Производные арилхиназолина/арил-2-аминофенилметанона, которые способствуют высвобождению паратиреоидного гормона - RU2005123329A

Реферат

1. Соединение формулы I

где Y означает О или S;

R1 представляет от 1 до 3 заместителей, выбранных независимо из ОН, SH, галогена, группы NO₂, необязательно замещенных (низшего алкила, (низш.)алкоксигруппы, низшего алкенила, (низш.)алкенилоксигруппы, низшего алкинила, (низш.)алкинилоксигруппы, низшего алканоила, циклоалкила, (низш.)алкилсульфона, (низш.)алкилсульфоксида или аминогруппы);

R2 представляет от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, необязательно замещенных (низшего алкила, низшего алкенила, циклоалкила или (низш.)алкоксигруппы);

R3 означает

(а) низший алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из циклоалкила, низшего алкилена, низшего алкила, Br, F, CF₃, CN, СООН, (низш.)алкилкарбоксилата, гидроксильной группы, (низш.)алкоксигруппы или группы -О_х-(СН₂)_у-SO_z-низший алкил, где х означает 0 или 1, у означает 0, 1 или 2 и z означает 0, 1 или 2; или

(б) бензил, который является

а. моно- или ди-(предпочтительно моно-)замещенным группами -О_х-(СН₂)_у-SO_z-низший алкил или -O_x-(CR,R')_y-COOR, где х, у и z являются такими, как определено выше, и R или R' означает водород или низший алкил,

б. замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из морфолино-(низш.)алкоксигруппы, арил(низш.)алкоксигруппы, необязательно замещенной по азоту низшим алкилом ариламино(низш.)алкокси-группы,

в. замещенным во 2-положении (низш.)алкокси-, гидрокси(низш.)алкокси- или (низш.)алкокси(низш.)алкоксигруппой,

г. замещенным по группе -СН₂-; или (в) необязательно замещенный (арил/С₂-С₈/алкил, арил/С₃-С₈/алкенил, гетероарилметил или 4-гетероарилбензил); или когда R1 представляет 2 заместителя, одним из которых является ОН, предпочтительно в положении 6, и другой из которых представляет необязательно замещенный (низший алкил, циклоалкил(низш.)алкил или (низш.)алкенил), предпочтительно в 5-положении, R3 означает водород или необязательно замещенный (низший алкил, арил, арил-(низш.)алкил, арилциклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкенил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил, гетероарил или карбонил(низш.)алкил); или когда R1 означает 2-пропинилоксигруппу и R2 означает изопропил, R3 является также бензилом, замещенным 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила, (низш.)алкоксигруппы, галогена, галоид(низш.)алкила, например, CF₃; или когда R1 означает 2-пропинилоксигруппу и R2 означает изопропил, R3 является также бензилом, замещенным гидроксилом и вторым, и необязательно третьим заместителем, выбранным из низшего алкила, (низш.)алкоксигруппы, галогена, группы -O-СН(Н или низший алкил)-СОО(Н или низший алкил); или когда R1 означает 2-пропинилоксигруппу и R2 является циклопропилом, R3 означает также необязательно замещенный низший алкил или бензил (предпочтительно R3 означает также бензил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила, (низш.)алкоксигруппы, галогена, группы -O-СН(Н или низший алкил)-СОО(Н или низший алкил); или когда Y означает S и R1 является таким, как определено выше, но не метоксигруппой, R3 также означает необязательно замещенный бензил; или соединение, выбранное из 4-(4-изопропилфенил)-1-(3, 4-диаминобензил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она, 1-(2,6-дихлорбензил)-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1 Н-хиназолин-2-она, 1 -бензил-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-тиона; 1-(3,5 ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1 Н-хиназолин-2-она или 1-[3-(2-гидроксиэтокси)бензил]-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-тиона; или его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир, или его кислотно-аддитивная соль; и при условии, что когда Y означает О и R3 означает низший алкил или циклоалкил, R3 не является изопропилом или циклопентилом; или при условии, что соединение формулы I не означает 4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1 -пиридин-3 -илметил-1.Н.-хиназолин-2-он, 4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1-пиридин-2-илметил-1.Н.-хиназолин-2-он, 1-(6-хлорпиридин-3-илметил)-4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1.Н.-хиназолин-2-он, 4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1-(5-нитрофуран-2-илметил)-1.Н.-хиназолин-2-он или 1-[2-(1.Н.-индол-2-ил)этил]-4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1.Н.-хиназолин-2-он, 4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1-фенетил-1Н-хиназолин-2-он, 1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он, 2-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-проп-2-инил-окси-2Н-хиназолин-1-илметил]фениловый эфир метансульфокислоты или 2-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-проп-2-инилокси-2Н-хиназолин-1-ил]-1-фенилэтиловый эфир уксусной кислоты, 5-аллил-6-гидрокси-1-изопропил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-он, 1 -циклопропилметил-4-(о-толил)-6-нитро-2(1Н)-хиназолинон, 1-этил-4-(о-толил)-6-хлор-2(1Н)-хиназолинон, 1-циклопропилметил-4-(о-толил)-6-хлор-2(1Н)-хиназолинон, 1-циклопропилметил-4-(о-фторфенил)-6-хлор-2(1Н)-хиназолинон, 1-циклопропилметил-4-(м-хлорфенил)-6-хлор-2(1Н)-хиназолинон, 1-циклопропилметил-4-(о-хлорфенил)-6-нитро-2(1Н)-хиназолинон.

2. Соединение по п.1 формулы I'

где Y означает О или S;

R1 и R2 являются такими, как определено в п.1;

означает

а) низший алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными независимо из группы -S-низший алкил, низшего алкилена, циклоалкила, Br, F или CF₃; или

б) бензил, который является

а. моно- или ди-(предпочтительно моно-)замещенным группой -О_х(СН₂)_у-SO_z-низший алкил, где х означает 0 или 1, у означает 0,1 или 2 и z означает 0, 1 или 2,

б. замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из морфолино(низш.)алкоксигруппы, арил(низш.)алкоксигруппы, необязательно замещенной по азоту низшим алкилом ариламиноалкоксигруппы,

в. замещенным по 2-положению (низш.)алкокси-, гидрокси(низш.)алкокси- или (низш.)алкокси(низш.)алкоксигруппой; или

в) необязательно замещенный (арилвинил, арилэтил, гетероарилметил или 4-гетероарилбензил); или когда R1 означает 2 заместителя, одним из которых является гидроксильная группа, предпочтительно в 6-положении, а второй означает необязательно замещенный (низший алкил или низший алкенил), предпочтительно в 5-положении,

означает водород или необязательно замещенный (низший алкил, арил, арил(низш.)алкил, арилциклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкенил(низш.)алкил, гетероарил-(низш.)алкил, гетероарил или карбонил(низш.)алкил); или когда R1 означает 2-пропинил и R2 означает изопропил, означает также бензил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила, (низш.)алкокси-группы, галогена, галоид(низш.)алкила, например, CF₃, группы -O-СН(Н или низший алкил)СОО(Н или низший алкил); или когда R1 означает 2-пропинил и R2 означает изопропил, означает также бензил, замещенный гидроксильной группой и вторым, и необязательно третьим заместителем, выбранным из низшего алкила, (низш.)алкоксигруппы, галогена, группы -O-СН(Н или низший алкил)СОО(Н или низший алкил); или когда R1 означает 2-пропинил и R2 означает циклопропил, означает также необязательно замещенный бензил (предпочтительно означает также бензил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила, (низш.)алкокси-группы, галогена, группы -O-СН(Н или низший алкил)СОО(Н или низший алкил); или когда Y означает S и R1 является таким, как определено выше, но не метоксигруппой, R₃ означает также необязательно замещенный бензил; или соединение, выбранное из 4-(4-изопропилфенил)-1-(3, 4-диаминобензил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она, 1 -(2,6-дихлорбензил)-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она, 1-бензил-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1H-хиназолин-2-тиона, 1-(3-ди(трет-бутил)-4-гидроксибензил)-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-она или 1-[3-(2-гидроксиэтокси)бензил]-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-тиона; или его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или его кислотно-аддитивная соль; и при условии, что, когда Y означает кислород и означает низший алкил или циклоалкил, не является изопропилом или циклопентилом; или при условии, что соединение формулы I' не означает 4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1-пиридин-3-илметил-1.Н.-хиназолин-2-он, 4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1-пиридин-2-илметил-1.Н.-хиназолин-2-он, 1-(6-хлорпиридин-3-илметил)-4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1.Н.-хиназолин-2-он, 4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1-(5-нитрофуран-2-илметил)-1.Н.-хиназолин-2-он или 1-[2-(1.Н.-индол-2-ил)этил]-4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1.Н.-хиназолин-2-он, 4-(4-изопропилфенил)-6-метокси-1 -фенетил-1 Н-хиназолин-2-он, 1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-(4-изопропилфенил)-6-проп-2-инилокси-1Н-хиназолин-2-он, 2-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-проп-2-инилокси-2Н-хиназолин-1-илметил]фениловый эфир метансульфокислоты или 2-[4-(4-изопропилфенил)-2-оксо-6-проп-2-инилокси-2Н-хиназолин-1-ил]-1-фенилэтиловый эфир уксусной кислоты, 5-аллил-6-гидрокси-1-изопропил-4-(4-изопропилфенил)-1.Н.-хиназолин-2-он, 1-циклопропилметил-4-(о-толил)-6-нитро-2(1 Н)-хиназолинон, 1 -этил-4-(о-толил)-6-хлор-2(1 Н)-хиназолинон, 1 -циклопропилметил-4-(о-толил)-6-хлор-2(1Н)-хиназолинон, 1-циклопропилметил-4-(о-фторфенил)-6-хлор-2(1Н)-хиназолинон, 1-циклопропилметил-4-(м-хлорфенил)-6-хлор-2(1Н)-хиназолинон, 1-циклопропилметил-4-(о-хлорфенил)-6-нитро-2(1Н)-хиназолинон.

3. Соединение формулы II

где R1, R2 и R3 являются такими, как определено в п.1; или соединение выбранное из {2-[2-(2-гидроксиэтокси)бензиламино]-5-проп-2инилокси-фенил}(4-изопропилфенил)метанона или {2-[(2, 3диметоксихиноксалин-6-илметил)-амино]-5-проп-2-инилоксифенил}(4изопропилфенил)метанона; или его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир или его кислотно-аддитивная соль; и при условии, что соединение формулы II не означает {2-[2-(3,5-диметоксифенил)-2-метилпропиламино]-4,5-диметоксифенил}(4-изопропилфенил)метанон, (4-изопропил-фенил){5-метокси-2-[(пиридин-3-илметил)амино]фенил}метанон, (4-изопропилфенил)-{5-метокси-2-[(пиридин-2-илметил)амино]фенил}метанон.

4. Соединение по п.3 формулы II'

где R1 и R2 являются такими, как определено в п.1 и

является таким, как определено в п.2; или соединение, выбранное из {2-[2-(2-гидроксиэтокси)-бензиламино]-5-проп-2-инилоксифенил}(4-изопропилфенил)метанона или {2-[(2,3-диметоксихиноксалин-6-илметил)амино]-5-проп-2-инилоксифенил}(4-изопропил-фенил)метанона;

или его фармацевтически приемлемый и расщепляемый сложный эфир, или его кислотно-аддитивная соль; и при условии, что соединение формулы II' не означает {2-[2-(3, 5диметоксифенил)-2-метилпропиламино]-4,5-диметоксифенил}(4изопропилфенил)метанон, (4-изопропил-фенил){5-метокси-2-[(пиридин-3-илметил)амино] фенил} метанон, (4-изопропилфенил)-{5-метокси-2-[(пиридин-2-илметил)амино] фенил} метанон.

5. Соединение по пп.1-3 или 4 для применения в качестве фармацевтического препарата.

6. Применение соединения по пп.1-3 или 4 для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения состояний костей, связанных с повышенным снижением кальция или резорбцией, или состояний, при которых желательно стимулирование остеогенеза и фиксации кальция в костях; или для предупреждения и лечения припадков, удара, травм головы, повреждения спинного мозга, вызванного гипоксией повреждения нервных клеток, эпилепсии, нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и болезни Паркинсона, слабоумия, ригидности мышц, депрессии, тревоги, панического состояния, обсессивно-компульсивного нарушения, нарушения в результате посттравматического стресса, шизофрении, нейролептического злокачественного синдрома, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, нарушений перистальтики кишечника, диареи, синдрома раздраженной толстой кишки, дерматологических нарушений, ожогов, язв, ран; остеопороза, юношеского остеопороза, остеопороза в менопаузе, постклимактерического остеопороза, посттравматического остеопороза, переломов, остеопатии, остеомаляции, периодонтального остеопороза или разрежения костей вследствие артрита или остеоартрита, или для лечения гипопаратиреоза.

7. Способ предупреждения или лечения состояний костей, связанных с повышенным снижением кальция или резорбцией, или состояний, при которых желательно стимулирование остеогенеза и фиксации кальция в костях; или способ предупреждения и лечения припадков, удара, травм головы, повреждения спинного мозга, вызванного гипоксией повреждения нервных клеток, эпилепсии, нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и болезни Паркинсона, слабоумия, ригидности мышц, депрессии, тревоги, панического состояния, обсессивно-компульсивного нарушения, нарушения в результате посттравматического стресса, шизофрении, нейролептического злокачественного синдрома, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, нарушений перистальтики кишечника, диареи, синдрома раздраженной толстой кишки, дерматологических нарушений, ожогов, язв, ран; остеопороза, юношеского остеопороза, остеопороза в менопаузе, постклимактерического остеопороза, посттравматического остеопороза, переломов, остеопатии, остеомаляции, периодонтального остеопороза или разрежения костей вследствие артрита или остеоартрита, или для лечения гипопаратиреоза; при котором больному при необходимости такого лечения вводится эффективное количество соединения по пп.1-3 или 4.

8. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения состояний костей, связанных с повышенным снижением кальция или резорбцией, или состояний, при которых желательно стимулирование остеогенеза и фиксации кальция в костях; или для предупреждения и лечения припадков, удара, травм головы, повреждения спинного мозга, вызванного гипоксией повреждения нервных клеток, эпилепсии, нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и болезни Паркинсона, слабоумия, ригидности мышц, депрессии, тревоги, панического состояния, обсессивно-компульсивного нарушения, нарушения в результате посттравматического стресса, шизофрении, нейролептического злокачественного синдрома, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, нарушений перистальтики кишечника, диареи, синдрома раздраженной толстой кишки, дерматологических нарушений, ожогов, язв, ран; остеопороза, юношеского остеопороза, остеопороза в менопаузе, постклимактерического остеопороза, посттравматического остеопороза, переломов, остеопатии, остеомаляции, периодонтального остеопороза или разрежения костей вследствие артрита или остеоартрита, или для лечения гипопаратиреоза; композиция, включающая соединение по пп.1-3 или 4 в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем.

9. Способ получения соединения по п.1

где символы являются такими, как указано в п.1, включающий

а) циклизацию соединения формулы II

с помощью конденсирующего реагента, как, например, хлорсульфонилизоцианат (ClSO₂NCO) или цианат натрия, или тиоцианат натрия; или

б) для вещества по изобретению формулы I, где R3 означает необязательно замещенный арил(низш.)алкил, алкилирование соединения формулы XX

по 1 - положению соответствующим необязательно замещенным галоидалкилом;

и затем, если требуется, превращение остатков R1, R2 или R3 в альтернативные остатки R1, R2 или R3 для получения альтернативного соединения формулы I.

10. Способ получения соединения формулы II

где R1, R2 и R3 являются такими, как установлено в п.1, включающий алкилирование соответствующего производного аминобензофенона формулы Х

где R1 и R2 являются такими, как установлено в п.1, и затем, если требуется, превращение остатков R1, R2 или R3 в альтернативные остатки R1, R2 или R3 для получения альтернативного соединения формулы II.