Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения - RU2015146899A
Код документа: RU2015146899A
Формула
1. Полиморф формы II 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246), который демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики при угле отражения 2θ в соответствии с фиг.2.
2. Полиморф по п. 1, который представляет собой изолированный полиморф, и который является по меньшей мере на 70% свободным от других форм, предпочтительно является по меньшей мере на 80% свободным от других форм, более предпочтительно является по меньшей мере на 90% свободным от других форм, еще более предпочтительно является по меньшей мере на 95% свободным от других форм, в частности является по меньшей мере на 99% свободным от других форм.
3. Полиморф формы IV 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246), который демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики при угле отражения 2θ, как показано на фиг.4.
4. Полиморф по п. 3, который представляет собой изолированный полиморф, и который является по меньшей мере на 70% свободным от других форм, предпочтительно является по меньшей мере на 80% свободным от других форм, более предпочтительно является по меньшей мере на 90% свободным от других форм, еще более предпочтительно является по меньшей мере на 95% свободным от других форм, в частности является по меньшей мере на 99% свободным от других форм.
5. Полиморф формы VI 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246), который демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики при угле отражения 2θ, как показано на фиг.6.
6. Полиморф по п. 5, который представляет собой изолированный полиморф, и который является по меньшей мере на 70% свободным от других форм, предпочтительно является по меньшей мере на 80% свободным от других форм, более предпочтительно является по меньшей мере на 90% свободным от других форм, еще более предпочтительно является по меньшей мере на 95% свободным от других форм, в частности является по меньшей мере на 99% свободным от других форм.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ортопоксвирусов, содержащая терапевтически эффективное количество полиморфа по любому из пп. 1, 3, и 5, и дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из носителей, эксципиентов, разбавителей, добавок, наполнителей, смазывающих веществ и связующих веществ.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, которая сформулирована для перорального введения.
9. Фармацевтическая композиция для лечения ортопоксвирусных инфекций или вакцинальной экземы, содержащая терапевтически эффективное количество полиморфа по любому из пп. 1, 3 и 5.
10. Способ получения кристаллической полиморфной формы II соединения 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246), включающий следующие стадии:
a) растворение 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (ST-246) по меньшей мере в одном растворителе для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы II соединения 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (ST-246); и
c) необязательно сушку образованных кристаллов 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (ST-246),
где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата, хлороформа и 1-пропанола, изопропилового спирта (ИПС), этанола, ацетона, ацетонитрила (АЦН), толуола, изопропилацетата и диметилформамида (ДМФ), или где 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамид (соединение ST-246) растворяют в этаноле и воде.
11. Способ по п. 10, дополнительно включающий добавление затравочных кристаллов полиморфной формы II соединения 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246) во время стадии (b).
12. Способ по п. 10, в котором указанный растворитель не содержит воду.
13. Способ по п. 10, в котором указанный растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата и хлороформа.
14. Способ по п. 10, в котором 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамид (соединение ST-246) растворяют в этаноле и воде, причем объемное соотношение этанол:вода составляет приблизительно 1:1.
15. Способ получения кристаллов полиморфной формы IV соединения 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246), включающий следующие стадии:
a) растворение 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (ST-246) по меньшей мере в одном органическом растворителе, необязательно содержащем воду, для приготовления раствора, где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из: смеси ацетонитрила и этилацетата, смеси этанола и толуола, смеси воды и этилацетата, и смеси трифторэтанола и ТГФ; или растворение 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (ST-246) по меньшей мере в одном растворителе для приготовления раствора, где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из 1-бутанола, трифторэтанола (ТФЭ), хлороформа, дихлорметана и толуола, в особенности 1-бутанола;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы IV соединения 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (ST-246); и
c) необязательно сушку образованных кристаллов 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (ST-246).
16. Способ по п. 15, дополнительно включающий добавление затравочных кристаллов полиморфной формы IV соединения 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246) во время стадии (b).
17. Способ по п. 15, в котором указанный растворитель представляет собой смесь ацетонитрила и этилацетата в объемном соотношении приблизительно 1:4, смесь этанола и толуола в объемном соотношении приблизительно 1:4, смесь воды и этилацетата в объемном соотношении приблизительно 1:4, и смесь трифторэтанола и ТГФ в объемном соотношении приблизительно 1:1.
18. Способ по п. 17, в котором указанный растворитель выбран из группы, состоящей из 1-бутанола, трифторэтанола (ТФЭ), хлороформа, дихлорметана и толуола, и где указанный растворитель не содержит воду.
19. Способ получения кристаллов полиморфной формы VI 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246), включающий следующие стадии:
a) растворение 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (ST-246) по меньшей мере в одном растворителе для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы VI соединения 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246); и
c) необязательно сушку образованных кристаллов 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246),
где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из нитрометана, метанола и хлороформа, особенно нитрометана.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий добавление затравочных кристаллов полиморфной формы VI соединения 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246) во время стадии (b).
21. Способ по п. 20, в котором указанный растворитель не содержит воду.
22. Стандартная лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по п. 7, которая приготовлена для перорального введения, содержащая 200 мг 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246), где диаметр D90% размера частиц составляет менее чем приблизительно 10 микрон.
23. Стандартная лекарственная форма для перорального введения, содержащая фармацевтическую композицию по п. 7, где 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246) имеет диаметр D90% размера частиц, составляющий приблизительно до 300 микрон.
24. Стандартная лекарственная форма по п. 23, в которой 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамид (соединение ST-246) имеет диаметр D90% размера частиц, равный приблизительно 5 микрон, или диаметр D90% размера частиц, равный приблизительно 16,6 микрон, или диаметр D90% размера частиц, равный приблизительно 26,6 микрон, или диаметр D90% размера частиц, равный приблизительно 75 микрон.
25. Стандартная лекарственная форма по п. 24, которая приготовлена в форме капсулы или таблетки.
26. Стандартная лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
(a) приблизительно 200 мг соединения 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246), причем указанный 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамид (ST-246) выбран из группы, состоящей из полиморфа формы II, полиморфа формы IV и полиморфа формы VI;
(b) приблизительно 33,15 мг моногидрата лактозы;
(c) приблизительно 42,90 мг натрийкроскармеллозы;
(d) приблизительно 1,95 мг коллоидного диоксида кремния;
(e) приблизительно 13,65 мг гидроксипропилметилцеллюлозы;
(f) приблизительно 7,8 мг лаурилсульфата натрия;
(g) приблизительно 1,95 мг стеарата магния и
(h) количество микрокристаллической целлюлозы до 88,60 мг, так, что общая масса лекарственной формы составляет приблизительно 390 мг.
