Способ получения производных бензо( @ )хинолинов или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами - SU1124887A3

Описание

1 элюента, который концентрируют досветло-пурпурного соединения (580 мг) при пониженном давлении и растирании в смеси бензол/эфир (1:1) , получают 370 мг твердого соединения; т,пл.154 . Его хранят в атмосфере азота и в темноте. Выделенное вещество представляет собой смесь цис- и транс-изомеров указанного соединения rVe- 345 К 1Н,ЯМР (100 MHZ) ,lyle , ч./млн: 6,85 и 7,49 (1Н, перем. 5,67, 5,71; 5,85; 5,93 ( д.,1 2Н2, 2Н поли., ароматич, водороды в смеси аис/транс) , 0,90 (т., ЗН, концевые СН), 1,12-4,43, (ме остальные Н). П м е р 2. Изомерные 5,6,с(,7 10,10о(-гвксагидро-1-ацетокси-6/з-метил-3- (2-гептш10кс д бензо(с) хинолин9 (8Ш-оны. 2,2 мл пиридина добавляют к суспензии 5,6,6о,7,10,Юа-гексагидро1 -гидрокси-6 метил-3- (2-гептш1окси) бензо(с) хинолин-9 (8Ю она (222 мг, 0,642 ммоль) в уксусном ангидриде (2,2 мл в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 1,5ч при комнатной температуре и затем выливают в лед (50 мл . Смолу выделяют и экстрагируют эфиром (3x50 мл) и соединен иле экстракты промывают сначала водой (4x50 мд), а затем соленым раствором (1x60 MJ . Полученный экстракт сушат (MgSOv) и вьтаривают при пониженном давлении до красного масла (250 мг). Масло растворяют в минимальном количестве горячего эфира и вводят 0 колонку с силикагелем (45 г) , уплотненную и промытую смесью пентан/эфир (3:1) . Колонку промывают смесью пентан/эфир (3:1, 200 мл), Элюирование продолжают и собирают. фракции по 10 мл каждая. Фракции 2232 соединяют и концентрируют до полу чения пенообразного соединения ( 113,5 мг), которое кристаллизуют из петролейного эфира в виде белых крис таллов; т. пл, 112-114 0, Фракции 33-35 соединяют и концентрируют до пенообразного соединения (89,7 мг), которое перекристаллизовывают из петролейного эфира в виде белых . кристаллов; т, пл, 78-82 С, Продукты являются изомерными моно-ацетилированными соединениями, П р и м е р 3,d, f-5,6, 6а7,10J1 Qet-Гек сагидро-1-ацетокси-6 -метил-3-(2-геп тилокси) бенз о ( с) хинолин-9- ( 8Н J -она Г 74 22,2 г а,-5,6-,й,7,10,10й гексагидро-1-гидрокси-6/4-метил-3- (2гептилокси )бензо(с)хинолин-9-(8Н)она непосредственно ацетилируют, в реоу-льтате получают 2,35 г ацетилированного продукта. Продукт тщательно перетирают в смеси пентан/эфир (3:1) до получения рыжевато-коричневого твердого вещества (905 мг), которое при дальнейшей перекристаллизации из этанола дает светло-коричневых кристаллов; т,пл. 112113 ,5С, Маточные растворы, из которых выделяют соединения, соединяют и концентрируют. Остаток растворяют в минимальном количестве смеси бен зол/эфир/хлористый метилен (1:1:1) и вводят в колонку с силикагелем (275 г), элюированную смесью петролейный эфир/простой эфир (3:1), Вначале элюирование осуществляют 2 л смеси петролейный эфир/простой эфир (3:1), ja затем; 1,5 л смеси петролейный эфир/эфир (2:1) и 2 л смеси петролейный эфир/эфир (1:1). Фракции 2-11 (по 50 мл каждая) элюата из системы растворителя 1:1 собирают и концентрируют при пониженном давлении до получения пенообразного продукта (496 мг),Посде кристаллизации из петролейного эфира получают белые кристагтлы; т,пл, 100-113 С (410мг) После перекристаллизации из смеси этанол/вода (1:1) получают d,iтранс-5 ,6,6р-7,10,10о(-/з-гексагидро1-ацетокси-6 -метил-3- (2-гептилокси)бензо (с)-хинолин-9(8Н)-он; т.пл. 11112°С , т/е-387 (т-). Рассчитано %: С 71,29, Н 8,58, N 3,61: Найдено, % С 70,95; Н 8,64; IN 3,58. .фракции 12-18 и 19-27 по 50 мл каждая собирают и концентрируют до получения 273 мл и 208 мг соответственно ацетилированного продукта. После кристаллизации остатка фракций 19-27 из петролейного эфира получают белые кристаллы (119 мг), т,пл, 84-88 С. После перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан (1:10) получают д,-цис-5,6,6е1сД,7, 10,10а/5-гексагидро-1-ацетокси-3-(2гептш1окси )-6 з-метилбензо(с)хинолин9 (8Н)-он; т.пл, 84-86 С. Рассчитано, %: С 71,29; Н 8,58; N 3,61

Чз

11ай,цчно, %; С 7 i ,05 ; И Я, iB; N3.56

Аналоги:;иым образом nfijivsiaioi и-, соответстзуюпп-тк р;5ят-ь н-) ; ледуэд-иг;,;-; сЪединения,

d l-rpaTIc-Sjfe,, 7, 10, 10rtf/ if4;

сагидрс 1 -ацьтогсси-6/:)-ч.те (iLn 3- (6- фени.п--2--1те1-5тилоксн)бен:к;(с)хи1Г;;,;;;гн-9 (8и)-оп т. vTji, , I ofSS (тЧ ,

Psrcчи ано %; С 7 4 .,i; Г 7 )-t; N 3,22

ч п -зз-- -П аил а ко %: С 7i,,43; li .-5;

:- 5 .ГИДDO- --arteroKCK-6fi- мй 3-- ( i -itOнил 2 ni iiTt:riOKc;i) банзп(с ) xnitDjnii . У (rjiO O: , т , П.Т , i72--17hf ji .;i;

XjrOprH;i;j;LTa , П Oj i iUiO U ,: Г:л:(;-ГИ

аце to ;/;-nb-,jp,

Ряссш-г-ано, ;: С 6R/7(. il 7,20,

iinftnCHO., A; С f;H. S) ; { 7, i . ;,

N 2,97,

fU --.:-Ji,C-5,G,6e(,u7, iO, Kb-.:...:,;.,;.

сагп).фо-- -,чцетпкси--3-(5- diei-ii-jT-vneKTiij7OK-i 2 6/ Г1по;п чбг:-г;,з(c) хиг,смли 9(8li)-oHj ,,iu:., 79 - -ft3 Гт-.) u ДД/:;;с-- 2., u-ip . lis |0ай .;ч - 1 .{;;: .-Ч- ( j --ibetO-ijr-,:- Tii i; т и,п;кг.) in..jrn-;j(6eK3;:i ( с ) У

(SH) -ОИ; т-,г.г . ;Д. .; :.6-Г; я :;ид,- гп

пи lie ; - 4- : (пГ) ,

d-цис- ,,;., 7„ ;0. ; -С/:1гйд

сизй -11 ети.: пкij: о с;; хиподи -

он, г j..f , 90 (с: ;1РЧ.-;о::д ЛИДР ;Ч:. п : ХДСЧД/С -он; ; м :Г,

лоты.

N . 9 7

;., ,|.; . ,, 0,.

айд:сно, %- С 64,2ч; И 7,:0 N3,01.

Н Г1;а гг:-- , 6 . 6ciff., / , К;. I Оир--iKCH1 -aueTCiOCH --З- ( 5--фрти1 г 2 ч ii i.:n;:K;;t2

6/J MCTKJ-t6SHSo( с) ХИПОДИИ Т (Bfij /h J

т П.Л „ 90-95( (; раз ifwcciniev.:; ь .одде С0.у- ХДОрДД: .ПОрОП;10Й к ,Д

Loil

П.И--3 „ j. Ьягз; 7, К), 1 Ойй-Гексагид1 --.iuOToKCvi--3-v5- фени. --пснтилок; --h/a мртш1пеизс(г-)хипо.гши-9(8Н)-он J- /;7i-92 C в ч1-:де кдоргидрата, i-r; -20,2С (г - о, 19, CHjOH) . -if i--яно, %; С 68Л1; И 7,26;

С,, дТ„0,1-тС

Иайдеио,:Ь С 6Я.-2; Н 7,23: ;Д-д,

--1J--HC-T.Djoa/i., 7; 0j (Оч/ч-ТексаuM )- - л до7(жси- -З-С 5фекид-2-пен : i iU .nfJeif3o (с) хииолин-9 i.-f-, 1Д1Ш, 92--37 2 в пиде хлорНС

, 6,Sw-,iOj :к-бР:-метил

аде 7где

с)хи

дзс

:---VO)i ; -о;, , vд.:- и ДИС-ИЗС . i 1 :7;) .д) i-)-.(;T ке .io-.cv)::4{uo п i-,. :я п.памеД .:;.-1.гтрОл1уЮ ч РСХГ(Д.ДУК- К0. (в

-xibcpc ,-;Ji схабжеиг ую njexa .t:x;.;-v :-;.:1:мт7кой, SCO м.д капепьной

, А ;iee помещают :; -Одок: 2.2 г) нареук : )у1Д)дк V; недедденно появ-:-;- дд:хд;т ория ( окраска, К л -1О;и :;л7К::х;у ип.--1у pricTBOpy пои , .д.о г d 5,1-J J 6; 5--тетра-Г -1- 1:гси-о; --;Етил--3(5--феннл-2- и ;; ..д:и;0сч::дис ) хи} ;дтид-9(8Н)-он ;/ :-К11ду - 1Д1С -с;орен ый в 2- .1Д:Д.Фута;Г;:; i 250 ч:д) по кагг.пям -SiiiiTp in ./;.;, Посде дс17дгнитель:; доромсии-кд1ия (1П мин) при -78° 1:ко дгугс f-Me..b резке охлаждают до: (r:t.;-;::Hb M ;д),ддгрством хлористого -iT 7-Hi -,; Затем ох,паждение :;;Д1 П1 л релк(1)-го {ну1о смесь медfo ::.ч ред;;:эт да паровой 5а;ге для рехпд 1Д1:Д Ия. Кпгда ок почти . дс.ифится дооа11; шт зтилацеи -:f;v ( 1 л) и :MtJCb пе/ р;;-г;:г ;:дл г т, т;- чп11не П мин, Затем дод;.;-7 С.Л01Д norjiiyk; фяпу еще рээ трягируют гидад:Тгго|А ( ЗПО мл) , 5.(; .;,.: .;.ид:дд де экстрагггы 7 промывают еще раз водой (1 л), суша ( MgSO) и концентрируют до коричневого полутвердого состояния ( г) Полученный остаток немедленно растворяют в хлористом метилене (200 мл добавляют 4-диметиламинопиридин (.7,5 г, 0,061 моль) и триэтиламин (6,1 г, 0,061 моль) перемешивают раствор, охлажденный до (хладагент лед/вода) в атмосфере азота. Затем при интенсивном перемешивании за 5 мин прикапывают уксусный ангид рид (6,1 г, 0,061 моль). После дополнительного перемешива ния в течение 30 мин при реакционную смесь разбавляют этилацетатом (2 л) и водой (1 л) и перемешивают в течение 10 мин. Водную смесь еще раз экстрагируют водой и объединенные оргзническ1;е экстракты последовательно промывают водой (4x1 л насьпценным бикарбонатом натрия (1x1 л), солевым раствором (1x1 л), сушат (МпО) и концентрируют до све ло-коричневого масла (27 г). Остато очищают на хроматографической колон ке с IjS кг силикагеля, используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензол 15/этилацетат. Собираю фракции по 1 л. После элюирования менее полярных примесей фракции 16- 20 соединяют и выпаривают до остатка , который затем кристаллизуют из смеси эфир/петролейный эфир, в результате получают 5,6 г (22,4%) транс-изомера указанного продукта. Фракции 21-27 соединяют и получают 7,6 г (31,8%) смеси транс- и цис- изомеров, а фракции 28-32 соединяют и получают 7,6 г (31,8%) смеси тран и цис-изомеров, фракции 28-32 соеди няют и получают 2,5 г (10,4%) цисизомера указанного соединения. Характеристики транс-изомера: т/е 435 (т). , Н 5ШР (60 MГц),(cDMэ ч/млн.: 7,24 (с. 5Н, ароматика); 5,97 (с.,2 мета KS); 2,28 (с., ЗН, СНз-СОО); 1,23 (д., ЗН, СН,СН-0-), 1,20 (д.,З GHj-Cff-N)-, 1,3-4.5 (м.. 17Н, осталь ные протоны), т. ил. 81-83С. Рассчитано, %: С 74,45, Н 7,64, N 3,22. Найдено, %: С 74,15; Н 7,68; N 3,18. Характеристики цис-изомера: We - 435 (m). 78 Т.пл. соли НС1 172-176С-(с разложением ) (из смеси ацетон/простой эфир). Рассчитано, %t С 68,71; Н 7,26; N7 07 - С.7Н5эО,ШС1 Найдено, %: С 68,86; Н 7,16; N 2,97. П р и м е р 5. d,J-5,6,6ei-7,10, 10«-Гексагидро-1 -ацетокси-6/ -метил3- (4-фенилбутилокси)бензо(с)хинолин9 (8Н)-он, цис- и транс-изомеры. В соответствии с примерам 3 d,t5 ,6,6а|7-тетрагидро-1 -окси-б метил (4-фенилбутокси)беизо(с)хинолин-9 (8Н)-он вначале восстанавливают литием и аммонием, а затем ацетилируют до получения нужного гексагидроизомера . Выделение на хроматографической колонке с силикагелем с использованием простого эфира в качестве элюента приводит к получению вначале d,К-транс-5,6,6а,7,10 10Aгeкcaгидpo-1-aцeтoкcи-6/ -мeтил-3 (4-фенилбутокси)бензо(с)хинолин-9 (8В)-она; т.пл. 155-15б С, после перекристаллизации из смеси этилацетат/пентан (1:5). Рассчитано, %: С 74,08, Н 7,41, N 3,32. CjtHg Q N Найдено, %: С 74,00, Н 7,47; М 3,22. т/е - 421 (т). Дальнейшая очистка последних фракций на хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси циклогексан/эфир (1:1) приводит к получению изомерного d,f-uHC5 ,6,6c(/s,7,10,10а-гексагидро-1-ацетокси-6 р-метил-3(4-фенилбутилокси) бензо(с)хинолин-9(8Н)-она,т.пл.9596°С после перекристаллизации из смеси этилацетат/гексзн (1:5), га/е 421 (т). Рассчитано, %: С 74,08; Н 7,41; N 3,32. С.Нэ. Найдено, %: С 73,95; Н 7,51; N 3,31. Аналогично примеру 5 получают соединение, представленное в табл.2, П р и м е р 6, d,f-5,6,6a,7,10, 10й-Гексагидро-1-ацетокси-3-(2-гептилокси )-бензо(с)хинолин-9(81).--он. Раствор d,f-5,6,6n,7-тетрагидро- 1-окси-3-(2-гептилоксй) бензо (г.) хинолин-9 (8Н)-она (9,0 г) в тетрагидп иЬуп ,ч ::- ( (Ю ч:О :1ИКЧ iib:i-iкп; к бЬГСгг;О rTl::,KMO;rn-fFi 1 V IJHC IfJU i ;. ,4;;тня (о, 1 ;) ojiiv- M ;)ммк:;ко (. Во нрсм; ;|;я Сс : ;VHi-iя д(1бя.ьпо- до- ПХГ НИГе.ПЬНО Ojl V jnri-ln ll;;i 4.aCTHr-i для сокрапег йя CiiHor;-; , С--.е;;|, nsyj-Mv;C; i HBa;o-r P (.c. 10 --.iHii,, -nтем рг;с i Liop jnecuHc i-iBf-mT ,до-:;ал;-г/: . избыток х...Г)С|1С;о:о :;м;--юн1(я, (v; ночу пмммЯСу дают зочмо;к;;;:: М; Р.сплpT-TThfia ) л ocTajOi; :; :р;л-госяг- смс;ч, волы ;Г 3i4-r:U.nvaT;iTa , О |Л,ЧКИЧСС.К1..Л слой стдсляюл Бо, Л3м;;;л,: ЭК.СГП;ЛГ трУ 0 :)ГИ.ГагГРЛУГГ1М, (J jO Hнел;Ь ,ч, т; 1-р:Ч л л т пщ-п- лпот водой., B-.ni:iT ,:от ло полуп лигг В, ; 5 : : ро:-л -.po.v;-T.i ;; -л, л)рк:;л1й:;;л тлС|::д: :л ;:.олд;лг|С(. М ;:ол1ЛГ:м(1оЩ Ггкчд ук: ,(. Г ;:icueiy ,;;:v;:r л ) гУЛШГСИС . |л чЛ.} ГЛЭЛ Обрал;-ЛГЬ В;Л; Л Я : jTHf-fe i rf-i -г.ьллч ллтл/ л-лм (и..; ) л .,1Л:МГЛ-0,т л.;,72 МЛ ) , :v-TL:; -.Л d . - . 22::,.Д5 сое::иияют и ; .ч.апяв;;; : ,c, nc.riy чо-пгя 2,69 г (26%) li си иис- vi 1ь..:с;о;, чоторь- . зьп:1.:;-;й::т ;(о (uii4., методике, И- J ; г-),:,. 6-, / -г;.: };о;идр---1 л; ги./д:;,:- -i-.tT Oicrii-Л-- л:л,с i-лолг;, ri/s - и/i (-л). Л: с: f ;л ;-,) ю , :;й Г 7 :д18; 1 7,41 ; : - л-. (и, :,,t)j;-л: y-i . С 1:i; if , 5 S; i J .. О .. л.-мь.- )Лл.6а, 7, Ил И}-.:/;--1окса -,. О 1Л л-/л 1,Р ; i к - ( 7 Ы Л f j; . ,,(;; Т ТОТ

Реферат

Способ получения производных бензо(с)хинолинов общей формулы О OR 1 Z-W где R - ацетил или 4-Н-пиперидйлбутирил; RJ - Ci-Cj-алкил шга(СН),,, где Z - 1, 2; Z-W-С -Cj-алкилокси- или С -С алкоксигруппа; RJ - атом водорода, метил, изобутирил , бензоил, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, отличающийся тем, что соединения формулы II ОН О) г-w 1C где Rj,R и Z-W имеют указанные зна4 00 00 чения, подвергают восстановлению литием в аммиаке с последующим ацилированием полученного соединения и целевой продукт вцделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Формула