Антитела, связывающиеся с рецепторами kir2dl1,-2,-3 и не связывающиеся с рецептором kir2ds4, и их терапевтическое применение - RU2006144820A

Реферат

1. Изолированное человеческое антитело, которое связывается с каждым одним из KIR2DL1, KIR2DL2 и KIR2DL3, но не связывается с KIR2DS4.

2. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно не связывается с KIR2DS3.

3. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело блокирует связывание, по меньшей мере, одного из KIR2DL1, KIR2DL2 и KIR2DL3 с молекулой I класса HLA-C.

4. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело блокирует связывание молекулы HLA-Cw4 с KIR2DL1 и связывание молекулы HLA-Cw3, по меньшей мере, с одним из KIR2DL2 или KIR2DL3.

5. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело усиливает литическую активность клетки NK по отношению к человеческой клетке-мишени, экспрессирующей молекулу I класса HLA-C.

6. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело в связывании, по меньшей мере, с одним из KIR2DL1, KIR2DL2 и KIR2DL3 конкурирует с антителом, содержащим вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:15, и вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:17.

7. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело в связывании с каждым из KIR2DL1, KIR2DL2 и KIR2DL3 конкурирует с антителом, содержащим вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:15, и вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:17.

8. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело содержит вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:15.

9. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело содержит (a) аминокислотную последовательность CDR1 тяжелой цепи, соответствующую остаткам 31-35 последовательности SEQ ID NO:17; (b) аминокислотную последовательность CDR2 тяжелой цепи, соответствующую остаткам 50-65 последовательности SEQ ID NO: 17; и (c) аминокислотную последовательность CDR3 тяжелой цепи, соответствующую остаткам 99-112 последовательности SEQ ID NO:17.

10. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:17.

11. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело имеет константу диссоциации (K_d) для KIR2DL1, не превышающую приблизительно 0,45 нМ.

12. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело имеет K_d для KIR2DL3, не превышающую приблизительно 0,025 нМ.

13. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело связывается с эпитопом KIR2DL1, по существу содержащим аминокислотные остатки L38, R41, М44, F45, N46, D47, Т48, L49, R50, I52, F64, D72, Y80, Р87 и Y88.

14. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело блокирует связывание молекулы HLA-Cw4 с аминокислотными остатками М44, F45 и D72 внеклеточной части KIR2DL1 (последовательность SEQ ID NO:23).

15. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело является моноклональным антителом.

16. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело является антителом IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.

17. Изолированное человеческое антитело по п.1, отличающееся тем, что это антитело является антителом IgG4.

18. Нуклеиновая кислота, кодирующая антитело согласно любому из предшествующих пунктов.

19. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту согласно п.18.

20. Клетка, содержащая вектор согласно п.19.

21. Способ продуцирования человеческого анти-KIR антитела, включающий культивирование клетки согласно п.20 в условиях, подходящих для экспрессии анти-KIR антитела.

22. Фармацевтическая композиция, содержащая человеческие антитела согласно любому из пп.1-17 или человеческие антитела, полученные способом согласно пункту 21, в количестве, эффективном для обнаруживаемого усиления у пациента цитотоксичности клеток NK, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что она содержит полисорбат 80, сахарозу или их комбинацию.

24. Способ усиления активности клеток NK у нуждающегося в этом индивидуума, характеризующийся тем, что этот способ включает введение индивидууму эффективного количества композиции согласно любому из пп.22-23.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что индивидуумом является пациент, страдающий раком.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что пациент страдает раком, выбранным из острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, множественной миеломы и лимфомы не-Ходжкина.

27. Способ по п.25, отличающийся тем, что пациент страдает раком, выбранным из рака прямой кишки, рака почки, рака яичника, рака легкого, рака молочной железы и злокачественной меланомы.

28. Способ по п.24, отличающийся тем, что индивидуумом является пациент, страдающий инфекционным заболеванием.

29. Способ по любому из пп.24-28, отличающийся тем, что он дополнительно включает введение терапевтического средства, выбранного из иммуномодулирующего средства, гормонального средства, химиотерапевтического средства, антиангиогенного средства, апоптозного средства, вторичного антитела, которое связывается с ингибиторным KIR, антиинфекционного средства, адресующего агента и вспомогательного соединения.