Кристаллические формы промежуточного соединения позаконазола и способ получения аморфного позаконазола - RU2018114515A
Код документа: RU2018114515A
Формула
1. Однореакторный способ получения аморфной формы 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]-фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV), включающий:
a) обработку 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III) концентрированной соляной кислотой и перемешивание реакционной смеси при повышенной температуре;
b) охлаждение реакционной смеси и внесение галогенированного углеводородного растворителя;
c) разделение слоев;
d) внесение галогенированного углеводородного растворителя в водный слой и доведение рН до 8-12;
e) частичное концентрирование органического слоя и возможное внесение в реакционную смесь растворителя - алифатического кетона;
f) смешивание реакционной смеси стадии е) и алифатического углеводородного растворителя при более низкой температуре;
g) фильтрацию и возможную промывку алифатическим углеводородным растворителем с получением аморфного соединения структурной формулы IV.
2. Однореакторный способ по п. 1 получения аморфной формы 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидро-5(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-3-фуранил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она структурной формулы (IV), включающий:
a) обработку 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она структурной формулы (III) концентрированной соляной кислотой и перемешивание реакционной смеси при температуре 55-70°С;
b) охлаждение реакционной смеси и внесение дихлорметана;
c) разделение слоев;
d) внесение дихлорметана в водный слой и доведение рН до 8-12;
е) частичное концентрирование органического слоя и возможное внесение в реакционную смесь ацетона;
f) смешивание реакционной смеси стадии е) и циклогексана при температуре 10-25°С;
g) фильтрацию и возможную промывку циклогексаном с получением аморфного соединения структурной формулы IV.
3. Способ получения кристаллической В-3 формы 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)-метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (III), включающий:
a) обработку раствора 1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (II) в полярном органическом растворителе в атмосфере азота щелочным раствором при более низкой температуре;
b) внесение ((3S,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (I) в раствор стадии а);
c) внесение растворителя - алифатического сложного эфира и воды в раствор стадии b);
d) разделение слоев;
е) частичное концентрирование органического слоя и внесение алифатического углеводородного растворителя при более низкой температуре;
f) перемешивание реакционной массы стадии е) при повышенной температуре;
g) охлаждение реакционной массы стадии f), фильтрацию и возможную промывку алифатическим углеводородным растворителем с получением соединения III в кристаллической форме В-3.
4. Способ получения кристаллической В-3 формы 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)-метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (III) по п. 3, включающий:
a) обработку раствора 1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4-гидрокси-фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)она (II) в диметилсульфоксиде в атмосфере азота раствором гидроксида натрия при 10-20°С;
b) внесение ((3S,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (I) в раствор стадии а);
c) внесение этилацетата и воды в раствор стадии b);
d) разделение слоев;
е) частичное концентрирование органического слоя до 4-7 объемов и внесение н-гептана при 20-30°С;
f) перемешивание реакционной массы стадии е) при 40-50°С;
g) охлаждение реакционной массы стадии f), фильтрацию и возможную промывку н-гептаном с получением соединения структурной формулы III в кристаллической форме В-3.
5. Кристаллическая В-3 форма 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (III), которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с пиками при значениях около 7,07; 14,49; 15,68; 16,50; 18,05; 20,13; 20,87; 22,85 и 24,42 плюс/мингус 0,2 градуса 2θ.
6. Кристаллическая В-3 форма 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (III) по п. 5, которая характеризуется рентгеновской дифрактограммой, представленной на Фиг. 3.
7. Способ получения кристаллической В-1 формы 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (III), включающий:
a) обработку раствора 1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (II) в полярном органическом растворителе щелочным раствором при более низкой температуре;
b) внесение ((3S,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)-тетрагидрофуран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (I) в раствор стадии а);
c) внесение растворителя - алифатического сложного эфира и воды в раствор стадии b);
d) разделение слоев;
е) концентрирование органического слоя и внесение галогенированного углеводородного растворителя и алифатического углеводородного растворителя при более низкой температуре;
f) охлаждение реакционной массы стадии е), фильтрацию и возможную промывку алифатическим углеводородным растворителем с получением соединения структурной формулы III в кристаллической форме В-1.
8. Способ получения кристаллической В-1 формы 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (III) по п. 7, включающий:
a) обработку раствора 1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (II) в диметилсульфоксиде раствором гидроксида натрия при 5-15°С;
b) внесение ((3S,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (I) в раствор стадии а);
c) внесение этилацетата и воды в раствор стадии b);
d) разделение слоев;
e) концентрирование органического слоя и внесение растворителя дихлорметана и н-гептана при более низкой температуре;
f) охлаждение реакционной массы стадии е), фильтрацию и возможную промывку н-гептаном с получением соединения структурной формулы III в кристаллической форме В-1.
9. Кристаллическая В-1 форма 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-тpиaзoл-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (III), характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой с пиками при значениях примерно 4,14; 6,85; 9,92; 15,28; 15,69; 16,59; 17,29; 17,92; 18,27; 18,91; 20,63; 19,95; 23,58 и 25,12 плюс/минус 0,2 градуса 2θ.
10. Кристаллическая В-1 форма 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (III) по п. 9, которая характеризуется рентгеновской дифрактограммой, представленной на Фиг. 1.
11. Способ получения кристаллической В-2 формы 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)-метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (III), включающий:
а) обработку раствора 1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (II) в полярном органическом растворителе щелочным раствором при более низкой температуре;
b) внесение ((3S,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (I) в раствор стадии а);
c) внесение растворителя - алифатического сложного эфира и воды в раствор стадии b);
d) разделение слоев;
e) частичное концентрирование органического слоя и внесение алифатического углеводородного растворителя при более низкой температуре;
f) перемешивание реакционной массы стадии е) при повышенной температуре;
g) охлаждение реакционной массы стадии f), фильтрацию и возможную промывку алифатическим углеводородным растворителем с получением соединения структурной формулы III в кристаллической форме В-2.
12. Способ получения кристаллической В-2 формы 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)-метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (III) по п. 11, включающий:
a) обработку раствора 1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-4-(4-(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (II) в диметилсульфоксиде раствором гидроксида натрия при более низкой температуре;
b) внесение ((3S,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (I) в раствор стадии а);
c) внесение этилацетата и воды в раствор стадии b);
d) разделение слоев;
е) частичное концентрирование органического слоя до 2-4 объемов и внесение гептана при 25-30°С;
f) перемешивание реакционной массы стадии е) при 40-50°С;
g) охлаждение реакционной массы стадии f), фильтрацию и возможную промывку гептаном с получением соединения структурной формулы III в кристаллической форме В-2.
13. Кристаллическая В-2 форма 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (III), которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с пиками при значениях примерно 4,20; 9,27; 14,22; 15,46; 15,82; 16,45; 17,31; 19,09; 20,47; 21,18 и 24,74 плюс/минус 0,2 градуса 2θ.
14. Кристаллическая В-2 форма 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(2,4-дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ил)метокси)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-((2S,3S)-2-(бензилокси)пентан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (III) по п. 13, которая характеризуется рентгеновской дифрактограммой, представленной на Фиг. 2.
