Способ получения производныхбензо(c)хинолина - SU812173A3

Код документа: SU812173A3

Описание

-диастереоизомеры предпочтительнее цис-(б4г 10а)-изомеров. Получение исходных соединений. Пример 1. Этил-дй-3-(3,5-д . метоксианилино)-&утират. Смесь 3,5-диметоксианилина (95,7 0/6.24 t wojib) , ацетоуксусного эфира (87,2 мл, 0,670 ммоль), бензола (535 мл) и ледяной уксусной кислоты (3,3 мл) кипятят с обратным холодил ником в течение 15 мин в атмосфере азота, воду собирают с помощью ловушки Дина-Старка. Реакционную смес охлаждают до комнатной температуры, обесцвечивают активированным углем, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают этил-3- (3,5-диметоксианилино)-2-бутеноат в виде масла (168,7 г). Этил-3-(3,5-диметоксианилино)-2-бутеноат (5,0 г, 18 ммоль)в уксусно ледяной кислоте (42 мл) и окись пла тины (250 мг) гидрируют - при 3,5 атм в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, добавляют бензол (50 мл) и раствор концентрируют при пониженном давлении до получения маслообразного продукта. Масло раст воряют в хлороформе, раствор промывают последовательно насыщенным рас вором бикарбоната натрия (2 х 50 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия. Далее его сушат (MgSO.) , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до получения маслооб разного продукта (5,1 г). Повторение описанной процедуры с использованием 168,7 г этил-3-(3, -диметоксианилино)-2-бутеноата, ледяной уксусной кислоты (320 мл) и окиси платины (2,15 г) привод к полу чению 160,8 г нужного продукта. .Пример 2. Этил-d,Е-3-(3,5димeтoкcиaнилинo )-бyтиpaт. К раствору хлоргидрата 3,5-диметоксианилина (370 г 1,45 моль),метано ла (4,5 л) и ацетоуксусного эфира (286,3 г, 2,64 моль) в круглодонной колбе объемом 12 л, снабженной механической мешалкой и обратном холодильником , добабляют цианоборгидрид ( 54 г, 0,73 моль) в одну порцию. ПОС ле прекращения кипения (10 мин)смесь нагревают на водяной бане в течение еще 20 мин. К охлажденной реакционно смеси добавляют дополнительно цианоборгидрид натрия (5,4 г, 0,07 моль) к ацетоуксусный эфир (28,6 г. 0,26 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником в.течение 30 мин. Процесс повторяют еще раз. Реакционную смесь разделяют на части, выливают 500 Г4П в смесь 1л ледяной воды 500 мл хлористого метилена , разделяя слои и промывая вод ную фазу дополнительным количеством хлористого метилена (100 мл). Этот процесс повторяют, используя порции по 500 мл до тех пор, пока не обработают всю реакционную смесь. Слои метиленхлорида объединяют и сушат (MgSO), обесцвечивают активированным углем, фильтруют и выпаривают до получения масла желтого цвета . Избыток ацетоуксусного эфира перегоняют (при температуре масляной бани и давлении 1-5 мм рт.ст.). Остается сырой этил-d,8-3-(3,5-диметоксианилино )-бутират (вязкое маело янтарного цвета) в количестве 376 г (выход 72%), который используйт без дальнейшей очистки. Строение продукта подтверждено данными ЯМР-спектра . Пример 3. Этил-d,2-3-(3,5диметоксианилино )-гексаноат. В результате конденсации хлоргидрата 3,5-диметоксианилина и этилбутирилацетата по способу, описанному в примере 2, получают этил-d,t-3- (3,5-димет6ксианилино)-гексаноат. Его превращают в хлоргидрат добавлением хлористого водорода к раствору в хлористом метилене, т.пл. 127129 ,. После перекристаллизации из смеси циклогексан-бензол (5:1) получают анилитический образец, т.пд. 126-128,5°С. Найдено, %: С 57,89, Н 7,74; N 4,40. . Вычислено,%: С 59,91 Н 7,90; N 4,22. т/е 295 (т + ) . Пример 4. d,в-Этил-3-(3,5-ди ютoкcи-N-этoкcикapбoнил )-aнилинoj -бутират. Способ А. Этилхлорформиат(71,4 мл, 0,75 моль) добавляют по каплям в течение 45 мии к смеси этил-3-(3,5-диметоксианилино )-бутирата (159,8 г, 0,598 моль), хлористого метилена (100 мл) и пиридина (100 мл, 1,24 моль) при в атмосфере азота.. Смесь пере1 шивают в течение 40 мин, добавляют Этилхлорформиат и выпивают в смесь хлороформа (750 мл) и ледяной воды (500 мл). Слои хлороформа разделяют, последовательно проывают 10%-ной соляной кислотой (3 X 500 мл), насыщенным .BOflHbJM раствором бикарбоната натрия (1х 300 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия (1 т 400 мл), затем сушат (MgS04)- Полученный раствор обесцвечивают активированным углем и концентрируют при пониженном, давлении до получения масла (215 г). Продукт используют без дальнейшей очистки. Способ Б. В атмосфере азота смесь . этил-3-(3,5-диметоксианилиио)-бутйрата (376 г, 1,4 моль), метилена хлористого (1,4 л) и безводного карбоиата кальция (388,8 г, 2,81 моль)

перемешивают и охлаждают в бане со льдом до . Затем сразу добавляют этилхлорформиат (153 г, 1,41 моль). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч, далее еще раз добавляют этилхлорформиат (153 г, 1,41 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником на водяной бане в течение 1 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и фильтрованием удаляют карбонат кальция. Фильтрат, окрашенный в красный цвет, промывают последовательно содой (2 X 1000 мл), раствором соли (1 X 500 мл), сушат (MgS04) и затем Обесцвечивают и выпаривают- при пониженном давлении, в результате чего получают 439 г сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки.

Пример 5.d,e-3-(3,5-Диметокси-Н-этоксикарбонил )-анилино масляная кислота.

Способ А. Этил-3-(3,5-диметокси-Ы-этоксикарбонил )-анилино -бутират (202 г, 0,595 моль.), водный раствор гидроокиси натрия (595 мл, 1 н.) перемешивают при комнатной температуре в течение суток. Реакционную смесь концентрируют до объема 600 мл при пониженном давлении, полученный концентрат разбавляют водой до объема 1200 мл и экстрагируют этилацетатом (3 X 750 мл). Водный слой подкисляют 10%-ной соляной кислотой до рН 2 и снова экстрагируют этилацетатом (3 X 750 мл). Экстракты соединяют, промывгиот солевым- раствором, высушивают (MgSO.) ,-отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме и получают указанный в заглавии продукт в виде масла (163,5 г 88,2%).

Способ Б. В трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л, снабженную механической мешалкой и дефлегматором , загружают раствор этил-3- (3,5диметокси-М-карбонил )-анилино -бутирата (439 г, 1,41 моль) в этаноле (2л). К смеси добавляют гидроокись натрия (2 л, 1 н.) и полученную смес кипятят с обратным холодильником на водяной бане в течение 3ч. Затем реакционную смесь выливают в 5 л ледяной воды и экстрагируют 1 л диэтилового эфира (порциями по 500 мл). Водный слой охлаждают, добавляю-г 1 л ледяной воды, далее подкисляют конце нтрированнрй соляной кислотой (1,75 мл, 2,1 моль) и экстрагируют 1 л хлористого метилена (порциями по 250 мл).

Слои метиленхлорида соединяют и сушат над сульфатом магния, обесцвечивают активированным углем и выпаривают досуха. При этом получают вязкое желтое масло. После кристаллизации из смеси -простой эфир - циклогексан (152 мл) получают 224 г (55,3%) -кристаллического продукта, т,пл. 78ВО С . Этот продукт используют без дальнейшей очистки на последующей стадии.

Аналитический образец, полученный при перекристаллизации из смеси этилацетат - гексан (1:5), плавится при 89-91°С.

Найдено,%: С 58/08, Н 6,65; N 4,46.

C,H2,0,N.

Вычислено,%: С 57,86; Н 6,80/ N 4,50.

Пример 6. d-иЕ -3-(3,5диметокси-М-этоксикарбонил )-анш1ино -масляные кислоты.

В 500 мл хлористого метилена растворяют смесь d,E-3- (3,5-димeтoкcи-N-этoкcикapбoнил )-aнилинo -мacлянoй кислоты (136,6 г, 0,44 моль) иб -эфедрина (72,5 г, 0,44 моль). Затем хлористый метилен отгоняют.в вакууме, в результате чего получают 2-эфедриновую соль d,E-3- (3,5-димeтoкcи-N-этoкcикapбoнил )-aнилинol -масляной кислоты в виде масла,д1.р -20, (с 1,0, ) Добавление простого эфира (500 мл) вызывает кристаллизацию белого твердого продукта, коуорый отфильтровывают и сушат (102 г), т.пл. 114-116°С. После перекристал- лизации из смеси этилацетат - гексан (1:1) получают 71,1 г (34%) Р-эфед- . риновой соли 6-3- (3,5-диметокси-Н-этоксикарбонил )-анилино} -масляной кислоты, т .пл. 126-127 С, d,pS -43,5° (с 1,0; CHCQ).

Найдено, %: С 62,87, Н 7,64; N 5,88.

Вычислено,%: С 63,00| Н 7,61; N 5,88.

-Эфедриновую соль Р-изомера перемешивают со смесью этилацетата (1000 мл) и 10%-ной соляной кислоты (400 мл) в течение 10 мин. Органическую фазу выделяют, промывают 10%-ной соляной кислотой (2 X 400 мл), сушат и растворитель отгоняют при пониженном давлении до получения масла. Кристаллизация масла из смеси этилацетат-гексан (4.00 мл, 1:1) приводит к получению 34,6 г I -3-(3,5-димeтoкcи-N-этoкcикapбoнил )-aнилин -масляной кислоты, т.пл. 96-97°С, Loi. -25,4° (с 1,0; СНСе, ) .

Найдено,%: С 57,90; Н 6,66; N 4,45

,ОбМ,

Вычислено,%: С 57,86; Н 6,80; К 4,50.

Маточный раствор, оставшийся после перекристаллизации эфедриновой соли В-изомера, обрабатывают соляной кислотой, как указано ранее, и . получают, сырую В -3- (3,5-диметокси-N-этоксикарбонил )-анилино -масляную кислоту. Обработка сырой кислоты d-эфедрином приводит после перекристаллизации из простого эфира к получению d-эфедриновой соли d-изо мера, т.пл. 124-12б°С, Найдено,%: С 62,82/ Н 7,47; N 5., 97. СЗ.Р . Вычислено,%: с 63,00/ Н 7,61; N 5,86,„ +44, о (с 1,0; CHCEj ) d-Эфедриновую соль превращают в d-3- Г(3,5-диметокси-Ы-этоксикарбонил )-анилино}-масляную кислоту так как осуществляют вышеописанную конЁврсию 5-эфедриновой соли в свободную кислоту. После перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан (3:5 т.пл. 96-97с. Найдено, %: С 57,95, Н 6,57; N 4,35. C(5.H2f06N Вычислено,%: С 57,86, Н 6,80; N 4,50. Пример 7. Метил-3-(3,5-диметоксианилино )-пропионат. Смесь 3,5-диметоксианилина (114,9 г, 0,75 моль), метилакрилата (69,73 г, 0,81 моль) и ледяной уксу ной кислоты (2 моль) кипятят с обра ным холодильником в течение 20 ч, реакционную смесь концентрируют и з тем перегоняют в вакууме, в результате чего получают .106,8 г (73,9%) указанного продукта, т.кип. 174 - 179°С/0,7 мм рт.ст. Пример 8. d,2-Метил-З- З-гидрокси-5- (5-фенил -2-пентил)-ани лино}-пропионат. Смесь 3-гидрокси-5-Г5-фенил-2 -пентил -анилина (1,0 г), метилакри лата (345 мг) и уксусной кислоты .(0,1 мл) нагревают при lOS-llO C в течение суток. Охлажденный остаток растворяют в 100 мл этилацетата и дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (по 100 мл). Затем органическую фазу сушат (MgSO и выпаривают до получения сырого остатка, который хроматографируют rfa 130 г силикагеля, используя в ка честве элюирукндего растворителя смесь бензол-простой эфир. После элюирования менее полярных продукто собирают 540 мг (40%) d,e-мeтил-3- Гз-гидрокси-5-(5-фенил-2-пентил)-анилино -пропионата . Строение полу ченного соединения подтверЛсено ЯМР-спектром. Пример 9. Метил-3- (3,5-диметокси- -этоксикарбонил )-анилин -пропионат. Этилклорформиат (2,0 г, 8,4 моль добавляют по каплям в течение 10 ми к смеси метил-(3,5-диметоксианилино пропионата (1,0 мл, 10,5 ммоль), метиле нхлорид а (5 мл)и пиридина (5 мл при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при в течение 20 мин а затем добавляют этилхлорформиат и перемешивают при комнатной температуре еще 20 мин. После этого реакционную массу выливают в смесь хлористого метилена (75 мл) и ледяной воды (50 мл). Слой хлористого метилена промывают последовательно 10%-ной соляной кислотой (2 50 мл) , насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 X 30 мл), насыщенным водным раствором хлористого натрия(1 х40 мл) и сушат (МдЗОд), Затем его обесцвечивают активированным углем и концентрируют при пониженном давлении до получения масла (2,72 г). Продукт используют без дополнительной очистки. Пример 10. 3- (3,5-Диметокси-М-этоксикарбонил )-анилино -пропионовая кислота. Метил-3- (3, 5-диметокси-М-этоксикарбонил )-анилино -пропионат (2,72 г, 8,36 ммоль), водную гидроокись натрия (8,4 мл 1 Н.) и этанол (8,4 мл) перемешивают в течение суток при комнатной температуре в атмосфере-азота. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до половины объема, разбавляют водой (35 мл) и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу-ПОДКИСЛЯЮТ до 2 рН 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют цпористым метиленом (3 х 50 мл). Соединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат (MgS04) и концентрируют до получения продукта в виде масла (2,47 г), который используют без дальнейшей очистки. Пример 11. 1-Карбэтокси-5 ,7-диметокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин . смесь 1-карбэтокси- (5 , 7-диметокси-М-этоксикарбонил )-анилиноЗ-пропионовой кислоты (1,10 г, 3,7 мМоль)и полифосфорной кислоты (4 г) нагревают при 65с в течение 45 мин в атмосфере азота и затем охлаждают до О с. Далее ее помещают в смесь хлористый метилен-вода(200 мл, 1:1). Отделяют органический слой и водную фазу снова экстрагируют хлористым метиленом (2 х ЮО мл). Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 X 100 мл), солевым раствором (1 X 100 мл) и затем сушат (MgSO). Концентрированный и высушенный экстракт дает продукт в виде масла, который кристаллизуют из бензола. Выход 645 мг, т.пл. 109-111 С. Найдено,%: С 60,11/ Н 6,14; N 4,80. C-/4 ir°5- вычислено ,%: С 60,21; Н 6,14; N 5,02.. Пример 12. 5,7-Дигидрокси-4-ОКСО-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолин. Смесь ледяной уксусной кислотЫ (60 мл), 48%-ной бромистоводородной кислоты (60 мл) и 1-карбэтокси-5,7-диметокси-4-OKco-l ,2,3,4-тетрагидроинолина (4,7 г, 14,3 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение суток и затем концентрируют в вакууме до получения темного масла. Последнее растворяют в воде (50 мл) и водный раствор нейтрализуют до рН 6-7 1 н. гидроокисью натрия, добавляют насыщенный раствор соленой воды (50 мл) и полученную смесь экст рагируют этилацетатом (3 х 150 мл). Экстракты соединяют, сушат (MgS04) и концентрируют при пониженном давлении до образования масла. Полученное масло помещают в смесь бензолэтилацетат (1:1) и раствор пропускаю через колонку с силикагелем. колонку промывают объемом бензола, равным объему колонки, а затем смесью бензол-этилацетат (250 мл, 4:1) и смесью бензол-этилацетат (250 мл, 1:1). Собирают фракции (75 мл).Фракции 4-9 объединяют и выпаривают при пониженном давлении. Масляный остато кристаллизуют из смеси этанол-гексан ( 1:10). Выход 1,86 г, т. пл. 166169°С . После дальнейшей перекристаллизации т.пл. 171-172,5°С. т/е 179 (). Найдено,%: С 60,25/ Н 4,94, N 7,55.. Сд 9 О ИВычислено ,: С 60,33/ Н 5,66; N 7,82 Пример 13. d,2-1-Карбэтокси -5,7-диметокси-2-метил-4-оксо-1,2,3 4-тетрагидрохинолин. Раствор 3-Г(3,5-димeтoкcи-N-этoкcикapбoнил )-aнилинoj-масляной кислоты (4,О г, 12,8 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляют по каплям при перемешивании к полифосфорной кислоте (5,0 г), нагретой до на водяной бане. Реакционную смесь выдерживают при 60-65с в течение 2 ч и затем выливают в смесь льда (100 .г) и этилацетат.а (100 мл). Далее водный слой экстрагируют этилацетатом i (2 X100 мл), соединяют органические экстракты.и- промывают их последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (.3 X 100 мл) , солевым раствором (1 я 1000 wi}, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Концентрирование высушенного экстрак та при пониженном давлении дает 2,6 сырого продукта. Бензольный раствор сырого продук та (2,5 г) очищают на хроматографической колонке с силикагелем (95 г) Колонку промывают объемом бензола, равным половине объема колонки, а з тем смесью бензол-этилацетат (1:1). Собирают фракции по 40 мл. Фракции 9-19 соединяют и выпаривают в вакуу ме до получения 1,55 г продукта, ко торый далее очищают перекристаллиза цией из петролейного эфира 1,33 г, г-.пл. 92,5-94®С. . После перекристаллизации этого продукта из смеси этилацетат-гексан ( 1:1) получают аналитический образец, т.пл. 94-95 с. Найдено,: с 61,54, Н 6,55; N 4,94. C.. Вычислено,%: С 61,42, Н 6,53; N 4,78. т/е 293 (т+). Пример 14. d,В-5,7-Дигидрокси-2-метил-4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолин . Способ А. Смесь ледяной уксусной кислоты (240 мл), 48%-ной бромистоводородной кислоты (240 мл) и1-карбэтокси-5 ,7-диметокси-2-метил-4-ОКСО-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолина (16,0 г, 55 М1иоль) кипятят с обратным холодильником, а затем концентрируют в вакууме до образования темного масла. Последнее растворяют в воде (200 мл), водный.раствор нейтрализуют до рН 6-7 1 н. гидроокисью натрия, добавляют насыщенный раствор соли (200 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х500 мл). Экстракты объединяют, высушивгиот (MgS04) и концентрируют при пониженном давлении до получения темного масла (12,8 г). К маслу добавляют смесь гексан-этилацетат (10:1) и полученные кристаллы фильтруют. Ёыход 3,8 г, т.пл. 159-165 с. Растирание кристаллов в этилацетате дает 1,65 г продукта, т.пл. 165-168 с. При выдержке из маточного раствора выделяют дополнительное количество вещества (2,9 г), т.пл. 168170°С . При хроматографировании фильтрата на колонке, заполненной силикагелем , с использованием в качестве растворителя смеси бензол-прОстой эфир (1:1) получают дополнительно i 4,6 г продукта, т.пл. 167-169с. Дальнейшую очистку осуществляют, перекристаллизовывая продукт из этилацетата , т.пл. 173-174°С; Найдено, %: С 62,00, Н 5,83; N 7,14, т/е 193 (т+) C.oH.OjN, Вычислено,%: С 62,16; Н 5,75; N 7,25. Способ Б. Смесь d,Й-3-(3,5-димeтoкcи-N-этoкcикapбoнил )-анилино/ масляной кислоты (100 г 0,32 моль), 48%-ной бромистоводородной кислоты (500 мл), ледяной уксусной кислоты (300 мл) нагревают на масляной бане при в течение 2 ч. Затем температуру масляной бани повышают до и продолжают нагревать в течение 2ч. Во время последнего на- гревания отгоняют азеотропнУю смесь (т.кип. 42-110с, 200-300 мл) и полученный темно-красный раствор оставляют остывать до комнатной температуры . Смесь выливают в ледяную воду (3 л) и простой эфир (2л), слои разделяют и водный раствор промывают простым эфиром (2 X 1000 мл) эфирные слои объединяют и промывают 1последо,вательно водой (2 х 1000 мл раствором соли (1 500мл)изатем- сушат (N9804). Обеспечивание ак вированным углем и отгонка простого эфира приводят к получению желтого пенообразного соединения, которое кристаллизуют из 300 мл хлористого метилена. Получают 3,3 г (50,4%) чистого 5,7-дигидрокси-2-метил-4;-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолина. помощью хроматографии на силикагел из маточного раствора выделяют дополнительное количество продукта. я1/е 193 (). Найдено,: С 62,01, Н 5,85; Н 7,02.. .0,N. Вычислено,% С 62,16; Н 5,74; N 7,25. Аналогично метил-d,2-3- З-гидро 5-(6-фенил-2-пентил)-анилино)-про пионат превращают в d.е-5-гидрокси-7- (5-фенил-2-пентил)-4-ОКСО-1,2,3 -тетрагидрохинолин,который очищают помощью хроматографии на колонке с ликагелем, используя смесь бензолпростой эфир (5:1) в качестве элюен та. т/е 309 (т) . Затем хлоргидрид этил-d,Е-3-(3,5 д«метоксианилино)-гексаноата превра щают в d,&-5,7-дигидрокси-2-пропил-4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолин, т.пл. 117-119с (из хлористого метилена ), т/е 221 (т), 135 (основной пик, m -пропил), и (3,5-диметокси-N-этоксикарбонил )-анилино -масляную кислоту превращают в d-5,7-дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2 3,4 -тетрагидрохинолин, т.пл. 167168 C, . +167,8° (с 1,0,СНаОН т/е 193 (т-). Найдено,%: С 61,87, Н 5,63; N 6,96. Crob-iO NВычислено ,% С 62,16, Н 5,74; N 7,25. d-3- Г(3, 5-диметокси-Ы-этоксикарбо ил )-анилино -масляную кислоту превращают в -5,7-дигидрокси-2-меТИЛ-4-ОКСО-1 ,2,3,4-тетрагидрохиноли т.пл. 166-1680c, 168, (с 1,0; ), т/е -193 (т). Найдено, %: С 61,82, Н 5,83; N 7,22. , OJ.N. Вычислено,%: с 62,16; Н 5,74/ N 7,25. Пример 15. d,К-5,7-Дигидрокси- 2 -метил-4-оксо-1 ,2, 3,4-тетрагидрохинолин . Смесь 3,5-диметоксианилина (230 1,5 моль), метилкротоната (150 г, 1,5 моль) и ледяной уксусной кислот ( 90 г, 1,5 моль) нагревают при кипя чении с обратным холодильником в те чение 6 ч, затем добавляют дополнительное количество ледяной уксусной кислоты (90 г, 1,5 моль) и смесь ки пятят с обратным холодильником в течение суток. Далее к реакционной смеси приливают бромистоводородную кислоту (1000 мл, 48%-ный раствор) и ледяную уксусную кислоту (85.0 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Целевой продукт выделяют , как в примере 12. Выход 36 г, т.пл. 16б-170 С. Пример 16. d,-5,7-Дигидрокси-2-метил-4-оксо--1 ,2,3, 4-тетрагидрохинолин . Смесь 3,5-диметоксианилина (4,6 г) (0,03 моль), кротоновой кислоты (2,54 г, 0., 03 моль) и хлоргидрата пиридина (3,0 г, 1,26 моль) нагревают при 185-200 С в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь суспендируют в воде (500 мл, рН 3) и рН доводят до 7, после чего полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. Органический слой отделяют -, сушат (MgS04) и концентрируют до образования 3,2 г желтого масла. Смесь ледяной уксусной кислоты (110 мл), 48%-ной бромистоводородной кислоты (110 мл) и желтого масла кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем концентрируют в вакууме до образования темного масла. Масло растворяют в воде и полученный водный раствор нейтрализуют до рН 67 1 Н. гидроокисью натрия. К образовавшейся смеси приливают насыщенный водный солевой раствор и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, сушат (N9804) и концентрируют при пониженном давлении до получения темного масла (2,8 г). После хроматографического выделения неочищенного остатка на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси бензол-эфир С4:1) получают дополнительно 510 мг продукта, т.пл. 168-170°С. Дальнейшую очистку осуществлянэт путем перек)ристаллизации продукта из этилацетата, т.пл. 173-174°С. Найдено,%: С 62,00, Н 5,83; N 7,14. . Вычислено,%: С 62,16; Н 5,74; N 7,25. т/е 193 (), 178 (т -метил, основной пик). Аналогично получают из 3,3-диметилакриловой кислоты и 3,5-диметоксианилина после хроматографической очистки на силикагеле с использованием смеси бензол-простой эфир (1:1) в качестве элюента 5,5дигидроксИ-3 ,2-диметил-4-оксо-1,2, 3,4-тетрагидрохинолин в виде желforo масла. Масс-спектр, молекулярный пик.. Найдено,%: 207,0895, О Вычислено ,%: 207,0895 Основной пик ( -15).

Найдено: 192,0655.

с о ю э Вычислено: 192,0661i

Аналогично конденсируют стирилуксусную кислоту и 3,5-диметоксианиЛИН , Получают d,В-5,7-дигидрокси-2-бензил-4-OKCo-l ,2,3,4-тетрагидрохинолин в виде масла. Очистку проводят кроматографически, используя смесь бензол-простой эфир в качестве элюентг..

т/е 269 (т) и 478 (т -бензил, основной пик).

Пример 17. d,в-гидрокси-2-метил-7- (2-гептилокси)-4-оксо-1,2, 3,4-тетрагидрохинолин.

Таблетки гидроокиси калия (325 мг 52 ммоль) вносят в раствор d,E--5,7дигидрокси-2-метил-4-оксо-1 , 2,3,4-тетрагидрохинолина (1,0 г, 52 моль) в N,N-диметилформамиде 10 мл).Смесь медленно нагревают до .и к полученному раствору прибавляют в один прием при хорошем размешивании, d ,8-2-бромпентан (1,08 г, 60 ммоль). Через 10 мин в реакционную массу вно сят дополнительно таблетки гидроокиси калия (160 мг), а затем еще d,C-2-бромпентан (500 мг), Добавление гидроокиси калия и d,Е-2-бромпентана повторяют еще дважды , используя 70 м гидроокиси калия и 250 мг d ,Е-2-бромпентана каждый раз. Реакционную смес перемешивают еще 10 мин, затем охлаждают , добавляют хлороформ (50 мл) и водную гидроокись калия (25 мл, 1 н.). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем разделяют слои. Экстракцию хлороформом повторяют, экстракты соединяют, сушат (MgSO,) и концентрируют при пoнижe нoм давлени до получения темного масла. Последне хроматографируют на силйкагеле(120 г используя бензол в качестве растворителя и собирая фракции по 30 мл каждая , фракции 12-18 объединяют и концентрируют при пониженном давлении до получения светло-желтого масла (850 мг), которое кристаллизуется при стоянии. Полученное соединение выделяют фильтрованием и перекристаллизацией из гексана, т.пл. его 7677С .

Вышеописанную процедуру повторяют в 20-кратном масштабе при использовании в качестве хроматографического растворителя смеси бензрл-этилацетат (9:1), собирая фракции по 750 мд каж дан.

Объединение фракций 2-6 дает 32 г масла, из которого после перекристаллизации из гексана при вьщержке и охлсивдении получают 18,2 г продукта. В результате концентрирования маточного раствора и кристаллизации из него при стоянии и охлаждении получают дополнительно 3,2 г вещества. Общий выход 21,4 г.

Найдено,%: С 69,82; Н 8,67; N 4,93,

C..

Вычислено,,: С 70,07, Н 8,65; N 4,82,

т/е 291 () .

Аналогично 5,7-дигидрокси-4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолин превращаю в d,8-5-ГИДРОКСИ-7-(2-гeптилoкcи)-4-oкco-l , 2,3,4-тетрагидрохинолин, который выделяют в виде масла.

Пример 18. d,е-гидрокси-2-метил-7- (фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Смесь 5-фенил-2(R,S)пентанола (16,4 г 100 ммоль), триэтиламина (28 мл, 200 ммоль) и сухого тетрагидрофурана (80 мл) в атмосфере азота охлаждают в бане, заполненной смесью лед-вода. Метансульфонилхлорид (8,5 мл, 110 мг) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) добавляют по каплям с такой скоростью, что температура оставалась постоянной, затем смесь вьадерживают, чтобы она нагрелась до комнатной температуры, и отфильтровывают выпавший хлоргидра триэтиламина. Полученный после фильтрования осадок промывают сухим тетрагидрофураном . Тетрагидрофурановый раствор прибавляют к фильтрату и смесь упаривают при пониженном давлении до получения продукта в виде масла. Затем масло растворяют в хлороформе (100 мл) и полученный раствор промывают водой (2 х ЮО мл) и насыщенным раствором соли(1( 20 мл После отгонки растворителя остается 21,7 г (89,7% выход) мезилат-d ,&-5-фенил-2-пентанола, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Смесь d,6-5,7-дигидрокси-2-меТИЛ-4-ОКСО-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,0 г 5,2 моль), карбоната калия (14,35 г, 0,104 моль), N,N-диметилформамида (60 мл) и d,Е-5-фенил-2-пентанолмезилйта (13,68 г, 57 ммоль) в атмосфере азота нагревают до 80-82.с на масляной бане в течение 1,75 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в смесь лед-вода (300 мл). Водный раствор экстрагируют этилацетатом (2 X 50 мл) и объединенные экстра5 :ты промывают последовательно водой (3 50 мл) и насыщенным раствором соли (1 X 50 мл). Затем экстракт сушат (MgS04), обеспечивают активированным углем и выпаривают, в результате чего получают продукт, т/е 339 (т) .

Вышеописанную процедуру повторяют используя 114,8 г (0,594 моль) d,B-гиДрокси-2-метил-7- (5-фенил-2-пентилокси )-4-оксо-1,;2,3, 4-тетрагидрохинолин , 612 мл N, м-диметилформгилид 174,8 г (1,265 моль) карбоната калия и 165,5 г (0,638 моль) d.e-5-фенил-2-пентанолмезилата Реакционную смесь охлаждают и выливают в ледян гю воду (4 л) , затем водный раствор экстрагируют этилацетатом (2 X 4 л) . Объединенные экстракты промывают водой (4 А 2 л), растворо соли (1 2л) и сушат (М g S 04). Пос ле выпаривания получают 196 г целевого продукта. Его используют без дополнительной очистки. Пример 19. d,Е-5-гидрокси-7- (5-фeнил-2-пeнтилoкcи)-4-oкco-l , 2 , 3 , 4-тетрагидрохинолин. Аналогично примеру 18, но исполь зуя 5,7-ДИГИДРОКСИ-4-ОКСО-1,2,3,4-тетрагидрохинолин вместо 5,7-дигид окси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина , получают d,8-5-гидpокси-7- (5-фенил-2-пентилокси)-4-окс -1,2,3,4-тетрагидрохинолин в виде масла с выходом 74%. т/е 325 (т). . Найдено,%: С 73,69; Н 7,15/ N 4,08. CaoH2j,. Вычислено,%: С 73,70; Н 7,12; N 4,31. Аналогично d,В-5,7-ДИГИДРОКСИ-2-метил-4-OKco-l ,2,3,4-тетрагидрохинолин (27 г 0,14 моль) алкилируют 4-фенилбутилметансульфонатом (35,2 О , 154 моль), в результате чего полу чают с выходом 41,1 г (90%) d,e--5-гидрокси-2-метил-7- (4-фенилбутилокси )-4-ОКСО-1 2,3,4-тетрагидрохино лин, т.пл. 88-90 G. Перекристаллиза ция из смеси ацетат-гексан . (1:2) д ет аналитический образец, т.пл. 9091 С . Найдено,%: С 73,60; Н 7,09; N 4,26. CaoHzsON. Вычислено,%: С 73,82; Н 7,12; N 4,30. т/е 325 (т+). Аналогично алкилирование d-5,7-дигидрокси-4-OKCo-l ,2,3,4-тетрагид рохинолина d-2-октилметансульфонато приводит к получению d-5-гидрокси-2-метил-7- (2-п-октилокси)-4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолина, т.пл 6 68°c,Ci +110, (с 1,оснсез) и алкилирование d,Р-5,7-дигидрокси-2-пропил-4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидро хинолина d,В-5-фенил-2-2-пентанолме зилатом приводит к получению d,t-5-гидрокси-7- (5-фенил-2-пентилокси-2 -пропил)-4-ОКСО-1,2,3,4-тетрагидрохинолина . т/е 367 (т). Пример 20. d ,0-l-фopмшI-5-гидpoкcи-3-гидpoкcимeтилeн-2-мeтил-7- С5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолин. Раствор d ,б -5-гидрокси-2-метил-7 ( 5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2,3 4-тетрагидрохинолина (196 г,О,58 мол в этилформиате (1140 г, 14,6 моль) прикапывают к гидриду натрия (72 г, 3,0 моль), полученному про иванием 144 г 50%-ного гидрида натрия гексаном (3 X 50 мл) при интенсивном перемешивании. Через 1,5 ч после добавления 2/3 раствора этилформиата прикапывание прекращают, чтобы дать осесть интенсивно образующейся пене. Затем приливают диэтиловый эфир (600 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мня, прежде чем добавить оставшийся раствор этилформиата. Когда прикапывание заканчивают, добавляют 600 мл диэтилового эфира, реакционную смесь перемешивают еще в течение 10 мин, после чего выливают в ледяную воду (2 л). Водный слой подкисляют до рН 1 10%-ной соляной кис-1 лотой, массу выделяют и экстрагируют этилацетатом (2 х 2 л). Объединенные органические растворы промывают последовательно водой (2 X 2 л), раствором соли ( -л) и сушат (MgSO/v)После концентрирования получают 231 г темно-красного масла, которое используют без дополнительной очистки . R 0,1-0,5 (соединены) на тонкослойной хроматограмме на пластинках силик геля, смесь бензол-простой эфир (1:1). Аналогично-d,Е-5-гидрокси-7-(5-фенил-2-пентилокси )-2-пропил-4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидррхинолин превращают в d,t-1-формил-5-гйдрокси-3-гидроксиметилен-7- (5-фенил-2-пентилокси )-2-пропил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин . Его используют в дальнейших примерах без дополнительной очистки. Пример 21. d,8 -1-формил-5-гидрокси- (З-гидроксиметилен-2-метил-7 )-2-гептилокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин . К гидриду натрия (18,2 г, 0,33 моль.), полученному промыванием 50%-ного гидрида натрия, диспергированного в минеральном масле, пентаном , добавляют по каплям в течение 30 мин раствор d,Е-5-гидрокси-2-метил-7- (2-гептилокси)-4-оксо-1,2, 3,4-тетрагидрохинолина (11,1 г, 0,038 моль) в этилформиате (110 г, 1,48 моль). Происходит экзотермическая реакция с интенсивным выделением водорода и образованием желтого осгщка . Реакционную смесь охлаждают, добавляют простой эфир (750 мл) и полученную, смесь нагревают дотемпературы кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 3ч. Затем ее охлажд-ают до ОС и нейтрализуют 1 Н. соляной кислотой (400 мл). Эфирный слой отделяют и водную фазу экстрагируют простым эфиром (2 X 150 мл). Эфирные экстракты объеиняют , промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 100 мл) и раствором соли (1 X 150 мл), а затем сушат (MgS04). После концентрирования высушенного экстракта -получают пенообразный органический продукт (10,8 г). Допелнительные 2,3 г продукта получают путем подкислення промывного раствора бикарбоната натрия концентрированной соляной кислотой с последующей экстракцией кислого раствора про стым эфиром (2 X100 мл) . В результате концентрирования объединенных эфирных фракций после сушки получают 2,3 г продукта (всего 13,1 г). Продукт испольэут без дополнительной очистки. Аналогично d,Е-гидрокси-2-метил-7- (5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1, 2,3,4-тетрагидрохинолин превращают в d,Р-формил-5-гидрокси-З-гидроксиметилен-2-метил-7- (5-фенил-2-пентилокси )-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин , d,С-5-гидрокси-7-(2-гептилокси) -4-ОКСО-1,2,3,4-тетрагидрохинолин - d,Е-1-формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-7- (2-гептилокси)-4-оксо-1,2, 3,4-тетрагидрохинолин, который выделяют в виде масла, d,Е-5-гидрокси-7- (5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2, 3, 4-тетрагидрохинолин - в d,-l-фopмил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-7- (5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2, 3,4-тетрагидрохинолин, Аналогично d,Е-5-гидрокси-2-метил -7-(4-фенилбутилокси)-4-оксо-1,2,3,4 -тетрагидрохинолин превращают в d,Е , -1-формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-2-метил-7- (4-фенилбутилокси)-4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолин, т.пл. 132-135°С (из гексана), Перекристаллизация из горячего метанола приводитк получению аналитического образца, т.пл. 131-132 с Найдено, %: С 69,26/ N5,88, N 3,88. С2аН, Вычислено,%: С 69,27, Н 6,08 N 3,67. т/е 381 (т). Пример 22. d,e -1-ФОРМИЛ-5-гидрокси-2-метил-7- (5-фенил-2-пентилокси )-6-оксо-3-(3-оксобутил)-1,2 3,4-тетрагидрохинолин. К раствору d,e-l-фopмил-3-гидpoкc мeтилeн-5-гидpoкcи-2-мeтил-7-(5-фeнил-2-пeнтилoкcи )-4-ОКСО-1,2,3,4-тет рагидрохинолина (229 г, 0,58 моль)в метаноле (880 мл) в атмосфере азота при перемешивании приливают триэтиламин (27,2 мл) и затем метилвинилке тон (97,0 мл). Полученную смесь пере мешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образуется смесь ц левого соединения и d,R-1 3-дифopми -5-гидpoкcи-2-мeтил-7- (5-фeнил-2-пe тилoкcи)-4-oкco-3- (3-оксобутил)-1,2 3,4-тетрагидрохинолина. Для превращения диформильного соединения в це вое соединение проводят дополнитель ные стадии. Реакционную смесь разбавляют эфи ром (6л) и затем последовательно npOMJBcUOT 10%-ным водным раствором карбоната натрия (4х.1700 мл), слдевым раствором (1 х 2 л) и сушат (MgSO). После концентрирования раствора получают 238 г темно-красного масла. Масло растворяют в метаноле (1920 мл) и раствор охлаждают до 0°с, добавляют карбонат калия (21,2 г) и смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, после чего обрабатывают уксусной кислотой (18,7 г). Метанол отгоняют при пониженном давлении и полученное масло перемешивают с водой (2 л). Объединенные растворы этилацетата промывают водой (2 2 л), раствором соли (1,2 л) и сушат(МдЗОл), После концентрирования при пониженном давлении и хроматографической очистки концентрата на колонке с силикагелем (1,8 кг) получают 159 г указанного в названии продукта , т/е 437 (т). , Аналогичная обработка 3 г (О,О9. моль) d ,6 -1-формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-2-метил-7- (4-фенилбутилокси ) -4-оксо-1 ,2,3, 4-тетра-гидрохинолина дает 22,7 г (60%) d ,t - -формил-5-гидрокси-2-метил-7-(4-фенилбутилокси )-4-оксо-3- (3-оксобутил)-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолина,т.пл 101ЮЗ С . После перекристаллизации из метанола получают аналитический образец , т.пл. 104-105 с. Найдено, %: С 70,77, Н 6,81, N 3,46. C jHagOyN. Вычислено,%: С 70,90, Н 6,90, N 3,31. Аналогично d,Е-1-формил-5-гидрокси-З-гидроксиметилен-7- (5-фенил-2-пентилокси )-2-пропил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин превращают в d,-1-формил-5-гндрокси-7- (5-фенил-2-пентилокси ) -4-оксо.-3- (3-оксобутил)-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолин, который используют без дополнительной очистки ., Пример 23. d,-Формил-5-гидрокси-2-метил-7- (2-гептилокси)-4-оксо- (3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин и d ,6-1,З-диформил-5-гидрокси-2-метил-7- (2-гептилокси) -4-оксо-З-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин . К раствору d , 8.-5-гидрокси-З-гидр-оксиметилен-2-метил-7- (2-гептилоксй)-4-ОКСО-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолина (13., 1 г, 37,7 ммоль) в метаноле (56 мл) и метилвенилкетоне (5,52 мг,68 ммоль) добавляют триэтиламин (1,3 мл, 9,3 -ммоль) . Смесь перемешиВс1ют в течение 18 ч в атмосфере азота при комнатной температуре и затем разбавляют простым эфиром (550.мл). Раствор промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия(4х.60 мл), а затем раствором соли (1 х 100 мл) и сушат (MgS04)- После выпаривания эфира остается темное масло (16 г). Масло растворяют в минимешьном объеме бензола и раствор вводят в колонку с силикагелем (500 г). Затем колонку промывают объемом бензола, равлым объему колонки.Элюирующий растворитель заменяют смесью 15%-ны эфир-бензол и собирают фракции по 100 мл каждая после того, как из ко лонки начнет появляться первая окра шенная порция. Фракции 5-13 объединяют и концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получаю d,-1,3-диформил-5-гидрокси-2-метил -7-{2-гептилокси)-4-оксо-З-(оксобутил )-1,2, 3, 4-1етрагидрохинолин в ви де желтого масла (8,7 г). Далее колонку еще промывают смесью 15%-ный эфир-бензол. Фракции 19-37 объединя и концентрируют при пониженном давл нии, в результате чего получают dД -формил-5-гидрокси-2-метил-7-(2-геп тилокси) -3- (3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин в виде масла (4,6 г). Дополнительный продукт мон формила получают следующим образом. 1 г диформильного соединения перемешивают с 200 мг карбоната калия в метаноле (25 мл) в течение 2 ч при 0°С. Затем растворитель выпаривают в вакууме, а остаток суспендируют в простом эфире и фильтруют. Фильтрат концентрируют, органически слой вьщеляют, водную фазу подкисля 10%-ной соляной кислотой и экстраги руют эфиром. Эфирные экстракты соединяют и промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната на рия и раствором соли, а затем сушат (МдЗОф), фильтруют и концентрируют, в результате чего получают дополнительный моноформильный продукт. Аналогично из соответствующих ре агентов получают следующие соединения: d,-1-формил-5-гидрокси-7-(2-геп тилокси) -4-оксо-З- (3-оксобутил)-1,2 3,4-тетрагидрохинолин, масло; d,2-l-фopмил-5-гидpoкcи-2-мeтил-7- (5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-З- (3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ; d,-1-формил-5-гидрокси-7-(5-фенил-2-пентилокси )-4-оксо-З-(3-оксобутил )-1, 2,3,4-тетрагиярохинолин, т/е 423 () . Во всех этих методиках в качестве побочного продукта получается соответствующее производное 1,3-диформила . Строение полученных промежуточных продуктов подвержено ЯМР-спектрами. Пример 24. Получение целевы продуктов, d,е-5,6,ба,7-тетрагидро-1-гидрокси-б -метил-3- (5-фенил-2-пентилокси )-бензо(с)хинолин-9(8Н)-о Раствор d,Е-1-формил-5-гидрокси-2-метил-7- (5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-З- (3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (174 г, 0,398 моль) в метанольном 2 н. растворе едкого кали (5,9 л) и метаноле (5,9 л) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. К охлажденному раствору добавляют по каплям при перемешивании в течение 15 мин уксусную кислоту (708 г). Полученный раствор концентрируют в роторном испарителе (в вакууме)с водяным насосом до полутвердого состояния, затем фильтруют и промывают сначала водой, чтобы удалить ацетат калия, а затем этилацетатом , пока -не удалят весь черный остаток. Выход твёрдого соединения желтого цвета 68 г (44%), т.пл. 188-190 С. После перекристаллизации из горячего этилацетата получают чистый продукт, т.пл. 194-195С. т/е 391 (m-t-) . Найдено,%: С 76,43, Н 7,48; N 3,58 . Вычислено,: С 76,09, Н 7,47/ 3,58. После выпаривания маточного раствора получают небольшое количество соответствующего оксильного метильного производного. Его очищают на хроматографической колонке с силикагелем , используя в качестве элюента смесь бензол-простой эфир. После отгонки элюата и перекристаллизации остатка из смеси простой эфир-гексан (1:1) получают аналитически чистый продукт, т.пл. ттоО 225-228°С. Значение R., .р для него, полученное тонкослойной хроматографией на силикагеле с применением 2,5%-ного метанола в эфире в качестве элюента и проявлением прочного синего, составило 0,34. 6|)-Метилпроизводное имеет значение R.f 0,41. m/e 391 (). Аналогичная обработка 22 г d,6-1-формил-5-гидрокси-2-метил-7- (4-фенилбутокси )-4-оксо-3-(3-оксобутил) -1,2,3,4-тетрагидрохинолина дает 17,1 г (87%) d ,2-5,6,6а,7-тетрагидро-1-гидрокси-6-метил-3- (4-фенилбутокси )-бензо(с)хинолин-9(8Н)-он, т.пл. 222-224°С. Аналитический образец получают перекристаллизацией из метанола, т.пл. 224-225 С. Найдено,%: С 76,03, Н 7,08; €-24 Н1703 Н 7,21; Вычислено,%:С 76,36J После выпаривания маточного раствора получают 2,8 г (т.пл. 185 - ) продукта, который, как показал ЯМР-спектр, является смесью 6р-метилпроизводного (вычислено 40%) и d,8-5,6,6а,7-тетрагидро-1-гидрокси-6 1-метил-3- (4-фенилбутилокси-бензо (с)хинолин-9(8Н)-она. Пример 25. d ,-5,6,6a,7-Teтpaгидpo-l-гидpoкcи-6 -мeтил-3- (2-гептилокси)-бензо(с)хинолин-9 (8Н)-он. Раствор d,1-1-формил-5-гидрокси ,-2-метил-7-(2-гептилокси)-4-оксо-3 (3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (4,5 г 11,5 ммоль) в метаноле (150 мл) обрабатывают 2 н. раствором гидроокиси кали в метаноле (150 мл) Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем кипятят с обратным холодильником в атмосфере азбта в течение 20 ч. Темнокрасную сяесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют уксусной кислотой и концентрируют при понижен ном давлении до объема 100 мл. Концентрат разбавляют водой (400 мл) и коричнево-красный твердый продукт выделяют фильтрованием, промывают во дои и сушат (« б г) . Полученную массу растирают сначала в эфире, а затем в метаноле, фильтруют и сушат (1,96 г), т.пл. 223-229°С. После перекристаллизации из горячего метанол получают йристаллы, с т.пл. 235-237с . Найдено,%: С 73,22/ Н 8,30; N 4,11. Сз адО, N. Вычислено,%: С 73,43/ Н 8,51, N 4,08. После выпаривания .всего маточного раствора получают дополнительное количество продукта, который экстрагируют хлороформом из водного -раствора после отгонки растворителя получают неочищенный коричнево-красный продукт . Остатки соединяют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле , используя простой эфир в качестве элюента. Ангшогичным способом получают из соответствующих реагентов следующие соединения: d,е-5,6,бa,7-тeтpaгидpo-l-гидpoкcи-3- (5-фенил-2-пентилокси),-бензо(с) Хинолйн-9(8Н)-ои, т.пл. 170-173 С (перекристаллизован из хлороформа), т/е 377 (т+ ) . Найдено,%: С 76,38; Н 7,21; N 3,85. с л атОз Вычислено ,%: С 76,36, Н 7,21, N 3,71. d ,Е -5,6,6а,7-Тетрагидро-1-гидрокси-3- (2-гептилокси)-бензо(с)хинолин-9 (8Н), т.пл. 208-209°С, т/е 329 (т+). Найдено,%: С 72,92; Н 8,31; N 4,42: . Вычислено,%; с 72,92; Н 8,26; N 4,25. d ,t-5,6,6а,7-Тетрагидро-1-гидрокси-3- (5-фенил-2-пентилокси)-6р-пропилбензо (с)хинолин-9(8Н)-рн, т.пл. 164-166с. Найдено,%: С 76,97/ Н 7,98; N 3,41. CIT ззОз Вычислено ,%: С 77,29, Н 7,93; N 3,34. tJ-5,6 , 6а, 7-Тетрагидро-1-гидрокси3- (5-фенил-2-пентилокси)-6Э-метилбензо (с)хинолин-9-(8Н)-он,т.пл. 176178c ,Cd- -416,0° (с 0,33;СНзОН). т/е 391 (т+). Найдено,%: С 76,32/ Н 7,36; N 3,33.. Вычислено, %: С 76,69, Н 7,47; N 3,58. d-5,6,6a,7-Тетрагидро-1-гидрокси-3- (5-фенил-2-пентилокси) -6(1-метил бензо(с)хинолин-9(8Н)-он,т.пл. 172- 174С, ,9 (с 1,0;СНаОН), т/е 391 (П1 ). Найдено,%: С 76,40, Н 7,39; N 3,61 . . Вычислено, %: С 76,69, Н 7,47; N 3,58. Аналогично описанному в примере 25 получгиот соединения, приведенные в табл. 1-3. Предложенные соединения применяют в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений, действукядих на центральную нервную систему в качестве анальгезирующих препаратов, транквилизаторов и препаратов, понижающих артериальное давление, а также для бсэрьбы с глаукомой.

,-iitjf Г S Ч

о n) EH