Простое эфирное производное никотинилового спирта, получение и фармацевтическая композиция и применения - RU2018145296A
Код документа: RU2018145296A
Формула
1. Простое эфирное производное никотинилового спирта формулы (I):
или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,
где:
R1 выбран из
и
;
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ми), выбранным из атома водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбран из атома водорода, фтора, хлора, брома, йода, С1-С4 алкила, этенила, трифторметила, метокси.
2. Простое эфирное производное никотинилового спирта по п. 1, представленное формулой (IA), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер;
где:
R1 выбран из
и
;
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ми), выбранным из атома водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбран из атома водорода, фтора, хлора, брома, йода, С1-С4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
3. Простое эфирное производное никотинилового спирта по п. 2, представленное формулой (IA-1), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер;
где:
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ми), выбранным из атома водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбран из атома водорода, фтора, хлора, брома, йода, С1-С4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
4. Простое эфирное производное никотинилового спирта по п. 2, представленное формулой (IA-2), или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
где:
R3 выбран из замещенного C1-C8 насыщенного алкиламино, замещенного C2-C6 ненасыщенного алкиламино, замещенного N-содержащего C2-C6 гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ми), выбранным из атома водорода, фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, C1-C5 алкила, C1-C5 алкокси, амино, C1-C6 алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8 алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбран из атома водорода, фтора, хлора, брома, йода, С1-С4 алкила, этенила, трифторметила и метокси.
5. Простое эфирное производное никотинилового спирта по любому из пп. 1-4, или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где R3выбран из:
где R выбран из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, пентила, гексила, гептила, октила; и
Х выбран из атома водорода, фтора, хлора, брома, метила, этенила и трифторметила.
6. Простое эфирное производное никотинилового спирта по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где соединениевыбрано из:
этил N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)серината дигидрохлорида
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)серина
(S)-этил N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)серината
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)серина
(S)-этил N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)серината дигидрохлорида
(S)-изопропил N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)серината дигидрохлорида
(R)-этил N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)серината
(R)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)серина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)глицина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)валина
(E)-3-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензиламино)бут-2-еннитрила
N,N-бис(гидроксиэтил)-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензиламина
N-(2-метансульфонаминоэтил)-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензиламина
N-(2-ацетиламиноэтил)-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензиламина
(E)-3-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензиламино)бут-2-еноевой кислоты
2-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензиламино)этансульфоновой кислоты
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)лейцина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)тирозина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)изолейцина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)аспарагина
N-(гидроксиэтил)-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензиламина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)аланина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)пролина
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)серината натрия
(S)-(N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-илметиленокси)бензил)серината кальция
(S)-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(пиридин-3-ил-метиленокси)бензил)серината
7. Простое эфирное производное никотинилового спирта по п. 1 или его стереоизомер и его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль включает соль, образованную неорганической кислотой, соль, образованную органической кислотой, соль иона щелочного металла, соль иона щелочноземельного металла или соль, образованную органическим основанием, которое обеспечивает физиологически приемлемый катион, и соль аммония.
8. Простое эфирное производное никотинилового спирта по п. 7 или его стереоизомер и его фармацевтически приемлемая соль, где неорганическая кислота выбрана из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты или серной кислоты; органическая кислота выбрана из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты или молочной кислоты; ион щелочного металла выбран из иона лития, иона натрия, иона калия; ион щелочноземельного металла выбран из иона кальция и иона магния; органическое основание, которое обеспечивает физиологически приемлемый катион, выбрано из метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис(2-гидроксиэтил)амина.
9. Способ получения простого эфирного производного никотинилового спирта по любому из пп. 1-8 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли:
для получения соединений формулы (I), согласно их структуре, способ получения разделяется на две стадии:
(а) 2-гидрокси-4-(2-бром-3-R1-бензилокси)-Х-замещенный бензальдегид 1 в качестве исходного соединения подвергают взаимодействию с пиридин-3-илметиленгалогенидом в щелочных условиях с получением альдегидсодержащего промежуточного соединения 2;
(b) альдегидсодержащее промежуточное соединение 2 в качестве исходного соединения конденсируют с HR3, содержащим аминогруппу или иминогруппу, и полученный продукт восстанавливают с получением целевого соединения I;
где R1, R3 и X каждый имеет значения, определенные в любом из пп. 1-8.
10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит простое эфирное производное никотинилового спирта по любому из пп. 1-8, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
11. Применение простого эфирного производного никотинилового спирта по любому из пп. 1-8 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, ассоциированного с сигнальным путем PD-1/PD-L1.
12. Применение по п. 11, где заболевание, ассоциированное с сигнальным путем PD-1/PD-L1, выбрано из рака, инфекционного заболевания и аутоиммунного заболевания.
13. Применение по п. 12, где рак выбран из рака кожи, рака легкого, опухоли органов мочевой системы, гематологической опухоли, рака молочной железы, глиомы, опухоли органов пищеварительной системы, опухоли органов репродуктивной системы, лимфомы, опухоли нервной системы, опухоли головного мозга, рака головы и шеи; инфекционное заболевание выбрано из бактериальной инфекции и вирусной инфекции; аутоиммунное заболевание выбрано из органоспецифического аутоиммунного заболевания и системного аутоиммунного заболевания; где органоспецифическое аутоиммунное заболевание включает хронический лимфоцитарный тиреоидит, гипертиреоз, инсулинозависимый сахарный диабет, миастению, язвенный колит, злокачественную анемию с хроническим атрофическим гастритом, геморрагический легочно-почечный синдром, первичный билиарный цирроз, рассеянный цереброспинальный склероз и острый идиопатический полиневрит; системные аутоиммунные заболевания включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системный васкулит, склеродермию, пемфигус, дерматомиозит, смешанное заболевание соединительной ткани и аутоиммунную гемолитическую анемию.
