Фенфлураминовые композиции и способы их получения - RU2020128323A
Код документа: RU2020128323A
Формула
1. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент, полученный способом, включающим стадии:
(а) гидролиз 2-(3-(трифторметил)фенил)ацетонитрильной композиции, с получением композиции 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты;
(b) очистки композиции 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты посредством кристаллизации, с получением очищенной 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты, содержащей менее 0,2 масс.% всех трифторметилфенильных региоизомеров
(c) взаимодействия очищенной композиции 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты с уксусным ангидридом и катализатором, с получением композиции 1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-она; и
(d) восстановительного аминирования композиции 1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-она этиламином с использованием боргидридного восстанавливающего агента, с получением фенфлураминного активного фармацевтического ингредиента, содержащего по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина, где по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в некотором количестве.
2. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где 2-(3-(трифторметил)фенил)ацетонитрильная композиция содержит по меньшей мере 0,5 мас.% 2-(4-(трифторметил)фенил)ацетонитрила.
3. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где 2-(3-(трифторметил)фенил)ацетонитрильная композиция получена из трифторметилбензола.
4. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент получен способом, в котором стадия (c) включает очистку композиции 1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-она кетоновым бисульфитным аддуктом.
5. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент содержит по меньшей мере 0,01 масс.% трифторметилфенильных региоизомеров фенфлурамина или его соли, и по существу не содержит металлических катализаторов;
растворителей, выбранные из ацетонитрила, бензола и замещенных бензолов, четыреххлористого углерода, хлороформа, циклогексана, 1,2-дихлорэтана, 1,1-дихлорэтана, 1,2-диметоксиэтана, диметилформамида (DMF), 1,4-диоксана, метанола, метилбутилкетона, N-метилпирролидинона, пиридина, толуола, 1,1,1-трихлорэтана, 1,1,2-трихлорэтена и ксилола; и содержит менее 5 мас.% спиртового побочного продукта восстановления.
6. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент содержит менее 0,2 мас.% 4-фенфлурамина или его соли.
7. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент содержит менее 1,0 масс.% спиртового побочного продукта восстановления.
8. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент получают способом, который дополнительно включает кристаллизацию фенфлурамина или его соли из неочищенной фенфлураминовой композиции.
9. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент получают способом, в котором стадию (с) выполняют в условиях, включающих контактирование композиция 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты, содержащей пртблизительно 0,5 эквивалента 1-метилимидазола и приблизительно 5 эквивалентов или более уксусного ангидрида, в необязательном растворителе.
10. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент получают способом, в котором стадию (d) выполняют в условиях, включающих контактирование композиции 1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-она с раствором, содержащим 70 масс.% этиламина в воде и приблизительно 2,25 эквивалента или более триацетоксиборогидрида, в метаноле в качестве растворителя.
11. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент имеет следующий профиль:
по меньшей мере 80 масс.% фенфлурамина или его соли;
по меньшей мере 0,01 масс.% 2-фенфлурамина или его соли;
по меньшей мере 0,01 масс.% 4-фенфлурамина или его соли; и менее 10 мас.% спиртового побочного продукта восстановления фенфлурамина.
12. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент получают с помощью способа, который дополнительно включает стадии:
преобразование фенфлурамина в фармацевтически приемлемую соль фенфлурамина; и
кристаллизация фармацевтически приемлемой соли фенфлурамина, где фармацевтически приемлемая соль фенфлурамина имеет следующий профиль чистоты:
по меньшей мере 95% фармацевтически приемлемой соли фенфлурамина;
по меньшей мере 0,01 масс.% 2-фенфлурамина;
по меньшей мере 0,01 масс.% 4-фенфлурамина; и менее 0,1 масс.% спиртового побочного продукта восстановления фенфлурамина.
13. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент получают способом, который дополнительно включает стадию очистки свободного основания фенфлурамина.
14. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент получают способом, который дополнительно включает стадию проведения хирального разделения рацемической фенфлураминовой композиции, с получением нерацемической фенфлураминовой композиции, содержащей доминирующий стереоизомер фенфлурамина.
15. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент получают способом, в котором композиция очищенной 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты на стадии (b) содержит менее 0,1 масс.% 4-трифторметилфенильного региоизомера.
16. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п. 1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент получают способом, в котором композиция очищенной 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты на стадии (b) содержит менее 0,1 масс.% 2-трифторметилфенильного региоизомера.
17. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент содержит по меньшей мере 0,01 масс.% 4-фенфлурамина или его соли.
18. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент содержит по меньшей мере 0,01 масс.% 2-фенфлурамина или его соли.
19. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 0,3 масс.% активного фармацевтического ингредиента фенфлурамина.
20. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 0,4 масс.% активного фармацевтического ингредиента фенфлурамина.
21. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 0,5 масс.% активного фармацевтического ингредиента фенфлурамина.
22. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 1,0 масс.% активного фармацевтического ингредиента фенфлурамина.
23. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 1,5 масс.% активного фармацевтического ингредиента фенфлурамина.
24. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 2,0 масс.% активного фармацевтического ингредиента фенфлурамина.
25. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 3,0 масс.% активного фармацевтического ингредиента фенфлурамина.
26. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 4,0 масс.% активного фармацевтического ингредиента фенфлурамина.
27. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 5,0 масс.% активного фармацевтического ингредиента фенфлурамина.
28. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 10 масс.% активного фармацевтического ингредиента фенфлурамина.
29. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п.1, где по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 0,2 масс.% активного фармацевтического ингредиента фенфлурамина.
30. Композиция, содержащая фенфлурамин и по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина.
31. Композиция по п.30, где по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в некотором количестве, составляющем менее 0,2 мас.% от общего количества трифторметилфенильных региоизомеров фенфлурамина.
32. Композиция по п.30, в которой по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в некотором количестве, которое больше нуля и меньше 0,2 масс.% от общего количества трифторметилфенильных региоизомеров фенфлурамина.
33. Композиция по п.30, по существу не содержащая одного или нескольких трифторметилфенильных региоизомеров и по существу не содержащая трифторметилбензальдегида и бензальдегида.
34. Композиция по п.30, в которой по меньшей мере один трифторметилфенильный региоизомер фенфлурамина присутствует в некотором количестве, составляющем 0,01 масс.% от общего количества трифторметилфенильных региоизомеров фенфлурамина.
