О-аминогетероарилалкинил содержащее соединение, способ его получения и его применение - RU2019129336A
Код документа: RU2019129336A
Формула
1. Соединение формулы (I), или дейтерированное соединение, или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство
(I),
в котором R представляет собой амино, который опционально замещен одним или несколькими алкилами или модифицированными алкилами;
М представляет собой С или N, а когда М представляет собой N, R2 отсутствует;
R1 выбран из -H, -N(Q1)(Q2), амино, галогена, гидроксила, циано, арила, гетероарила, алкила или модифицированного алкила;
R2 выбран из -H, -N(Q1)(Q2), амино, галогена, гидроксила, оксо, арила, гетероарила, алкила или модифицированного алкила;
R3 выбран из -H, галогена, циано, алкила или модифицированного алкила;
R4 выбран из -(CH2)nN(R7)(R8), -NHR9, -OR9 или модифицированного алкила;
R7 и R8 вместе с соседним атомом N образуют гетероарильное кольцо;
R9 выбран из -H, арила или гетероарила;
Q1 и Q2 каждый независимо выбран из -H, арила, алкила или модифицированного алкила, и по меньшей мере один из Q1 и Q2 представляет собой арил;
арил, гетероарил, гетероарильное кольцо каждый независимо и опционально замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, алкила и модифицированного алкила;
алкил представляет собой насыщенную алифатическую линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
модифицированный алкил представляет собой алкил, имеющий 1- 6 атомов углерода, в котором любой углерод (первичная, вторичная, третичная или четвертичная углеродная группа) замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -O-, -OH, -(C=O)- , галогена, первичного амино, вторичного амино, третичного амино, циклоалкила, циклоалкилена, гетероциклила и гетероциклилена, и углерод-углеродная одинарная связь алкила опционально и независимо замещена углерод-углеродной двойной связью или углерод-углеродной тройной связью;
каждый галоген независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I;
арил представляет собой 5-10-членное моноциклическое или конденсированное бициклическое кольцо;
гетероарил или гетероарильное кольцо представляет собой 5-10-членное ароматическое моноциклическое или конденсированное бициклическое кольцо, имеющее один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S;
циклоалкил представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное моноциклическое или полициклическое алициклическое кольцо;
циклоалкилен представляет собой насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моноциклический или полициклический алифатический циклоалкилен;
гетероциклил представляет собой насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моноциклический или полициклический алифатический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S;
гетероциклилен представляет собой насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моноциклический или полициклический алифатический гетероциклилен, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S;
n = 0-3;
предпочтительно фармацевтически приемлемая соль содержит гидрохлорид, метансульфонат, малеат или подобное соединение, а пролекарство содержит сложный эфир, амид, карбоксамид или подобное вещество соединения формулы (I).
2. Соединение, или дейтерированное соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство по п. 1, в котором
алкил представляет собой насыщенный алифатический линейный или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, предпочтительно имеющий 1-4 атомов углерода, более предпочтительно 1-3 атома углерода, и еще более предпочтительно представляет собой метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил;
модифицированный алкил представляет собой алкил, включающий один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из -O-, -COO-, -CONH-, -CH=CH-, -С=С- , галогена, гидроксила, карбоксила, первичного амино, вторичного амино, третичного амино, циклоалкила, гетероциклила и гетероциклилена;
арил представляет собой 6-10-членное и предпочтительно 6-8-членное моноциклическое или конденсированное бициклическое кольцо;
гетероарил или гетероарильное кольцо представляет собой 6-10-членное и предпочтительно 6-8-членное моноциклическое или конденсированное бициклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S;
циклоалкил представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое или полициклическое кольцо;
циклоалкилен представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое или полициклическое кольцо;
гетероциклил представляет собой 4-7-членный и предпочтительно 4-6-членный моноциклический или полициклический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S;
гетероциклилен представляет собой 4-7-членный и предпочтительно 4-6-членный моноциклический или полициклический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S;
n от 0 до 1.
3. Соединение, или дейтерированное соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство по п. 1, в котором
R представляет собой амино;
М представляет собой С или N, а когда М представляет собой N, R2 отсутствует;
R1 выбран из -H, -N(Q1)(Q2), -N(Q1')(Q2'), галогена, гидроксила, циано, C1-C6 алкила (опционально замещенного 1-5 галогенами), амино C1-C6 алкила, метиламино C1-C6 алкила, диметиламино C1-C6 алкила, C1-C6 алкоксила, гидроксил C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, карбоксила, -C(=O)O(C1-C6 алкил), -C(=O)NH(C1-C6 алкил), C6-C10 арила, 5-8-членного гетероарила или 4-7-членного гетероциклила;
R2 выбран из -H, -N(Q1)(Q2), -N(Q1')(Q2'), галогена, гидроксила, оксо, C1-C6 алкила (опционально замещенного 1-5 галогенами), амино C1-C6 алкила, метиламино C1-C6 алкила, диметиламино C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, гидроксила C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C6-C10 арила, 5-8-членного гетероарила или 4-7-членного гетероциклила;
Q1 и Q2 каждый независимо выбран из -H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6алканоила, C1-C6 еноила или фенила и по меньшей мере один из Q1 или Q2 представляет собой фенил, где фенил опционально замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила и C1-C6 алкоксила;
Q1' и Q2' каждый независимо выбран из группы, состоящей из -H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алканоила и C1-C6 еноила;
R3 выбран из -H, галогена, циано, опционально замещенного галогенированного C1-C6 алкила, C1-C6алкокси или C3-C6 циклоалкила;
R4 выбран из -(CH2)nN(R7')(R8'), -NHR9' или -OR9';
где n равно 0 или 1;
R7' и R8' каждый независимо выбран из -Н, опционально галогенированного C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила; или R7' и R8' вместе с соседним атомом N образуют 5-10-членное гетероарильное кольцо или 4-10-членный гетероцикл;
R9' выбран из C6-C10арила, 5-10-членного гетероарила или 4-7-членного гетероциклила;
C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклил, 5-10-членное гетероарильное кольцо и 4-10-членный гетероцикл опционально и независимо замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила и C1-C6 алкокси;
каждый из 5-10-членного гетероарила, 4-7-членного гетероциклила, 5-10-членного гетероарильного кольца и 4-10-членного гетероцикла независимо содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S;
C6-C10 арил предпочтительно опционально замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6алкила, C1-C6 галогеналкила и C1-C6 алкоксила.
4. Соединение, или дейтерированное соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство по п. 1, в котором
М представляет собой С или N, а когда М представляет собой N, R2 отсутствует;
R1 выбран из -H, -N(Q1)(Q2), -N(Q1')(Q2'), C1-C4 алкила (опционально замещенного1-3 галогенами), амино C1-C4 алкила, метиламино C1-C4алкила, диметиламино C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, гидрокси C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила, карбоксила, -C(=O)O(C1- C4 алкил), -C(=O)NH(C1-C4 алкил), C6-C10 арила, 5-6-членного гетероарила или 4-6-членного гетероциклила;
R2 выбран из -H, галогена, гидрокси, оксо, C1-C4 алкила (опционально замещенного1-3 галогенами), амино C1-C4 алкила, метиламино C1-C4 алкила, диметиламино C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, гидрокси C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила, C6-C10 арила, 5-6-членного гетероарила или 4-6-членного гетероциклила;
Q1 и Q2 каждый независимо выбран из -H, C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C4 алканоила, C1-C4 еноила или фенила и по меньшей мере один из Q1 или Q2 представляет собой фенил, где фенил опционально замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила и C1-C4 алкокси;
Q1' и Q2' каждый независимо выбран из группы, состоящей из -H, C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C4 алканоила и C1-C4 еноила;
R3 выбран из -H, галогена, циано, опционально галогенированного C1-C4 алкила, C1-C4алкокси или C3-C4 циклоалкила;
R4 выбран из -OR9', -CH2N (R7')(R8');
R7' и R8' каждый независимо выбран из -Н, опциональногалогенированного C1-C6 алкила, или C3-C6 циклоалкила; или R7' и R8' вместе с соседним атомом N образуют 5-10-членное гетероарильное кольцо или 4-10-членный гетероцикл;
R9 выбран из C6-C10 арила, 5-10-членного гетероарила или 4-7-членного гетероциклила;
C6-C10 арил, 5-6-членный гетероарил и 4-6-членный гетероциклил каждый независимо и опциональнозамещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила и C1-C4 алкоксила;
5-10-членный гетероарил или гетероарильное кольцо и 4-10-членный гетероцикл каждый независимо и опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила и C1-C6 алкоксила;
каждый из 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклила, 5-10-членного гетероарила или гетероарильного кольца и 4-10-членного гетероцикла независимо содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S;
предпочтительно C6-C10 арил опционально замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6алкила, C1-C6 галогеналкила и C1-C6 алкоксила.
5. Соединение, или дейтерированное соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство по п. 1, в котором
М представляет собой С или N, а когда М представляет собой N, R2 отсутствует;
R представляет собой амино;
R1 выбран из группы, состоящей из -H, галогена, гидроксила, циано, C1-4 алкила (опционально замещенного галогеном, гидроксилом, C1-4 алкокси, трифторметоксилом, моно- или диC1-4 алкиламино), C1-4 алкокси (опционально замещенныйгалогеном, гидроксилом, C1-4 алкоксилом, амино, моно или диC1-4алкиламино), амино, моно или диC1-4алкиламино, C1-4 алкиламидо, C3-6 циклоалкиламидо и C2-4 алкениламидо, опционально замещенным моно или ди C1-4 алкиламино;
R2 выбран из -H, или галогена;
R3 выбран из группы, состоящей из -H, галогена, циано, опционально галогенированного C1-4 алкила, C1-4 алкокси; предпочтительно R3 представляет собой водород, хлор, фтор, метил, метоксил, циано или трифторметил;
R4 представляет собой C1-4 алкил или оксил, замещенный 5- или 6-членным алифатическим гетероциклилом, имеющим 1-2 атома N в кольце, где 5- или 6-членный алифатический гетероциклил опционально замещен C1-4 алкилом, и предпочтительно R4 представляет собой 4-метилпиперазин-1-илметил или 1-метилпиперидин-4-илоксил.
6. Соединение, или дейтерированное соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролекарство по п. 1, в котором соединение, или дейтерированное соединение, или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство выбрано из следующих соединений
7. Способ получения соединения формулы (I), или дейтерированного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства по любому из пп. 1-6, который включает этап реакции соединения формулы (1) с соединением формулы (2)
(1) (2),
где каждый из R и R1-R4 независимо определен, как
R представляет собой амино, который опционально замещен одним или несколькими алкилами или модифицированными алкилами;
М представляет собой С или N, а когда М представляет собой N, R2 отсутствует;
R1 выбран из -H, -N(Q1)(Q2), амино, галогена, гидроксила, циано, арила, гетероарила, алкила или модифицированного алкила;
R2 выбран из -H, -N(Q1)(Q2), амино, галогена, гидроксила, оксо, арила, гетероарила, алкила или модифицированного алкила;
R3 выбран из -H, галогена, циано, алкила или модифицированного алкила;
R4 выбран из -(CH2)nN(R7)(R8), -NHR9, -OR9 или модифицированного алкила;
R7 и R8 вместе с соседним атомом N образуют гетероарильное кольцо;
R9 выбран из -H, арила или гетероарила;
Q1 и Q2 каждый независимо выбран из -H, арила, алкила или модифицированного алкила, и по меньшей мере один из Q1 и Q2 представляет собой арил;
арил, гетероарил, гетероарильное кольцо каждый независимо и опционально замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, алкила и модифицированного алкила;
алкил представляет собой насыщенную алифатическую линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
модифицированный алкил представляет собой алкил, имеющий 1- 6 атомов углерода, в котором любой углерод (первичная, вторичная, третичная или четвертичная углеродная группа) замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -O-, -OH, -(C=O)- , галогена, первичного амино, вторичного амино, третичного амино, циклоалкила, циклоалкилена, гетероциклила и гетероциклилена, и углерод-углеродная одинарная связь алкила опционально и независимо замещена углерод-углеродной двойной связью или углерод-углеродной тройной связью;
каждый галоген независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I;
арил представляет собой 5-10-членное моноциклическое или конденсированное бициклическое кольцо;
гетероарил или гетероарильное кольцо представляет собой 5-10-членное ароматическое моноциклическое или конденсированное бициклическое кольцо, имеющее один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S;
циклоалкил представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное моноциклическое или полициклическое алициклическое кольцо;
циклоалкилен представляет собой насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моноциклический или полициклический алифатический циклоалкилен;
гетероциклил представляет собой насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моноциклический или полициклический алифатический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S;
гетероциклилен представляет собой насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный моноциклический или полициклический алифатический гетероциклилен, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S;
n = 0-3;
8. Способ получения соединения формулы (I) или дейтерированного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства по п.7, где сочетание соединения формулы (1) с соединением формулы (2) осуществляют в присутствии катализатора из палладия и меди с переходным металлом и в щелочных условиях.
9. Способ получения соединения формулы (I), или дейтерированного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства по п.8, где палладиевый катализатор включает Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, и/или Pd(PPh3)4.
10. Способ получения соединения формулы (I), или дейтерированного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства по п.9, где медный катализатор включает CuI и/или CuCl.
11. Способ получения соединения формулы (I) или дейтерированного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства по п.10, где основание, используемое для щелочных условий, включает одно или несколько оснований, выбранных из CsF, Cs2CO3, K2CO3, триэтиламина, диизопропилэтиламина и ДМАП.
12. Способ получения соединения формулы (I), или дейтерированного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства по п.11, где растворитель для реакции сочетания включает один или несколько растворителей, выбранных из ацетонитрила, 1,4-диоксана и DMF.
13. Способ получения соединения формулы (I), или дейтерированного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства по п.7, где способ включает этап взаимодействия соединения формулы (1) с соединением формулы (2) в присутствии фторида цезия, Pd(PPh3)2Cl2, CuI и триэтиламина и в ацетонитриле в качестве растворителя.
14. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I), дейтерированное соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство по п. 1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
15. Применение соединения формулы (I), или дейтерированного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства по пп. 1-6, или фармацевтической композиции по п. 14, в приготовлении ингибитора киназы РФРФ, ингибитора киназы RET и/или ингибитора мутантной киназы РФРФ или RET.
16. Применение соединения формулы (I), или дейтерированного соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства по любому из пп. 1-6, или фармацевтической композиции по п. 14, для приготовления лекарственного средства для лечения опухоли; опционально, опухоль подразумевает немелкоклеточный рак легких, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, рак простаты, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак пищевода, кератиному, миелому, рабдомиосаркому, острый лейкоз, рак печени, аденокарциному и рак поджелудочной железы.
