Кристаллическая натриевая соль 5-метил-(6s)-тетрагидрофолиевой кислоты - RU2019133594A
Код документа: RU2019133594A
Формула
1. Кристаллическая натриевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, где молярное соотношение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты к натрию составляет от 1:0,5 до 1:1,5, и/или ее гидраты и/или сольваты.
2. Кристаллическая соль по п. 1, где молярное соотношение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты к натрию составляет от 1:0,75 до 1:1,25.
3. Кристаллическая соль по п. 1 или 2, где молярное соотношение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты к натрию составляет приблизительно 1:1.
4. Кристаллическая соль по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что соль представляет собой натриевую соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты и имеет спектр ПРД по меньшей мере с одним характеристическим пиком (выраженным в 2θ±0,2° 2θ (излучение CuKα)) при значениях 6,5, 10,2, 13,1, 15,3, 17,9, 20,5, и 22,0.
5. Кристаллическая соль по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что соль представляет собой натриевую соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты и имеет спектр ПРД по меньшей мере с одним характеристическим пиком (выраженным в 2θ±0,2° 2θ (излучение CuKα)) при значениях 6,5, 10,2, 12,5, 13,1, 14,8, 15,1, 15,3, 16,1, 17,2, 17,9, 20,4, 20,5, 21,2, 22,0, 22,5, и 27,2.
6. Кристаллическая соль по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что натриевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты имеет спектр ПРД, по сути, как показано на Фигуре 1.
7. Кристаллическая соль по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что натриевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты представляет собой мононатриевую соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.
8. Кристаллическая соль по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, обладающая химической и стереоизомерной чистотой, составляющей по меньшей мере 99% или более.
9. Способ получения кристаллической натриевой соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты по меньшей мере по одному из пп. 1-7, содержащий стадии:
а) получения 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, необязательно в подходящем растворителе или в смеси растворителей;
б) добавления к композиции стадии а) гидроксида натрия;
в) необязательно добавления к композиции стадии б) растворителя, смеси растворителей и/или солеобразующего вещества, или добавления к растворителю, смеси растворителей и/или к солеобразующему веществу композиции стадии б);
г) кристаллизации;
д) необязательно добавления большего количества растворителя или смеси растворителей; и
е) выделения полученного твердого вещества.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что молярное соотношение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты и гидроксида натрия на стадии б) находится в диапазоне, который составляет от 1:0,5 до 1:1,5.
11. Способ по п. 9 или 10, отличающийся тем, что молярное соотношение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты и солеобразующего вещества на стадии в) находится в диапазоне, который составляет от 1:0,5 до 1:3.
12. Способ по меньшей мере по одному из пп. 9-11, отличающийся тем, что растворитель и/или смеси растворителей в соответствии со стадией а), в) и/или д) выбирают из группы, состоящей из воды, растворимых в воде спиртов, метанола, этанола, изопропанола, н-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, бензилового спирта, и их смесей.
13. Способ по меньшей мере по одному из пп. 9-12, отличающийся тем, что солеобразующее вещество стадии в) представляет собой органическое основание со значением pKa от 6 до 11.
14. Способ по меньшей мере по одному из пп. 9-13, отличающийся тем, что солеобразующее вещество стадии в) представляет собой органическое основание со значением pKa от 7 до 10.
15. Способ по меньшей мере по одному из пп. 9-14, отличающийся тем, что солеобразующее вещество стадии в) выбирают из группы, состоящей из 4-(2-гидроксиэтил)-морфолина, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидина, имидазола, 2-диметиламиноэтанола, а также трет-бутиламина; и их смесей.
16. Способ по меньшей мере по п. 15, отличающийся тем, что солеобразующее вещество стадии в) представляет собой 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин.
17. Способ по меньшей мере по одному из пп. 9-16, отличающийся тем, что температура на стадии г) составляет по меньшей мере 30°С.
18. Способ по меньшей мере по одному из пп. 9-17, отличающийся тем, что на стадии а), б), в) и/или г) добавляют затравочные кристаллы.
19. Фармацевтическая композиция, пищевая добавка, витаминный и/или другой препарат, содержащие кристаллическую натриевую соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты по меньшей мере по одному из пп. 1-7 и необязательно одно или большее количество приемлемых вспомогательных веществ.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19 в виде таблеток, капсул, жидких препаратов для перорального применения, порошков, лиофилизатов, гранул, леденцов для рассасывания, восстанавливаемых порошков, инъекционных растворов или растворов для инфузий или суспензий, или суппозиторий.
21. Фармацевтическая композиция по п. 19 или 20, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство.
22. Фармацевтическая композиция по пп. 19-21, которая представляет собой фармацевтическую композицию для перорального применения, парентерального, внутримышечного, интраспинального, интратекального, периодонтального введения, местного и наружного или ректального применения.
23. Применение кристаллической натриевой соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты по меньшей мере по одному из пп. 1-7 в качестве составляющего компонента для изготовления лекарственных средств и/или пищевых добавок.
24. Кристаллическая натриевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты по меньшей мере по одному из пп. 1-7, предназначенная для применения при лечении при снижении уровня гомоцистеина, анемии, дефектов нервной трубки, сердечно-сосудистых заболеваний, депрессии, когнитивного нарушения, болезни Альцгеймера и остеопороза и/или для диетотерапии низкой концентрации фолата в плазме крови и/или в эритроцитах и/или низкой концентрации фолата в спинномозговой жидкости и/или низкой концентрации фолата в центральной или периферической нервной системе.
