Фенилатное производное, получение и фармацевтическая композиция и применение - RU2018145534A
Код документа: RU2018145534A
Формула
1. Фенилатное производное формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
(I)
где:
R1 выбирают из
и
;
R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбонила, в случае замещения заместитель выбирают из фтора, хлора, брома, иода, циано, трифторметила, гидрокси, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино (CH3CONH-), метансульфонила (-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила, метокси.
2. Фенилатное производное по п. 1, представленное формулой (IA) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
(IA)
где:
R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбонила, когда в случае замещения заместитель выбирают из галогена, циано, трифторметила, гидрокси, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, метансульфонила (-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), карбамоила (-CONH2) и гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С8-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
3. Фенилатное производное по п. 2, представленное формулой (IA-1) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер
(IA-1)
где:
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
4. Фенилатное производное по п. 2, представленное формулой (IA-2) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
(IA-2)
где:
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
5. Фенилатное производное по п. 2, представленное формулой (IA-3) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
(IA-3)
где:
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
6. Фенилатное производное по п. 2, представленное формулой (IA-4) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
(IA-4)
где:
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
7. Фенилатное производное по п. 2, представленное формулой (IA-5) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
(IA-5)
где:
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
8. Фенилатное производное по п. 1, представленное формулой (IВ) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
(IB)
где:
R2 выбирают из незамещенного или замещенного С1-С8-алифатического гидрокарбонила, в случае замещения заместитель выбирают из галогена, циано, трифторметила, гидрокси, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, метансульфонила (-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), гидроксикарбамоила (-CONHOH);
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
9. Фенилатное производное по п. 8, представленное формулой (IВ-1) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
(IB-1)
где:
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
10. Фенилатное производное по п. 8, представленное формулой (IВ-2) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
(IB-2)
где:
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
11. Фенилатное производное по п. 8, представленное формулой (IВ-3) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
(IB-3)
где:
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
12. Фенилатное производное по п. 8, представленное формулой (IВ-4) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
(IB-4)
где:
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
13. Фенилатное производное по п. 8, представленное формулой (IВ-5) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
(IB-5)
где:
R3 выбирают из замещенного насыщенного С1-С8-алкиламино, замещенного ненасыщенного С2-С6-алкиламино, замещенного N-содержащего С2-С6-гетероцикл-1-ила, где каждый является моно-, ди-, три- или тетразамещенным заместителем(ями), выбранным(и) из водорода, фтора, хлора, брома, иода, гидрокси, С1-С5-алкила, С1-С5-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ацетиламино, циано, уреидо (-NH(C=O)NH2), гуанидино (-NH(C=NH)NH2), уреидоамино (-NH-NH(C=O)NH2), гуанидиноамино (-NH-NH(C=NH)NH2), сульфониламино (-NHSO3H), сульфамоила (-SO2NH2), метансульфониламино (-NH-SO2CH3), гидроксиформила (-COOH), C1-C8-алкоксилкарбонила, сульфгидрила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила,
,
и
;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, иода, С1-С4-алкила, этенила, трифторметила и метокси.
14. Производное простого бензилфенилового эфира фенилата по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, в котором R3 выбирают из
где R выбирают из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, пентила, гексила, гептила, октила;
Х выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, метила, этенила и трифторметила.
15. Фенилатное производное по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, причем соединение выбирают из:
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)серина
гидрохлорида N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-метоксибензиламина
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-аллилоксибензиламина
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(проп-2-инилокси)бензиламина
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N,N-диметилкарбамоилметокси)бензил)серина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(3-метилбут-2-енилокси)бензил)серина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)треонина
2-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламино)-3-гидроксипропанамида
N-ацетиламиноэтил-4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензиламина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)цитруллина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N-метокси-N-метилкарбамоилметокси)бензил)серина
N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(2-морфолино-2-оксоэтокси)бензил)серина
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)серина
(S)-N-(4-(2-бром-3-фенилбензилокси)-5-хлор-2-(N-гидроксикарбамоилметокси)бензил)пипеколиновой кислоты
(S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(карбамоилметокси)бензил)-4-гидроксипролина
(S,S)-N-(4-(2-бром-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-5-хлор-2-(циклопропилметокси)бензил)-4-гидроксипролина
16. Фенилатное производное по п. 1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, причем фармацевтически приемлемая соль включает соль, образованную с неорганической кислотой, соль, образованную с органической кислотой, соль с ионом щелочного металла, соль с ионом щелочноземельного металла или соль, образованную с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, и аммониевую соль.
17. Фенилатное производное по п. 16 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, причем неорганическую кислоту выбирают из хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты или серной кислоты; органическую кислоту выбирают из метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты или молочной кислоты; ион щелочного металла выбирают из иона лития, иона натрия, иона калия; ион щелочноземельного металла выбирают из иона кальция и иона магния; и органическое основание, которое дает физиологически приемлемые катионы, выбирают из метиламина, диметиламина, триметиламина, пиперидина, морфолина или трис(2-гидроксиэтил)амина.
18. Способ получения фенилатного производного по любому из пп. 1-15 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли:
для получения соединений формулы (I), причем согласно их структуре способ подразделяется на две стадии:
(а) 2-гидрокси-4-(2-бром-3-замещенный бензилокси)-Х-замещенный бензальдегид 1 как исходный материал вводят во взаимодействие с галогенидом в щелочной среде, и получают содержащее альдегидную группу промежуточное соединение 2;
(b) содержащее альдегидную группу промежуточное соединение 2 как исходный материал конденсируют с содержащим аминогруппу или иминогруппу HR3, полученный продукт восстанавливают, и получают целевое соединение I;
причем каждый из R1, R2, R3 и X имеет значения, указанные в любом из пп. 1-15.
19. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она включает фенилатное производное по любому из пп. 1-17 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.
20. Применение фенилатного производного по любому из пп. 1-17 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания, ассоциированного с путем передачи сигнала PD-1/PD-L1.
21. Применение по п. 20, причем заболевание, ассоциированное с путем передачи сигнала PD-1/PD-L1, выбирают из рака, инфекционной болезни и аутоиммунного заболевания.
22. Применение по п. 21, причем рак выбирают из рака кожи, рака легких, опухоли мочевых путей, гематологической опухоли, рака молочной железы, глиомы, опухоли пищеварительной системы, опухоли репродуктивной системы, лимфомы, опухоли нервной системы, опухоли головного мозга, рака головы и шеи; инфекционное заболевание выбирают из бактериальной инфекции и вирусной инфекции; аутоиммунное заболевание выбирают из органоспецифического аутоиммунного заболевания и системного аутоиммунного заболевания, причем органоспецифическое аутоиммунное заболевание включает хронический лимфоцитарный тиреоидит, гипертиреоидизм, инсулинозависимый сахарный диабет, тяжелую псевдопаралитическую миастению, неспецифический язвенный колит, злокачественную анемию с хроническим атрофическим гастритом, легочный геморрагический синдром с нефритом, первичный билиарный цирроз, цереброспинальную форму рассеянного склероза и острый идиопатический полиневрит; системные аутоиммунные заболевания включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системный васкулит, склеродерму, пузырчатку, дерматомиозит, смешанное заболевание соединительной ткани и аутоиммунную гемолитическую анемию.
