Способ получения кристаллической формы модификации a калкобутрола - RU2019111919A

1. Соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации А

,

которое отличается тем, что диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии соединения показывает максимум пика угла 2 тета при 7.6°, 9.1°, 11.1°, 11.3°, 11.9° и 12.3°.

2. Соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации А

,

которое отличается тем, что оно представляет собой моногидрат с 2.0-2.5 мас. % этанола.

3. Соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации А

которое отличается тем, что оно представляет собой моногидрат с 2.0-2.5 мас. % этанола и что диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии соединения показывает максимум пика угла 2 тета при 7.6°, 9.1°, 11.1°, 11.3°, 11.9° и 12.3°.

4. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1, 2 или 3, который отличается тем, что подвергают разложению гадолиниевый комплекс дигидрокси-гидрокси-метилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислоты (гадобутрол), осажденную соль гадолиния удаляют, затем раствор с свободными лигандами связывают с кислотной ионообменной смолой, затем элюируют водным основным раствором, затем связывают в комплекс с ионами кальция²⁺, затем стехиометрию Са:бутрол доводят до 1:1, затем осуществляют кристаллизацию из водного этанола при содержании воды 9-11 мас. % и затем продукт сушат и, таким образом, выделяют соединение формулы (I) по п. 1 или 2.

5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1, 2 или 3, который отличается тем, что гадолиниевый комплекс дигидрокси-гидрокси-метилпропил-тетраазациклододекан-триуксусной кислоты (гадобутрол) подвергают разложению щавелевой кислотой в воде при нагревании, осажденный оксалат гадолиния отфильтровывают, затем свободный лиганд связывают с кислотной ионообменной смолой, затем элюируют водным раствором аммиака, и связывают в комплекс с ионами кальция²⁺ после концентрирования раствора, затем стехиометрию Са:бутрол доводят до 1:1, затем его нагревают с обратным холодильником из водного этанола при содержании воды 9-11 мас. % воды, затем охлаждают, после его выделения сушат, и таким образом выделяют соединение формулы (I) по п. 1 или п. 2.

6. Способ получения соединения формулы (I) по п. 4 или п. 5, который отличается тем, что для комплексообразования применяют карбонат кальция.

7. Способ получения соединения формулы (I) по п. 4, 5 или 6, который отличается тем, что для комплексообразования применяют карбонат кальция и

что комплексообразование проводят в температурном диапазоне ≥20°С и ≤25°С.

8. Соединение формулы (I), полученное одним из способов по любому из пп. 4, 5, 6 или 7.

9. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1, 2 или 3 с чистотой ≥99.0%.

10. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1, 2 или 3 с чистотой ≥99.7%.

11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1, 2, 3, 8, 9 или 10 для получения галенов препаратов гадобутрола.