Синтез антибактериальных аминогликозидных аналогов - RU2020116171A

1. Способ получения соединения формулы (2), или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера, включающий

(a) приведение соединения формулы (1)

или его энантиомера, или его диастереомера в контакт с 1-{[(п-нитробензил)окси]карбонил}-1H-бензотриазолом (PNZ-Bt) с получением соединения формулы (2)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера;

где представляет собой одинарную связь или двойную связь;

R¹ представляет собой H или C₁-C₃ алкил;

R² представляет собой H или C₁-C₃ алкил; и

R³ представляет собой H или C₁-C₃ алкил.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию (a) осуществляют в присутствии растворителя, выбранного из группы, состоящей из дихлорметана, метанола и их комбинации, и/или отличающийся тем, что PNZ-Bt присутствует в количестве примерно от 1,0 до 1,2 молярного эквивалента в расчете на соединение формулы (1), или его энантиомер, или его диастереомер, и/или отличающийся тем, что R¹, R² или R³ представляют собой H.

3. Способ по любому из пп. 1-2, дополнительно включающий стадию (b1) или (b2)

(b1) где, когда R¹, R² и R³ представляют собой H, приведение соединения формулы (2) в контакт с реагентом для введения Boc-защиты приводит к получению соединения формулы (3):

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера; или

(b2) где, когда один или более из R¹, R² или R³ независимо представляют собой C₁-C₃ алкил, сперва удаление указанного C₁-C₃ алкила, а затем приведение соединения формулы (2), или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера в контакт с реагентом для введения Boc-защиты приводит к получению соединения формулы (3)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера,

необязательно отличающийся тем, что реагент для введения Boc-защиты представляет собой Boc₂O или Boc-ONb; и/или отличающийся тем, что стадию (b1) или (b2) осуществляют в присутствии триметиламина или в присутствии метанола.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что стадию (b1) или (b2) осуществляют в присутствии кислоты Льюиса, при этом необязательно (i) кислота Льюиса представляет собой Zn(OAc)₂, ZnCl₂ или Zn(OPiv)₂; или (ii) кислота Льюиса содержит ион меди или ион никеля.

5. Способ по любому из пп. 3-4, дополнительно включающий

(c) приведение соединения формулы (3), или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера в контакт с с получением соединения формулы (4):

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что стадию (c) осуществляют в присутствии активирующего реагента и реагента для образования пептидной связи;

при этом необязательно (i) активирующий реагент представляет собой HOBt, при этом необязательно активирующий реагент присутствует в количестве примерно от 0,05 до 1,0 молярного эквивалента в расчете на ;

или (ii) реагент для образования пептидной связи представляет собой EDAC или PyBOP, при этом необязательно реагент для образования пептидной связи присутствует в количестве примерно от 1,0 до 1,4 молярного эквивалента в расчете на .

7. Способ по любому из пп. 5-6, отличающийся тем, что стадию (c) осуществляют в кислотных условиях, при этом необязательно кислотные условия представляют собой pH примерно от 4 до 7 или pH примерно 5.

8. Способ по любому из пп. 5-7, дополнительно включающий получение кристаллической формы соединения формулы (4), или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера, и/или дополнительно включающий выделение соединения формулы (4), или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера.

9. Способ по любому из пп. 5-8, дополнительно включающий

(d) приведение соединения формулы (4), или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера в контакт с реагентом для введения Boc-защиты с получением соединения формулы (5)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера; необязательно отличающийся тем, что реагент для введения Boc-защиты представляет собой Boc₂O.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что стадию (d) осуществляют в присутствии спирта, при этом необязательно спирт представляет собой метанол; и/илигде стадию (d) осуществляют при температуре вплоть до примерно 60°C.

11. Способ получения соединения формулы (5):

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера, включающий

(a) приведение соединения формулы (4)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера в контакт с реагентом для введения Boc-защиты, где представляет собой одинарную связь или двойную связь; и при этом необязательно реагент для введения Boc-защиты представляет собой Boc₂O.

12. Способ по любому из пп. 1-11, дополнительно включающий

(e) приведение соединения формулы (5), или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера в контакт с реагентом для снятия PNZ-защиты с получением соединения формулы (6)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера, при этом необязательно реагент для снятия PNZ-защиты представляет собой дитионит натрия; отличающийся тем, что способ необязательно дополнительно включает получение кристаллической формы соединения формулы (6), или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера, и/или выделение соединения формулы (6), или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера.

13. Способ по п. 12, дополнительно включающий

(f) приведение соединения формулы (6) в контакт с , где LG¹ представляет собой уходящую группу, с получением соединения формулы (7)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера.

14. Способ получения соединения формулы (7)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера, включающий

(f) приведение соединения формулы (6)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера в контакт с , где LG¹ представляет собой уходящую группу, и где представляет собой одинарную связь или двойную связь; при этом необязательно соединение формулы (6), или его соль, или его сольват, или его энантиомер, или его диастереомер получают путем приведения соединения формулы (5)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера в контакт с реагентом для снятия PNZ-защиты, где дополнительно необязательно соединение формулы (5), или его соль, или его сольват, или его энантиомер, или его диастереомер получают путем приведения соединения формулы (4)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера в контакт с реагентом для введения Boc-защиты.

15. Способ по любому из пп. 11-14, отличающийся тем, что соединение формулы (4), или его соль, или его сольват, или его энантиомер, или его диастереомер получают путем приведения соединения формулы (3)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера в контакт с ;

при этом необязательно соединение формулы (3), или его соль, или его сольват, или его энантиомер, или его диастереомер получают путем

(b1) приведения соединения формулы (2a)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера в контакт с реагентом для введения Boc-защиты, при этом необязательно реагент для введения Boc-защиты представляет собой Boc₂O; или

(b2) удаления C₁-C₃ алкила из соединения формулы (2)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера;

где R¹ представляет собой H или C₁-C₃ алкил; R² представляет собой H или C₁-C₃ алкил; и R³ представляет собой H или C₁-C₃ алкил, и где один или более из R¹, R² или R³ независимо представляют собой C₁-C₃ алкил; с последующим приведением соединения формулы (2) в контакт с реагентом для введения Boc-защиты, при этом необязательно реагент для введения Boc-защиты представляет собой Boc₂O, при этом необязательно соединение формулы (2), или его соль, или его сольват, или его энантиомер, или его диастереомер получают путем приведения соединения формулы (1)

или его энантиомера, или его диастереомера в контакт с 1-{[(п-нитробензил)окси]карбонил}-1H-бензотриазолом (PNZ-Bt).

16. Способ по любому из пп. 11-15, отличающийся тем, что стадию (a), (b1) или (b2) осуществляют в присутствии спирта, при этом необязательно спирт представляет собой метанол, и/или где стадию (a), (b1) или (b2) осуществляют при температуре вплоть до примерно 60°C.

17. Способ по любому из пп. 13-16, отличающийся тем, что уходящая группа представляет собой йод; при этом необязательно присутствует в количестве от примерно 1,0 до 1,5 молярного эквивалента в расчете на соединение формулы (6).

18. Способ по любому из пп. 13-17, отличающийся тем, что

(i) стадию (f) осуществляют в по существу безводных условиях; и/или

(ii) стадию (f) осуществляют в присутствии растворителя, выбранного из группы, состоящей из ацетонитрила, ацетона и их комбинации; и/или

(iii) стадию (f) осуществляют в присутствии NaHCO₃; и/или

(iv) стадию (f) осуществляют при температуре от примерно 30°C до 40°C.

19. Способ по любому из пп. 13-18, дополнительно включающий

(i) добавление 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO) к реакционной смеси; и/или

(ii) получение кристаллической формы соединения формулы (7), или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера; и/или

(iii) выделение соединения формулы (7), или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера.

20. Способ по любому из пп. 13-19, дополнительно включающий

(g) приведение соединения формулы (7), или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера в контакт с реагентом для снятия Boc-защиты с получением соединения формулы (8)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера; и необязательно дополнительно включающий

(h) осуществление образования соли с кислотой с получением соли соединения формулы (8), или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера, при этом необязательно кислота на стадии (h) представляет собой серную кислоту, что приводит к получению сульфатной соли соединения формулы (9)

или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера, где x составляет от 1 до 5.

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что реагент для снятия Boc-защиты представляет собой ТФК, что приводит к получению ТФК соли соединения формулы (8), или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера; при этом необязательно способ дополнительно включает удаление ТФК соли с получением соединения формулы (8), или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера; и где способ необязательно дополнительно включает

(h) осуществление образования соли с кислотой с получением соли соединения формулы (8), или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера; при этом необязательно кислота на стадии (h) представляет собой серную кислоту, что приводит к получению сульфатной соли соединения формулы (9)

или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера, где x составляет от 1 до 5.

22. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что представляет собой двойную связь.

23. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что

(i) стереохимия у атомов углерода 1, 3, 4, 5, 6, 1’, 2’, 1”, 2”, 3” и 4” в формулах (1)-(3) указана, как в формуле (X), где обозначает место прикрепления к водороду или фрагменту:

и/или (ii) стереохимия у атомов углерода 1, 3, 4, 5, 6, 1’, 2’, 1”, 2”, 3”, 4” и 1-z в формулах (4)-(9) указана, как в формуле (Y), где обозначает место прикрепления к водороду или фрагменту

24. Соединение, выбранное из

(i) соединения формулы (4)

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера;

(ii) соединения формулы (4a):

или его соли, или его сольвата;

(iii) кристаллического трет-бутил-((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидроксибутанамидо)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-дигидрокси-5-метил-4-(метиламино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-2-гидроксициклогексил)окси)-6-(((((4-нитробензил)окси)карбонил)амино)метил)-3,4-дигидро-2H-пиран-3-ил)карбамата формулы (4a) или его сольвата;

(iv) кристаллического трет-бутил-((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(аминометил)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,4-дигидро-2H-пиран-2-ил)окси)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидроксибутанамидо)-2-гидроксициклогексил)окси)-3,5-дигидрокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)(метил)карбамата формулы (6a) или его сольвата;

(v) соединения формулы (7)

,

или его соли, или его сольвата, или его энантиомера, или его диастереомера;

(vi) соединения формулы (7a)

или его соли, или его сольвата; и

(vii) кристаллического трет-бутил-((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидроксибутанамидо)-3-(((2S,3R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-3,4-дигидро-2H-пиран-2-ил)окси)-2-гидроксициклогексил)окси)-3,5-дигидрокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)(метил)карбамата формулы (7a) или его сольвата.

25. Способ, выбранный из

(i) способа получения кристаллического трет-бутил-((2S,3R)-2-(((1R,2S,3S,4R,6S)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидроксибутанамидо)-3-(((2R,3R,4R,5R)-3,5-дигидрокси-5-метил-4-(метиламино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-2-гидроксициклогексил)окси)-6-(((((4-нитробензил)окси)карбонил)амино)метил)-3,4-дигидро-2H-пиран-3-ил)карбамата формулы (4a) или его сольвата, включающего:

(a) обработку соединения формулы (4a), или его соли, или его сольвата ацетонитрилом с получением раствора;

(b) нагревание раствора со стадии (a);

(c) добавление воды к нагретому раствору со стадии (b);

(d) охлаждение раствора со стадии (c);

(e) внесение в раствор со стадии (d) затравочного кристалла; и

(f) выделение полученных твердых веществ с получением кристаллического соединения формулы (4a) или его сольвата;

(ii) способа получения кристаллического трет-бутил-((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-3-(((2S,3R)-6-(аминометил)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,4-дигидро-2H-пиран-2-ил)окси)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидроксибутанамидо)-2-гидроксициклогексил)окси)-3,5-дигидрокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)(метил)карбамата формулы (6a) или его сольвата, включающего:

(a) обработку соединения формулы (6), или его соли, или его сольвата изопропилацетатом (IPAc) с получением раствора;

(b) добавление воды к раствору со стадии (a) с получением смеси;

(c) добавление дихлорметана к смеси со стадии (b) с получением смеси;

(d) внесение в смесь со стадии (c) затравочного кристалла;

(e) выделение полученных твердых веществ с получением кристаллического соединения формулы (6a) или его сольвата; при этом необязательно стадию (d) осуществляют при низкой температуре;

и (iii) способа получения кристаллического трет-бутил-((2R,3R,4R,5R)-2-(((1S,2S,3R,4S,6R)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-((S)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидроксибутанамидо)-3-(((2S,3R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-3,4-дигидро-2H-пиран-2-ил)окси)-2-гидроксициклогексил)окси)-3,5-дигидрокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)(метил)карбамата формулы (7a) или его сольвата, включающего:

(a) обработку соединения формулы (7a), или его соли, или его сольвата изопропилацетатом (IPAc) с получением раствора;

(b) добавление ацетонитрила к раствору со стадии (a) с получением смеси;

(c) внесение в смесь со стадии (b) затравочного кристалла;

(d) выделение полученных твердых веществ с получением кристаллического соединения формулы (7a) или его сольвата.