Синтез арильных соединений - RU2018105008A
Код документа: RU2018105008A
Формула
1. Способ синтеза соединения формулы (1)
включающий стадию
введения в реакцию соединения формулы (2)
с соединением формулы (3)
в условиях реакции из первого набора с получением соединения формулы (4)
последующее введение в реакцию соединения формулы (4) с одним или более реагентами в условиях реакции из второго набора с получением соединения формулы (1),
где n равно 1-6;
U представляет собой бензол или пиридин;
Т представляет собой
,
или
;
V представляет собой
или
;
W представляет собой бензол или пиридин;
Y представляет собой -BK-GIMJ+;
G представляет собой галоген;
M представляет собой любой металл Группы (I) или Группы (II);
K равно 1 или 2;
I равно 3 или 4;
J равно 1 или 2;
X представляет собой галоген;
каждый R1 может быть независимо выбран из любого одного или более i-xxxiii:
i. H;
ii. C1-8алкил;
iii. C1-8 гетероалкил;
iv. карбоновые кислоты или родственные производные, независимо выбранные из
a. карбоновой кислоты,
,
b. алкилкарбоновой кислоты,
, где n= 1-8;
c. тиокарбоновой кислоты,
,
d. алкилтиокарбоновой кислоты,
, где n= 1-8;
e. сложных эфиров,
,
f. алкиловых сложных эфиров,
, где n= 1-8;
g. сложных тиоэфиров,
,
h. сложных алкилтиоэфиров,
, где n= 1-8
i. сложных дитиоэфиров,
,
j. сложных дитиоалкиловых эфиров,
, где n= 1-8
v. амидные производные карбоновых кислот, независимо выбранные из
k. амидов,
,
l. тиоамидов,
,
vi. альдегиды, кетоны и их производных, независимо выбранные из
m. альдегида,
,
n. тиаля,
,
o. кетонов,
,
p. тиокетонов,
,
q. ацеталей,
, где n =1-3
r. дитиоацеталей,
, где n =1-3
vii. амины, алкиламины и их производные, независимо выбранные из
s. аминов,
,
t. амидов,
u. тиоамидов,
v. аммониевых солей,
,
w. алкиламинов,
, где n = 1-8
x. алкиламидов,
, где n = 1-8
y. алкилтиоамидов,
, где n = 1-8
z. алкиламмониевых солей,
, где n = 1-8,
aa. иминов,
и
,
bb. гуанидинов,
cc. амидинов,
viii. нитрил (циано),
,
ix. изонитрил,
,
x. цианат,
,
xi. изоцианат,
,
xii. тиоцианат,
,
xiii. изотиоцианат,
,
xiv. азо,
,
xv. нитро,
,
xvi. нитрита,
,
xvii. нитрозо,
,
xviii. нитрозо,
, где q= 1-3 и Rpep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,
xix. С-концевые пептидные последовательности,
, где q= 1-3 и Rpep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,
xx. заместители на основе фосфора, где атом фосфора находится в степени окисления, как 3+, так и 5+, независимо выбранные из
dd. алкилфосфинов,
, где n = 1-8
ee. алкилфосфониевых солей,
, где n = 0-8
ff. фосфинов,
,
gg. фосфиноксидов,
,
hh. фосфитов,
,
ii. фосфатов,
,
jj. фосфинитов,
,
kk. фосфинатов,
ll. фосфинитов,
,
mm. фосфонатов,
xxi. заместители на основе серы,
nn. сульфат,
,
oo. сульфон,
,
pp. сульфоксид,
,
qq. сульфиновые кислоты,
,
rr. сульфиминов,
,
ss. сульфонамидов,
,
tt. трифлатов,
xxii. заместителей на основе бора,
uu. бороновая кислота,
,
vv. эфиры бороновых кислот,
,
xxiii. семикарбазоны,
,
xxiv. тиосемикарбазоны,
,
xxv. цианимид,
,
xxvi. гидразон,
,
xxvii. оксим,
,
xxviii. нитроамин,
,
xxix. нитронат,
,
xxx. нитрон,
,
xxxi. карбонаты,
,
xxxii. карбаматы,
,
xxxiii. дитиокарбаматы,
где Ra, Rb, Rc и Rd в i-xxxiii независимо выбраны из водорода или алкила (C1-4).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что условия реакции из первого набора включают смешение 1 эквивалента соединения формулы (2) с 3-10 эквивалентами соединения формулы (3) в присутствии 0,01-1 эквивалентов катализатора, 2-10 эквивалентов основания и необязательно 0,01-0,5 эквивалентов лиганда в смеси органического растворителя и воды в инертной атмосфере, с образованием реакционной смеси.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что условия реакции из второго набора включают смешение 1 эквивалента соединения формулы (4) или (6) с 3-10 эквивалентами соединения формулы (5) в присутствии 0,01-1 эквивалентов катализатора, 1-15 эквивалентов основания и необязательно 1-10 эквивалентов лиганда в сухом диметилформамиде в инертной атмосфере с образованием реакционной смеси.
4. Способ по п. 1, где V представляет собой
, отличающийся тем, что стадия введения в реакцию соединения формулы (4) с одним или более другими реагентами по условиям реакции из второго набора с получением соединения формулы (1) включает стадию:
введение в реакцию соединения формулы (4) с соединением формулы (5)
с получением соединения формулы (1);
где D представляет собой галоген, галогенид металла Группы I или Группы II, трифлатили соединение N2+BF4-,
W представляет собой бензол или пиридин, и
R1 независимо выбран из любого одного или более i-xxxiii:
i. H;
ii. C1-8алкил;
iii. C1-8 гетероалкил;
iv. карбоновые кислоты или родственные производные, независимо выбранные из
a. карбоновой кислоты,
,
b. алкилкарбоновой кислоты,
, где n= 1-8;
c. тиокарбоновой кислоты,
,
d. алкилтиокарбоновой кислоты,
, где n= 1-8;
e. сложных эфиров,
,
f. алкиловых сложных эфиров,
, где n= 1-8;
g. сложных тиоэфиров,
,
h. сложных алкилтиоэфиров,
, где n= 1-8
i. сложных дитиоэфиров,
,
j. сложных алкилдитиоэфиров,
, где n= 1-8
v. амидные производные карбоновых кислот, независимо выбранные из
k. амидов,
,
l. тиоамидов,
,
vi. альдегиды, кетоны и их производные, независимо выбранные из
m. альдегида,
,
n. тиаля,
,
o. кетонов,
,
p. тиокетонов,
,
q. ацеталей,
, где n =1-3
r. дитиоацеталей,
, где n =1-3
vii. амины, алкиламины и их производные, независимо выбранные из
s. аминов,
,
t. амидов,
u. тиоамидов,
v. аммониевых солей,
,
w. алкиламинов,
, где n = 1-8
x. алкиламидов,
, где n = 1-8
y. алкилтиоамидов,
, где n = 1-8
z. алкиламмониевых солей,
, где n = 1-8,
aa. иминов,
и
,
bb. гуанидинов,
cc. амидинов,
viii. нитрил (циано),
,
ix. изонитрил,
,
x. цианат,
,
xi. изоцианат,
,
xii. тиоцианат,
,
xiii. изотиоцианат,
,
xiv. азо,
,
xv. нитро,
,
xvi. нитрит,
,
xvii. нитрозо,
,
xviii. N-концевые пептидные последовательности,
, где q= 1-3 и Rpep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,
xix. С-концевые пептидные последовательности,
, где q= 1-3 и Rpep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,
xx. заместители на основе фосфора, где атом фосфора находится в степени окисления, как 3+, так и 5+, независимо выбранные из
dd. алкилфосфинов,
, где n = 1-8
ee. алкилфосфониевых солей,
, где n = 0-8
ff. фосфинов,
,
gg. фосфиноксидов,
,
hh. фосфитов,
,
ii. фосфатов,
,
jj. фосфинитов,
,
kk. фосфинатов,
ll. фосфинитов,
,
mm. фосфонатов,
xxi. заместители на основе серы,
nn. сульфат,
,
oo. сульфон,
,
pp. сульфоксид,
,
qq. сульфиновые кислоты,
,
rr. сульфиминов,
,
ss. сульфонамидов,
,
tt. трифлатов,
xxii. заместители на основе бора,
uu. бороновая кислота,
,
vv. эфиры бороновых кислот,
,
xxiii. семикарбазоны,
,
xxiv. тиосемикарбазоны,
,
xxv. цианимид,
,
xxvi. гидразон,
,
xxvii. оксим,
,
xxviii. нитроамин,
,
xxix. нитронат,
,
xxx. нитрон,
,
xxxi. карбонаты,
,
xxxii. карбаматы,
,
xxxiii. дитиокарбаматы,
где Ra, Rb, Rc и Rd в i-xxxiii независимо выбраны из водорода или алкила (C1-4) с получением соединения формулы (1).
5. Способ по п. 1, где V представляет собой
, отличающийся тем, что стадия введения в реакцию соединения формулы (4) с одним или более другими реагентами в условиях реакции из второго набора с получением соединения формулы (1) более конкретно включает стадии:
восстановление соединения формулы (4) в условиях реакции из третьего набора с образованием соединения формулы (6)
где n равно 1-6;
U представляет собой бензол или пиридин;
введение в реакцию соединения формулы (6) с соединением формулы (5) с получением соединения формулы (1).
6. Способ по п. 1, где V представляет собой
, отличающийся тем, что стадия введения в реакцию соединения формулы (4) с одним или более другими реагентами в условиях реакции из четвертого набора с получением соединения формулы (1) более конкретно включает стадии:
введение в реакцию соединения формулы (4) с соединением формулы (5) в условиях реакции аналогичных условиям реакции из второго набора с образованием соединения формулы (7) и последующее введение в реакцию соединения формулы (7) в условиях реакции из четвертого набора с образованием соединения формулы (1)
где n равно 1-6;
U представляет собой бензол или пиридин;
W представляет собой бензол или пиридин;
R1 независимо выбран из любого одного или более i-xxxiii:
i. H;
ii. C1-8алкил;
iii. C1-8 гетероалкил;
iv. карбоновые кислоты или родственные производные, независимо выбранные из
a. карбоновой кислоты,
,
b. алкилкарбоновой кислоты,
, где n= 1-8;
c. тиокарбоновой кислоты,
,
d. алкилтиокарбоновой кислоты,
, где n= 1-8;
e. сложных эфиров,
,
f. алкиловых сложных эфиров,
, где n= 1-8;
g. сложных тиоэфиров,
,
h. сложных алкилтиоэфиров,
, где n= 1-8
i. сложных дитиоэфиров,
,
j. сложных алкилдитиоэфиров,
, где n= 1-8
v. амидные производные карбоновых кислот, независимо выбранные из
k. амидов,
,
l. тиоамидов,
,
vi. альдегиды, кетоны и их производные, независимо выбранные из
m. альдегида,
,
n. тиаля,
,
o. кетонов,
,
p. тиокетонов,
,
q. ацеталей,
, где n =1-3
r. дитиоацеталей,
, где n =1-3
vii. амины, алкиламины и их производные, независимо выбранные из
s. аминов,
,
t. амидов,
u. тиоамидов,
v. аммониевых солей,
,
w. алкиламинов,
, где n = 1-8
x. алкиламидов,
, где n = 1-8
y. алкилтиоамидов,
, где n = 1-8
z. алкиламмониевых солей,
, где n = 1-8,
aa. иминов,
и
,
bb. гуанидинов,
cc. амидинов,
viii. нитрил (циано),
,
ix. изонитрил,
,
x. цианат,
,
xi. изоцианат,
,
xii. тиоцианат,
,
xiii. изотиоцианат,
,
xiv. азо,
,
xv. нитро,
,
xvi. нитрит,
,
xvii. нитрозо,
,
xviii. N-концевые пептидные последовательности,
, где q= 1-3 и Rpep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,
xix. С-концевые пептидные последовательности,
, где q= 1-3 и Rpep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,
xx. заместители на основе фосфора, где атом фосфора находится в степени окисления, как 3+ , так и 5+, независимо выбранные из
dd. алкилфосфинов,
, где n = 1-8
ee. алкилфосфониевых солей,
, где n = 0-8
ff. фосфинов,
,
gg. фосфиноксидов,
,
hh. фосфитов,
,
ii. фосфатов,
,
jj. фосфинитов,
,
kk. фосфинатов,
ll. фосфинитов,
,
mm. фосфонатов,
xxi. заместители на основе серы,
nn. сульфат,
,
oo. сульфон,
,
pp. сульфоксид,
,
qq. сульфиновые кислоты,
,
rr. сульфиминов,
,
ss. сульфонамидов,
,
tt. трифлатов,
xxii. заместители на основе бора,
uu. бороновая кислота,
,
vv. эфиры бороновых кислот,
,
xxiii. семикарбазоны,
,
xxiv. тиосемикарбазоны,
,
xxv. цианимид,
,
xxvi. гидразон,
,
xxvii. оксим,
,
xxviii. нитроамин,
,
xxix. нитронат,
,
xxx. нитрон,
,
xxxi. карбонаты,
,
xxxii. карбаматы,
,
xxxiii. дитиокарбаматы,
где Ra, Rb, Rc и Rd в i–xxxiii независимо выбраны из водорода или алкила (C1-4).
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадия введения в реакцию соединения формулы (4) с одним или более другими реагентами в условиях реакции из второго набора с получением соединения формулы (1) более конкретно включает стадию:
введение в реакцию соединения формулы (4) с одним или более другими реагентами в условиях реакции из четвертого набора с получением соединения формулы (8)
где n равно 1-6;
U представляет собой бензол или пиридин;
V представляет собой
или
;
X представляет собой галоген;
введение в реакцию соединения формулы (8) с соединением формулы (5) в условиях реакции из шестого набора с получением соединения формулы (1).
8. Способ по п. 1, где V представляет собой
, отличающийся тем, что стадия введения в реакцию соединения формулы (4) с одним или более другими реагентами по условиям реакции из второго набора с получением соединения формулы (1) более конкретно включает стадию:
введение в реакцию соединения формулы (4) с одним или более другими реагентами в условиях реакции из седьмого набора с получением соединения формулы (9)
где n равно 1-6;
U представляет собой бензол или пиридин;
C представляет собой Al(CH3)2, Si(CH3)3, Si(OCH3)3, Si(CH3)2OH или другие алкильные производные элементов Группы III или Группы IV, алкиловые спирты, простые эфиры или комбинации;
введение в реакцию соединения формулы (9) с соединением формулы (5) в условиях реакции из восьмого набора с получением соединения формулы (1).
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадия введения в реакцию соединения формулы (4) с одним или более другими реагентами по условиям реакции из второго набора с получением соединения формулы (1) более конкретно включает стадии:
введение в реакцию соединения формулы (4) с одним или более другими реагентами в условиях реакции из девятого набора с образованием соединения формулы (10)
где n равно 1-6;
U представляет собой бензол или пиридин;
V представляет собой
или
;
Y представляет собой -BK-GIMJ+;
G представляет собой галоген;
M представляет собой любой металл Группы (I) или Группы (II);
K равно 1 или 2;
I равно 3 или 4;
J равно 1 или 2;
введение в реакцию соединения формулы (10) с соединением формулы (5) в условиях реакции из десятого набора с получением соединения формулы (1).
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один R1 независимо выбран из перечня, включающего
где m = 1-3, RL, RS и RT независимо выбраны из водорода или алкила (C1-8), Q представляет собой трифлат, E представляет собой трифлат или галоген и q = 3.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (1) выбрано из Группы
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что после стадии введения в реакцию соединения формулы (2) с соединением формулы (3) в условиях реакции из первого набора с получением соединения формулы (4), и до стадии введения в реакцию соединения формулы (4) с одним или более реагентами в условиях реакции из второго набора с получением соединения формулы (1), способ включает стадию выделения или концентрирования соединения формулы (4).
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что стадия выделения или концентрирования соединения формулы (4) включает следующие стадии:
разбавление реакционной смеси разбавителем на водной основе;
экстракция реакционной смеси органическим растворителем для получения органического экстракта;
промывание органического экстракта растворителем на водной основе для получения промытого органического экстракта;
сушка промытого органического экстракта для получения сухого экстракта; и
концентрирование сухого органического экстракта для получения концентрированного экстракта.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что стадия выделение или концентрирование соединения формулы (4) включает следующую стадию - очистка концентрированного экстракта.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что после стадии введения в реакцию соединения формулы (4) с одним или более реагентами в условиях реакции из второго набора с получением соединения формулы (1), способ включает стадию выделение или концентрирование соединения формулы (1).
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что стадия выделения или концентрирования соединения формулы (1) включает следующие стадии:
разбавление реакционной смеси разбавителем на водной основе;
экстракция реакционной смеси органическим растворителем для получения органического экстракта;
промывание органического экстракта растворителем на водной основе для получения промытого органического экстракта;
сушка промытого органического экстракта для получения сухого экстракта; и
концентрирование сухого органического экстракта для получения концентрированного экстракта.
17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что стадия выделения или концентрирования соединения формулы (1) включает следующую стадию - очистка концентрированного экстракта.
18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ выполняют в виде крупномасштабного процесса.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что в крупномасштабном процессе используют по меньшей мере пять молей по меньшей мере одного исходного материала.
20. Соединение, полученное по способу по п. 1, включающее фармацевтически приемлемые соли.
21. Применение соединения формулы (1), полученного по способу по п. 1 или его аналога, или его фармацевтически приемлемых солей, при изготовлении лекарственного средства для терапевтического лечения бактериальной инфекции или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, в котором бактериальная инфекция или заболевание вызваны грамположительными бактериями.
22. Применение соединения формулы (1), полученного по способу по п. 1 или его аналога, или его фармацевтически приемлемых солей, в фармацевтической композиции.
