Способ получения дибензо- [а,d-циклооктен-6,12-иминов или их фармацевтически приемлемых солей - SU908248A3

Описание

рия и реакцию проводят например, в этиленгликоле или используют бутилитий 8 тетрагидрофуране или в 1,2-диметоксиэтане .

Целевые продукты выделяют в виде фармацевтически приемлемых солей с такими кислотами, как хлористоводородная , фумаровая, малеиновая, янтарная , уксусная, лимонная, винная, угольная, фосфорная и другие.

П р и м е D 1, 12 -1 -Диметил 5 ,6,7,12-тетрагидродибензо а,й циклооктен-6 ,12-иминогидрохлорид. Стадия А.

Получение 6 ,6-спиро(этилендиокси-12-ОКСО-5 ,6,7,12-тетрагидродибенsoj a ,djциклooктeнa.

Смесь kQ г 6 ,12-ДИОКСО-5 ,6,7,12-тетрагидродибензо а ,дДциклооктена, 35 мл этиленгликоля, 250 мг Ц -толуолсульфокислоты и 600 мл бензола нагревают до кипения с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 22 ч. Охлажденную смесь фильтруют и твердое вещество промывают водой (вещество А). Органический фильтрат сушат над , фильтруют и растворитель отгоняют до сухого остатка. Остаток промывают небольшим количеством холодного бензола и гексаном с получен&1ем твердого вещества Б. Вещества А и Б соединяют. Выход составляет ,3 г 6,6-спиро(этилендиокси)-12-оксо-5 ,6 ,6 ,12-тетрагидродибензо а , октена с т.пл. . Стадия Б.

Получение 12-метилен-5 ,6 ,7 ,12-тетрагидродибензо (а,d)циклooктeн-6-она .

Раствор (125 мл) 2,0 молярного метиллития в диэтиловом эфире добавляют каплями при перемешивании к суспензии ,3 г этилендиокси соединения стадии А в 1 л эфира. После перемешивания на протяжении ночи смесь выливают в воду со льдом. Эфир промывают 2 х 200 мл воды, осушают над , фильтруют и отгоняют до сухого остатка. Остаток обрабатывают 00 мл хлороформа и 200 мл 4 н. водной хлористоводородной кислоты и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Органическую фазу промывают водой (2 X 150 мл) и воду снова экстрагируют 150 мл хлороформа . Соединенные хлороформные

слои осушают над (), фильтруют от осушителя и концентрируют до сухого остатка. Кристаллический остаток промывают гексаном и получают 3+,5 г 5 (9 по дикетону) 12-метилен-5,6 ,7, 12-тетрагидродибеизо а ,dJциклooктен-6-она с т.пл. 68-7П°С. Стадия В. Получение 6-метиламино-12-мети0 лен-5,6,7,12-тетрагидродибензоГа,dj циклооктена или его хлористоводородной соли .

Продукт стадии Б (2,0 г) добавляют к раствору 6,5 г метиламина в

5 20Q мл тетрагидрофурана (ТГФ). В качестве высушивающего вещества добавляют некоторое количество молекулярных сит и смесь перемешивают 1 ч. После охлаждения до добавляют 3 г

0 уксусной кислоты, затем по прошествии 15 мин добавляют 3 г цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают около 72 ч. Реакционную массу фильтруют и фильтрат упаривают до сухого

5 остатка. Остаток обрабатывают 150 мл воды и концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 1-2. Спустя

1 ч смесь промывают 100 мл эфира и эфир отгоняют. Смесь подщелачивают

водным аммиаком и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x100 мл). Объединенные экстракты осушают над () фильтруют и концентрируют до сухого остатка. Остаток промывают гексаном и получают 1,9 г продукта в виде свободного основания. Его растворяют в 20 мл 4 н. метанольного хлористого водорода и концентрируют до сухого остатка. ОстаQ ТОК растирают с эфиром и перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 1,9 г 6-метиламино-12-метилен-5 ,6,7,12-тетрагидродибензо| а ,dJциклooктeнa гидрохлорида ,

j с т.пл. 238-2 2 С Гразл.). Стадия Г.

Получение 12,13-диметил-5,6,7,12-тетрагидродибензо а ,d циклooктeн-6 ,12-имина гидрохлорида.

Смесь 7,1 г вторичного амина стадии В, ,6 г твердой гидроокиси калия и 150 мл этиленгликоля нагревают до кипения с обратным холодиль , НИКОМ в атмосфере азота в течение 18 ч. Этиленгликоль flOO мл) отгоняют из смеси при 62С/0,3 мм рт.ст., реакционную смесь выливают в 600 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфи5 ром (3 X 250 мл). Экстракты комбинируют , промывают 200 мл воды, осушают над , фильтруют и упаривают до сухого остатка. Остаток суспендируют с 350 мл воды, содержащей 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, промывают 100 мл эфира, подщелачивают концентрированным водным аммиаком и экстра гируют диэтиловым эфиром (3 X 150 мл Эфирные экстракты объединяют, осуша ют над Na2SQi, фильтруют и упаривают до сухого остатка. Получают 5,8 неочищенного продукта, который раст воряют в 75 мл ацетона и обрабатывают 2,0 г щавелевой кислоты в 20 мл горячего ацетона. Охлаждение дает осаждение 6,0 г щавелевокислой соли, которую перекристаллизовывают из метанола с получением 5,2 г щавелевокислой соли. Ее растворяют в 200 мл водного аммиака и 250 мл эфира. Эфир отделяют, промывают водой, осушают над Na2- 0, фильтруют и упаривают до сухого остатка . Остаток растворяют в 50 мл метанола и обрабатывают 3,5 мл 11 н. этанольного хлористого водорода . Смесь концентрируют до сухого остатка, который суспендируют с 200 мл эфира и собирают на фильтр Ц,6 г твердого вещества. Последнее нагревают со 100 мл ацетона до кипе ния с обратным холодильником, охлаж дают в морозильнике, фильтруют с получением 3,7 г продукта, т.пл. 2 +9-245°С. Перекристаллизация из 350 мл ацетона после концентрирован до 150 мл дает 3,1 г 12,13-ДИметил-5 ,6 ,7 ,12-тетрагидродибензо а , октен-6 ,12-имина гидрохлорида, с т.пл. 252-25 °С. Стадия Г (альтернативная). Получение 12,1З-Диметил-5,6,7,12 -тeтpaгидpoдибeнзo a,dJциклooктeн-6 ,12-имина кислого оксалата. К 2,1 г (7,3 моль) 6-метиламино -12-метилен-5 ,6,7,12-тетрагидробенз Га ,d циклooктeнa гидрохлорида, пере мешиваемого при комнатной температуре в сухом тетрагидрофуране (75 м добавляют оутиллитий в гексане (6,5 мл, 1 ,6 М). Смесь перемешивают в течение 2 ч, обрабатывают ледяной водой (2 мл) и концентрируют при п ниженном давлении. Остаток обрабатывают водой (50 мл) и экстрагирую диэтиловым эфиром (3 X 25 мл). Объе 8 диненные эфирные растворы промывают водой, осушают над , фильтруют и упаривалт до сухого остатка при пониженном давлении с получением 12,1З-Диметил-5,6,7,12-тетрагидродиeeHsoj a ,d циклооктен-6 ,12-имина в виде желтого масла. Масло, растворенное в ацетоне (2 мл), обрабатывают щавелевой кислотой (0,96 г, 0,01 моль) в ацетоне и подвергают глубокому охлаждению с получением 12,3-Димeтил-5,6,7,12-тeтpaгидpoдибeнзo a ,d циклooктeн-6 ,12-имина кислого оксалата в виде белого порошка (2,4 г, 9б). .Перекристаллизация из метанола дает 1 ,2 г (k8%) целевого продукта с т.пл. 181,5-183,5С (разл.). П р и м е р 2. 12-ЭТИЛ-13-метил-5 ,6,7,12-тeтpaгидpoдибeнзo a,dJциклооктен-6 ,12-имин гидрохлорид. Стадия А. Получение 6 ,6-cпиpo(этилeндиoкcи ) -12-этилиден-5 ,6,6,12-тетрагидродибензо а ,d циклооктена. К перемешиваемой суспензии зтилтрифенилфосфонийбромида (40,9 г, 0,11 моль) в диэтиловом эфире (400 мл) добавляют бутиллитий в гексане 50,3 мл, 2,17М). К полученному раствору добавляют раствор 6 ,6-спиро(этилендиокси )-12-ОКСО-5,6,7,12-тетрагидродибензо| а ,d циклооктена (29 г, 0,10 моль) в сухом ТГФ (300 мл). После нагревания до кипения с обратным холодильником в течение 10 ч раство;ритель отгоняют и остаток распределяют между (300 мл) и НСС1т,(500 мл). Раствор в HCC1;i, осушают над фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием HCCI и получают 20,3 г 6,6-спиро (этилендиокси)-12-этилиден-5 ,6,7,12-тeтpaгидpoдибeнзo a,dЗциклооктена , с т.пл. С. Стадия Б. Получение 12-этилиден-5,6,7,12-тетрагидродибензо а ,d циклooктeн-6-она . Раствор 6,6-cпиpo(этилeндиoкcи)7 12-этилиден-5,6 ,7,12-тeтpaгидpoди .бeнзo a,d циклооктена (15, г 0,053 моль) в НСС1з (00 мл) суспендируют и нагревают до кипения с обратным холодильником вместе с 4 н. водной НС1 ( 200 мл) в течени-е 3ч. Органический слой отделяют, промывают Н20 и. сушат над . Осушитель отделяют фильтрованием, а фильтрат упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 11,8 г 12-этилиден-5,6,7,12-тeтpaги poдибgнзo| a,d циклooктeн-6-oнa с т.пл. . С применением методики, идентичной описанной в примере 1 (стадии В и Г), но с заменой 12-метипен-5,6 7,12-тeтpaгидpoдибeизoГa,d циклooктён-6-она , использованного на стадии В, получают последовательно сле дующие соединения. Стадия В. 12-Этилиден-6-метиламино-5,6,7,1 -тетрагидродибензо а,д циклооктен и его хлористоводородная соль. Стадия Г. 12-ЭТИЛ-13-метил-5 ,6,7,12-тетрагидродибензо{ а ,ёЗциклооктен-6 ,12-имин гидрохлорид или кислый оксалат . П р и м е р 3. 6,12,13 Триметил 5 ,6 ,7 .12-тeтpaгидpoдибeнзo a, лооктен-6,12-имин. Стадия А. Получение 6-гидрокси-6-метил-12 -метилен-5 ,6 ,7.12-тетрагидродибензоГа ,d циклooктeнa. . Магниевые стружки (3,03 Т), 0,125 моль) зйливают 18 мл эфира. Затем готовят раствор 7,8 мл (17,9 0,126 моль) метилйодида в 37 мл эфи ра и около мл его добавляют к магниевой суспензии. Смесь осторожн нагревают до инициирования реактива Гриньяра, и остальной раствор йодида добавляют так, чтобы реакционная масса слабо кипела. Смесь выдержива |ют в атмосфере азота при кипении с о1братным холодильником в течение ча са, затем охлаждают до комнатной температуры. К перемешиваемому раст вору реактива Гриньяра на протяжении 5 мин добавляют раствор 15 Л г (0,0б5 моль) 12-метилен-6-оксо-5 ,6, 7,12-тетрагидродибензо а,dЗциклoоктена в 100 мл диэтилового эфира. Результирующую смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и быстро выливают в 1 л ледяной воды, содержащей 5 г хлорида аммония. Полученную смесь трижды экстрагируют эфиром (200 мл) и объе диненные эфирные слои один раз промывают разбавленным водным бисульфитом натрия, затем разбавленным бикарбонатом натрия и дважды - воДОИ . Промытый эфирный раствор осушают бикарбонатом натрия и дважды водой . Промытый эфирный раствор осушают над карбонатом калия, фильтруют и упаривают в вакууме с получением 6-гидрокси-б-метил-12-метилен5 ,6,7,12-тeтpaгидpoдибeнзo- a,dJциклооктена в виде бесцветного мае- ла, 17,7 г. Стадия Б. Получение 6 ,12-димeтил-6-rидpoкcи-5 ,6 ,7-12-тетрагидродибензо а , циклооктена. Неочищенное метиленовое соединение стадии А (17,7 г) в 100 мл абсолютного этанола обрабатывают 1 г обесцвечивающего угля и фильтруют. Затем добавляют дополнительно 80 мл этанола с последующим введением О ,.5 г катализатора(101 Pd/уголь и смесь подвергают гидрогенизации при 3,52ати. Гидрирование продолжают до тех пор, пока не поглотится один моль-эквивалент водорода, Смесь фильтруют и упаривают в вакууме с получением 15,8 г неочищенного 6,12-диметил-6-гидрокси-5 ,6,7,12-тетрагидродибензо| а ,d}циклooктeнa с т.пл. 100135°С , представляющего собой смесь двух изомеров. Стадия В. Получение 6-ацетиламино-6,12-диметил-5 ,6 ,7,12-тетрагидродибензо а,dj циклооктена. Диметилкарбинол стадии Б (11,5 г 0, мольА растворяют в 120 мл ацетонитрила и по каплям добавляют к 50 мл 95%-ной серной кислоты с перемешиванием и охлаждением во льду так, чтобы температура смеси поддерживалась приблизительно равной . После завершения добавления серной кислоты смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем быстро выливают в 700 мл ледяной воды. Полученную суспензию перемешивают 15 мин, затем фильтруют. фильтрат дважды экстрагируют хлороформом и отфильтрованное твердое вещество растворяют в том же растворителе Гоколо 00 мл полного объема) , Объединенные хлороформные фракции дважды промывают водой, однократно раствором бикарбоната натрия и вновь однократно водой, осушают над карбонатом калия, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученно твердое вещество сушат, в вакууме на протяжении ночи при iiO°C с получением 6-ацетиламино-6 ,12-диметил-5,6,7,12-тетрагид родибензо а,ё циклооктена с т.пл. 8S-22 C (смесь изомеров). После перекристаллизации из этанола т.пл. 232-233,5°С. Стадия Г. Получение 6-(М-ацетил-К-метиламино )-6,12-диметил-5,6,7,12-тетрагидро дибензоГа ,dJциклooктeнa. Диизопропиламин (7,6 г, 0,075 мол в 75 мл тетрагидрофурана, предварительно осушенного над молекулярными ситами, перемешивают на ледяной бане и поддерживают в атмосфере азота в ходе добавления по капле метиллития в эфире (k2 мл 1,8 М раствора, 0,076 моль). Смесь перемешивают при охлаждении ледяной баней в течение 1/2 ч, затем переносят с помощью шпр ца в делительную воронку реакционного прибора, куда загружают 12,7 г (0,033 моль) амидного соединения ста дии В и 50 г трифенилметана, раство ренного в 150 мл ТГФ. . Амидный раствор перемешивают при охлаждении льдом в атмосфере азота и раствор-диизопропиламида лития добавляют по каплям так, чтобы температура реакции была ниже 10 С. Добавление продолжают до тех пор, пока сохраняется оранжевая окраска, обусловленная присутствием трифенил метильногс аниона металла. Смесь п.е ремешивают 15 мин и обрабатывают 17 мл метилйодида в 20 мл ТГФ, добавляемого с таким расходом, чтобы внутренняя температура системы сохранялась ниже 10 С. Смесь перемешивают в течение часа при охлаждении ледяной баней и еще час при комнатной температуре. Раствор быстро выливают в 1,5 л воды со льдом и трижды экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные фракции дважды промывают водой, дважды 1н. НС1, дважды разбавленным раствором бисульфита натрия и дважды водой, осушают над карбонатом калия , фильтруют и упаривают в вакууме с получением 11,2г (0,03б моль) 6-(N-aцeтил-N-мeтилaми но)-6 ,12-диметил-5-6,7,12-тeтpaгидpoдибeнзo a ,d циклooктeнa , с т.пл. 118-1Я7°С (смесь изомеров). Хроматография на силикагеле, элюиро вание CHCIi и перекристаллизация ИЗ ацетона/гексана дают т.пл. 150151 ,. Стадия Д. Получение 6-(N-aцeтил-N-мeтилaмино )-6-метил-12-метилен-5,6,7,12-тетрагидробензо а ,dЗциклooктeнa. Смесь N-метиламидного соединения стадии Д (11,9 г 0,039 моль), 11 г ( моль) 2,3-Дихлор-5 ,6-дициано-1,4-бензохинона и 1,1 л бензола нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 40 ч в атмосфере азота, затем охлаждают , трижды про 1вают 1 н. раствором гидроокиси натрия и дважды водой, осушают над карбонатом калия, фильтруют и упариваю т в вакууме с получением 11,4. г 6-(Ы-ацетил- -метиламино )-6-метил-12-метилен-5 ,6,7 ,12-тетрагидродибензо а/1 циклооктена в виде коричневого масла . Стадия Е. Получение 6,12,1З-триметил-5,6,7,12тетрагидродибензо а ,d циклооктен-6 ,12-имина. 1 М-Метиламид стадии Д (8,6 г, 0,033 моль) в 86 мл этиленгликоля обрабатывают 2,9 г (0,052 моль) гидроокиси калия, Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Раствор охлаждают , быстро выливают в 1 л ледяной воды и результирующую суспензию трижды экстрагируют хлороформом . Хлороформные экстракты соединяют , промывают водой, осушают над карбонатом калия, (Ьильтруют и упаривают в вакууме. Получают 6,5 г оранжево-коричневого масла. Масло обрабатывают этанольным раствором НС1 (избыток) и упаривают в вакууме. Остаток дважды растирают с эфиром и повторно упаривают с получением Ю, г неочищенного серого твердого вещества. Перекристаллизация из этанола дает 6 ,12,13-триметил-5,6,7,12-тетрагидродибензо а ,d циклooктeн-6 ,12-имин гид|зохлорид, с Т.ПЛ.287283 С . Дибензо а,d циклооктен-6,12-имины или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве анкмолитических седатив- . ных средств, релаксантов мускулатуры и для лечения экстрапирамидных растройств , например болезни Паркинсона.. 1 Формула изобретения Способ получения дибензо а, лооктен-6 ,12-иминов оби(ей Лормулы 1 ft , DXfb где R - метил«5 R - атом водорода и метил; R - низший алкил или их фар мацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соедин ние об1цей формулы 11 р 8 значения R и R при ведев которой У - атом водорода или ацены выше-; И) - низший алкилен, тил; подвергают взаимодействию с сильным основанием при температуре 150 или, если У - атом водорода с алкиллитием в среде эфира, и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Источники информации, ,, принятые во внимание при экспертизе 1. Зейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1966, с. 372.

Реферат

Формула