Соединения-ингибиторы egfr - RU2018138584A
Код документа: RU2018138584A
Формула
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, причем формула (I) имеет структуру:
R1 выбран из водорода, галогена, гидрокси, циано, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-4 галогеналкила, необязательно замещенного C1-4 алкокси и необязательно замещенного C1-4 галогеналкокси;
R2 представляет собой необязательно замещенный 6-15-членный гетероарил или необязательно замещенный 6-15-членный гетероциклил, при этом гетероарил и гетероциклил независимо содержат 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S;
R3 выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного C1-4 алкила, необязательно замещенного С3-8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила, при этом при наличии заместителей R3 замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, незамещенного C1-4 алкила, необязательно замещенного арила, -C(O)R5A, -SO2R5B, -NHC(O)R5C и -(CR6AR6B)nNR7AR7B;
X1 представляет собой О, S или NR4;
R4 выбран из водорода, необязательно замещенного C1-4 алкила, необязательно замещенного C1-4 галогеналкила и необязательно замещенного С3-8 циклоалкила;
R5A, R5B и R5C независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного C1-4 алкила, необязательно замещенного C1-4 галогеналкила, необязательно замещенного С3-8 циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила;
R6A и R6B независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного С1-4 галогеналкила и необязательно замещенного С3-8 циклоалкила;
R7A и R7B независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного C1-4 алкила, необязательно замещенного C1-4 галогеналкила и необязательно замещенного С3-8 циклоалкила;
А1 представляет собой N или CR8;
R8 выбран из водорода, галогена, циано, необязательно замещенного C1-4 алкила, необязательно замещенного C1-4 галогеналкила и необязательно замещенного С3-8 циклоалкила;
m составляет 0 или 1; и
n составляет 0, 1, 2 или 3; и
при условии что R2 замещен бицикло[1.1.1]пентилом или R3 представляет собой замещенный бицикло[1.1.1]пентил.
2. Соединение по п. 1, в котором R2 выбран из необязательно замещенного индолила, необязательно замещенного индазолила, необязательно замещенного 4,5,6,7-тетрагидроиндазолила, необязательно замещенного
и необязательно замещенного
3. Соединение по п. 1 или 2, в котором при наличии у R2 заместителей R2 замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, необязательно замещенного C1-4 алкила, необязательно замещенного C1-4 галогеналкила, необязательно замещенного C1-4 алкокси, необязательно замещенного С3-8 циклоалкила, незамещенного монозамещенного амина и незамещенного дизамещенного амина.
4. Соединение по п. 3, в котором R2 замещен необязательно замещенным С3-8 циклоалкилом.
5. Соединение по п. 4, в котором необязательно замещенный С3-8 циклоалкил представляет собой необязательно замещенный бицикло[1.1.1]пентил.
6. Соединение по п. 3, в котором R2 замещен необязательно замещенным C1-4 алкилом.
7. Соединение по п. 6, в котором R2 замещен незамещенным C1-4 алкилом.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором m составляет 0.
9. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором m составляет 1.
10. Соединение по п. 9, в котором X1 представляет собой О.
11. Соединение по п. 9, в котором X1 представляет собой S.
12. Соединение по п. 9, в котором X1 представляет собой NR4.
13. Соединение по п. 12, в котором R4 представляет собой водород.
14. Соединение по п. 12, в котором R4 представляет собой необязательно замещенный C1-4 алкил.
15. Соединение по п. 12, в котором R4 представляет собой необязательно замещенный C1-4 галогеналкил.
16. Соединение по п. 12, в котором R4 представляет собой необязательно замещенный С3-8 циклоалкил.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, в котором R3 представляет собой необязательно замещенный C1-4 алкил.
18. Соединение по любому из пп. 1-16, в котором R3 представляет собой необязательно замещенный С3-8 циклоалкил.
19. Соединение по п. 18, в котором необязательно замещенный С3-8 циклоалкил представляет собой необязательно замещенный бицикло[1.1.1]пентил.
20. Соединение по любому из пп. 1-16, в котором R3 представляет собой необязательно замещенный арил.
21. Соединение по любому из пп. 1-16, в котором R3 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
22. Соединение по любому из пп. 1-16, в котором R3 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил.
23. Соединение по п. 22, в котором необязательно замещенный гетероциклил представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероциклил.
24. Соединение по п. 23, в котором необязательно замещенный моноциклический гетероциклил представляет собой необязательно замещенный 4-членный азотсодержащий гетероциклил, необязательно замещенный 5-членный азотсодержащий гетероциклил или необязательно замещенный 6-членный азотсодержащий гетероциклил.
25. Соединение по п. 24, в котором необязательно замещенный 4-членный азотсодержащий гетероциклил, необязательно замещенный 5-членный азотсодержащий гетероциклил или необязательно замещенный 6-членный азотсодержащий гетероциклил выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного азетидинила, необязательно замещенного пирролидинила и необязательно замещенного пиперазинила.
26. Соединение по любому из пп. 17-25, в котором R3 замещен галогеном.
27. Соединение по любому из пп. 17-25, в котором R3 замещен циано.
28. Соединение по любому из пп. 17-25, в котором R3 замещен незамещенным C1-4 алкилом.
29. Соединение по любому из пп. 17-25, в котором R3 замещен необязательно замещенным арилом.
30. Соединение по любому из пп. 17-25, в котором R3 замещен -C(O)R5A.
31. Соединение по п. 30, в котором R5A представляет собой необязательно замещенный С1-4 алкил.
32. Соединение по п. 31, в котором необязательно замещенный C1-4 алкил представляет собой незамещенный C1-4 алкил.
33. Соединение по п. 31, в котором необязательно замещенный C1-4 алкил представляет собой замещенный C1-4 алкил, замещенный моноалкилзамещенным амином или диалкилзамещенным амином.
34. Соединение по любому из пп. 17-25, в котором R3 замещен -SO2R5B.
35. Соединение по любому из пп. 17-25, в котором R3 замещен -NHC(O)R5C.
36. Соединение по любому из пп. 17-25, в котором R3 замещен -(CR6AR6B)nNR7AR7B.
37. Соединение по п. 36, в котором n составляет 0.
38. Соединение по п. 36, в котором n составляет 1.
39. Соединение по п. 36, в котором n составляет 2.
40. Соединение по п. 36, в котором n составляет 3.
41. Соединение по любому из пп. 36-40, в котором по меньшей мере один из R6A и R6B представляет собой водород.
42. Соединение по любому из пп. 36-40, в котором каждый R6A и R6B представляют собой водород.
43. Соединение по любому из пп. 36-42, в котором R7A и R7B независимо представляют собой водород или необязательно замещенный С1-4 алкил.
44. Соединение по любому из пп. 36-42, в котором по меньшей мере один из R7A и R7B представляет собой водород.
45. Соединение по любому из пп. 36-42, в котором каждый R7A и R7B представляют собой необязательно замещенный C1-4 алкил.
46. Соединение по п. 45, в котором необязательно замещенный С1-4 алкил представляет собой незамещенный C1-4 алкил.
47. Соединение по любому из пп. 1-46, в котором R1 представляет собой необязательно замещенный C1-4 алкокси.
48. Соединение по п. 47, в котором необязательно замещенный C1-4 алкокси представляет собой незамещенный C1-4 алкокси.
49. Соединение по п. 48, в котором незамещенный C1-4 алкокси представляет собой метокси.
50. Соединение по любому из пп. 1-46, в котором R1 представляет собой гидрокси.
51. Соединение по любому из пп. 1-50, в котором А1 представляет собой N.
52. Соединение по любому из пп. 1-50, в котором А1 представляет собой CR8.
53. Соединение по п. 52, в котором R8 представляет собой водород.
54. Соединение по п. 52, в котором R8 представляет собой галоген.
55. Соединение по п. 52, в котором R8 представляет собой циано.
56. Соединение по п. 52, в котором R8 представляет собой необязательно замещенный C1-4 алкил.
57. Соединение по п. 52, в котором R8 представляет собой необязательно замещенный C1-4 галогеналкил.
58. Соединение по п. 52, в котором R8 представляет собой необязательно замещенный С3-8 циклоалкил.
59. Соединение по п. 1, которое выбрано из:
60. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
61. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из любого из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их комбинацию.
62. Способ облегчения или лечения рака, включающий в себя введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 61 субъекту, имеющему рак, причем рак выбран из рака легкого, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака головы и шеи, рака яичников, рака мозга и почечной карциномы.
63. Способ ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, включающий в себя приведение образования или опухоли в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 61, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, выбранным из рака легкого, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака головы и шеи, рака яичников, рака мозга и почечной карциномы.
64. Способ облегчения или лечения рака, включающий в себя приведение злокачественного образования или опухоли в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 61, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, выбранным из рака легкого, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака головы и шеи, рака яичников, рака мозга и почечной карциномы.
65. Способ ингибирования активности EGFR, включающий в себя обеспечение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 61 в образец, содержащий раковую клетку, причем раковая клетка выбрана из клетки рака легкого, клетки рака поджелудочной железы, клетки рака толстой кишки, клетки рака молочной железы, клетки рака предстательной железы, клетки рака головы и шеи, клетки рака яичников, клетки рака мозга и клетки почечной карциномы.
66. Способ ингибирования активности EGFR, включающий в себя обеспечение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 61 субъекту или в образец, содержащий раковую клетку, выбранную из клетки рака легкого, клетки рака поджелудочной железы, клетки рака толстой кишки, клетки рака молочной железы, клетки рака предстательной железы, клетки рака головы и шеи, клетки рака яичников, клетки рака мозга и клетки почечной карциномы, и при этом EGFR имеет одно или более, выбранное из делеции в экзоне 19, вставки в экзоне 20, мутации L858R и приобретенной мутации Т790М EGFR.
67. Применение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 61 при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения рака, причем рак выбран из рака легкого, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака головы и шеи, рака яичников, рака мозга и почечной карциномы.
68. Применение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 61 при производстве лекарственного средства для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, выбранным из рака легкого, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака головы и шеи, рака яичников, рака мозга и почечной карциномы.
69. Применение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 61 при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения злокачественного образования или опухоли, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, выбранным из группы, состоящей из рака легкого, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака головы и шеи, рака яичников, рака мозга и почечной карциномы.
70. Применение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 61 при производстве лекарственного средства для ингибирования активности EGFR, причем EGFR имеет одно или более, выбранное из делеции в экзоне 19, вставки в экзоне 20, мутации L858R и приобретенной мутации Т790М EGFR.
