(=O)NR₆R_6a, -C(=O)R₆, -NR₆R_6а, -COOR₆, и пергалогеналкила;

Z представляет собой кислород или серу; и

29. Способ снижения уровня холестерина, триглицеридов, или уровней LDL, включающий:

определение субъекта, нуждающегося в указанном снижении; и

введение субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 3,4, 5 и 6;

R₁, R_2a, R_2b, R_2c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -NR₆R_6a, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6a R_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R₄, R_4а, R_4b, R_4c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, нитро, галогена, сульфонина, пергалогеналкила, -OR₆, -NR₆R_6a, -NR₆NR_6a R_6b, -NR₆N=CR_6aR_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -CN, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -S(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R_4a и R_4b при необходимости связаны вместе, чтобы образовать арил, гетероарил, или гетероалициклил;

Z представляет собой кислород или серу; и

R₆, R_6a и R_6b, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероалициклила.

30. Способ лечения ухудшения когнитивной способности или профилактики нейропротективного действия, включающий:

определение субъекта, нуждающегося в указанном лечении или нейропротективного действия; и

введение субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 3,4, 5 и 6;

R₂, R_2a, R_2b, R_2c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -NR₆R_6a, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6aR_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆ )-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6а,и -SR₆;

R₄, R_4а, R_4b, R_4с, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, нитро, галогена, сульфонина, пергалогеналкила, -OR₆, -NR₆R_6а, -NR₆ NR_6aR_6b, -NR₆N-CR_6aR_6b, -N(R₆)C(R_a)=NR_6b, -CN, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆ R_6a, -S(-Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R_4a и R_4b при необходимости связаны вместе, чтобы образовать арил, гетероарил, или гетероалициклил;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, галогена, -CN, -SR₆, сульфонила, -C(=O)NR₆R_6a, -С(=O)R₆, -NR₆R_6a, -COOR₆, и пергалогеналкила;

Z представляет собой кислород или серу; и

31. Способ профилактики зачатия, включающий введение субъекту фармацевтически эффективного количества соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 3,4, 5 и 6;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₈ линейного или разветвленного алкила, C₁ -C₈ линейного или разветвленного алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, сульфонила, C₁-C₈ линейного или разветвленного пергалогеналкила, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, и -C(=Z)N(R₆)₂;

R₂, R_2a, R_2b, R_2c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -NR₆ R_6а, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6aR_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_b, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(-Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6а, и -SR₆;

две R₃ группы при необходимости связаны вместе, чтобы образовать замещенный или незамещенный С₃-С₉ циклоалкил или С₃-С₉гетероалициклил;

R₄, R_4a, R_4b, R_4c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, нитро, галогена, сульфонина, пергалогеналкила, -OR₆, -NR₆R_6а, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6aR_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -CN, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R₆, -S(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R_4a и R_4b при необходимости связаны вместе, чтобы образовать арил, гетероарил, или гетероалициклил;

Z представляет собой кислород или серу; и

32. Способ модулирования или конкретного агонизирования одного или большего количества эстрогенных рецепторов, включающий:

определение субъекта, нуждающегося в указанном модулировании или агонизировании; и

введение субъекту эффективного количества соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 3,4, 5 и 6;

R₂, R_2a, R_2b, R_2c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -NR₆ R_6а, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6a5R_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R₆., -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

две R₃ группы при необходимости связаны вместе, чтобы образовать замещенный или незамещенный С₃-С₉ циклоалкил или С₃-С₉гетероалициклил;

R₄; R_4a, R_4b, R_4с, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, нитро, галогена, сульфонина, пергалогеналкила, -OR₆, -NR₆R_6а, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6aR_6b, -N(R₆)С(R_6а)=NR_6b, -CN, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -S(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R_4a и R_4b при необходимости связаны вместе, чтобы образовать арил, гетероарил, или гетероалициклил;

Z представляет собой кислород или серу; и

33. Способ по пп.6, 28 - 31, или 32, отличающийся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

34. Способ по пп.6, 28 - 31, или 32, отличающийся тем, что соединение не выбрано из группы, состоящей из:

35. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для приготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики заболеваний, выбранных из следующей группы: воспалительные заболевания кишки (ВЗК); болезнь Крона; язвенный проктит или колит; гипертрофия предстательной железы; лейомиома матки; рак молочной железы; рак эндометрия; синдром поликистозных яичников; полипы эндометрия; доброкачественные заболевания молочной железы; аденомиоз; рак яичника; меланома; рак предстательной железы; рак толстой кишки; опухоли мозга, включая глиобластому, астроцитому, глиому или менингеому; простатит; интерстициальный цистит; снижение плотности костной ткани, включая остеопороз и остеопению; дисхолестеринемия; дислипидемия; сердечно-сосудистые заболевания; атеросклероз; гипертензия; заболевания периферических сосудов; рестеноз; сосудистый спазм; нейродегенеративные расстройства, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона или другие деменции; снижение когнитивных функций; инсульт; тревожность; вагинальная атрофия; атрофия вульвы; атрофический вагинит; сухость влагалища; зуд; диспареуния; учащенное мочеиспускание; недержание мочи; инфекции мочевыделительных путей; вазомоторные симптомы, включая покраснение и приливы; артриты, включая ревматоидный артрит, остеоартроз или артропатии; эндометриоз; псориаз; дерматит; астма; плеврит; рассеянный склероз; системная красная волчанка; увеит; сепсис; геморрагический шок; диабет 2-го типа; острое или хроническое воспаление; легочные расстройства, включая астму или хроническую обструктивную болезнь легких; офтальмологические расстройства, включая глаукому, «сухой глаз» или макулярную дегенерацию; а также заболевания, вызванные свободными радикалами;

где n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4, 5 и 6;

R₂, R_2a, R_2b, R_2c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -NR₆R_6a, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6aR_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆NR_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆ )-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R₄, R_4a, R_4b, R_4c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, нитро, галогена, сульфонина, пергалогеналкила, -OR₆, -NR₆R_6a, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6аR_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -CN, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -S(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-С(=Z)NR_6bR_6а, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆ ;

R_4a и R_4b при необходимости связаны вместе, чтобы образовать арил, гетероарил, или гетероалициклил;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, галогена, -CN, -SR₆, сульфонила, -С(=O)NR₆R_6а, -С(=O)R₆, -NR₆R_6a, -COOR₆, и пергалогеналкила;

Z представляет собой кислород или серу; и

36. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения лекарственного средства для гормональной заместительной терапии.

где n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4, 5 и 6;

R₂, R_2a, R_2b, R_2c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -NR₆R_6а, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6аR_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R₄, R_4a, R_4b R_4c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, нитро, галогена, сульфонина, пергалогеналкила, -OR₆, -NR₆R_6а, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆ N=CR_6аR_6b, -N(R₆)С(R_6а)=NR_6b, -CN, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -S(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R_4a и R_4b при необходимости связаны вместе, чтобы образовать арил, гетероарил, или гетероалициклил;

Z представляет собой кислород или серу; и

37. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения лекарственного средства для снижения уровня холестерина, триглицеридов, или уровней LDL:

где n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4, 5 и 6;

R₂, R_2a, R_2b, R_2c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -NR₆R_6а, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6a R_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -С(=Z)NR₆R_6а, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6а, и -SR₆;

каждый R₃, по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, =O, и -OR₆, или, по отдельности отсутствует, чтобы обеспечить двойную связь;

R₄, R_4a, R_4b, R_4с, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, нитро, галогена, сульфонина, пергалогеналкила, -OR₆, -NR₆R_6а, -NR₆NR_6a R_6b, -NR₆N=CR_6aR_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -CN, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -S(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R_4a и R_4b при необходимости связаны вместе, чтобы образовать арил, гетероарил, или гетероалициклил;

Z представляет собой кислород или серу; и

38. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения лекарственного средства для лечения ухудшения когнитивной способности или профилактики нейропротективного действия:

где n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4, 5 и 6;

R₂, R_2a, R_2b, R_2c, no отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -NR₆R_6a, -NR₆ NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6аR_6b, -N(R₆)С(R_6а)=NR_6b, -С(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R₄, R_4a, R_4b, R_4c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, нитро, галогена, сульфонина, пергалогеналкила, -OR₆, -NR₆ R_6a, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6аR_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -CN, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R₆, -S(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R_4a и R_4b при необходимости связаны вместе, чтобы образовать арил, гетероарил, или гетероалициклил;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, галогена, -CN, -SR₆, сульфонила, -C(=O)NR₆ R_6a, -С(=O)R₆, -NR₆R₆S, -COOR₆, и пергалогеналкила;

Z представляет собой кислород или серу; и

39. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения лекарственного средства для профилактики зачатия:

где n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 3,4, 5 и 6;

R₂, R_2a, R_2b, R_2c, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, галогена, сульфонила, пергалогеналкила, -CN, -OR₆, -NR₆R_6а, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6aR_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a , -N(R₆)-C(=Z)R_6a, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R₄, R_4a, R_4b, R_4с, по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, гидрокси, нитро, галогена, сульфонина, пергалогеналкила, -OR₆, -NR₆ R_6a, -NR₆NR_6aR_6b, -NR₆N=CR_6aR_6b, -N(R₆)C(R_6a)=NR_6b, -CN, -C(=Z)R₆, -C(=Z)OR₆, -C(=Z)NR₆R_6a, -S(=Z)NR₆R_6a, -N(R₆)-С(=Z)R_6а, -N(R₆)-C(=Z)NR_6bR_6a, -OC(=Z)R₆, -N(R₆)-S(=O)₂R_6a, и -SR₆;

R_4a и R_4b при необходимости связаны вместе, чтобы образовать арил, гетероарил, или гетероалициклил;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, галогена, -CN, -SR₆, сульфонила, -С(=O)NR₆ R_6а, -С(=O)R₆, -NR₆R_6a, -COOR₆, и пергалогеналкила;

Z представляет собой кислород или серу; и