Кристаллическая натриевая соль 5-метил-(6s)-тетрагидрофолиевой кислоты - RU2019134064A
Код документа: RU2019134064A
Формула
1. Кристаллическая натриевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, где молярное соотношение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты к натрию составляет от 1:1.51 до 1:2.5, и/или ее гидраты и/или ее сольваты.
2. Кристаллическая соль по п. 1, где молярное соотношение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты к натрию составляет от 1:1.75 до 1:2.25, и/или ее гидраты и/или ее сольваты.
3. Кристаллическая соль по п. 1 или 2, где молярное соотношение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты к натрию составляет приблизительно 1:2 (в моль/моль).
4. Кристаллическая соль по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что соль представляет собой натриевую соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты и имеет диаграмму ПРД, по меньшей мере, с одним характеристическим пиком (выраженным в 2θ±0.3° 2θ (излучение CuKα)) при 3.2, 6.4, 7.8, 9.6, 12.7, 13.3, 13.9, 14.2, 14.7, 15.6, 16.3, 16.7, 17.2, 17.8, 18.2, 18.5, 19.3, 19.6, и 20.3.
5. Кристаллическая соль по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что соль представляет собой натриевую соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты и имеет диаграмму ПРД, по меньшей мере, с одним характеристическим пиком (выраженным в 2θ±0.3° 2θ (излучение CuKα)) при 3.2, 6.4, 7.8, 9.6, 12.7, 13.3, 13.9, 14.2, 14.7, 15.6, 16.3, 16.7, 17.2, 17.8, 18.2, 18.5, 19.3, 19.6, 20.0, 20.3, 20.7, 21.5, 22.0, 22.9, 23.5, 24.0, 24.6, 25.0, 25.4, 27.2 и 28.7.
6. Кристаллическая соль по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что натриевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты имеет диаграмму ПРД в значительной мере как показано на Фигуре 1, Фигуре 2 и/или Фигуре 4.
7. Кристаллическая соль по любому из предыдущих пунктов, которая имеет, по меньшей мере 99% или больше химической и стереоизомерической чистоты.
8. Способ получения кристаллической натриевой соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты по любому из пп. 1-6, включающий этапы:
а) обеспечение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, необязательно в подходящем растворителе или смеси растворителей;
б) добавление гидроксида натрия к композиции этапа а);
в) необязательно добавление растворителя, смеси растворителей и/или сообразователя соли к композиции этапа б), или добавление композиции этапа б) к растворителю, смеси растворителей и/или сообразователю соли;
г) кристаллизацию;
д) необязательно добавление больше растворителя или смеси растворителей; и
е) отделение полученных твердых частиц.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что молярное соотношение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты и гидроксида натрия на этапе б) находится в диапазоне от 1:1.51 до 1:5.
10. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что молярное соотношение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты и гидроксида натрия на этапе б) находится в диапазоне от 1:1.9 до 1:3.
11. Способ по любому из пп. 8-10, отличающийся тем, что растворитель и/или смеси растворителей согласно этапу а), в) и/или д) выбирают из группы, включающей воду, водорастворимые спирты, метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, бензиловый спирт, и их смеси.
12. Способ по любому из пп. 8-11, отличающийся тем, что сообразователь соли этапа в) представляет собой органическое основание со значением рКа от 6 до 11.
13. Способ по любому из пп. 8-12, отличающийся тем, что сообразователь соли этапа в) представляет собой органическое основание со значением рКа от 7 до 10.
14. Способ по любому из пп. 8-13, отличающийся тем, что на этапе г) температура составляет, по меньшей мере, 15°С.
15. Способ по любому из пп. 8-14, отличающийся тем, что на этапе а), б), в) и/или г) добавляют затравочные кристаллы.
16. Фармацевтическая композиция, пищевая добавка, витамин и/или другой препарат, содержащий кристаллическую натриевую соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты по любому из пп. 1-6 и необязательно одно или несколько приемлемых вспомогательных веществ.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, в форме таблеток, капсул, жидких препаратов для орального применения, порошков, лиофилизатов, гранул, леденцов, восстанавливаемых порошков, растворов для инъекций и инфузий или суспензий, или суппозиторий.
18. Фармацевтическая композиция по п. 16, которая дополнительно включает, по меньшей мере, один дополнительный терапевтический агент.
19. Фармацевтическая композиция по п. 16, которая представляет собой фармацевтическую композицию для перорального, парентерального, внутримышечного, внутриспинального, интратекального, периодонтального, местного или ректального введения.
20. Применение кристаллической натриевой соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты по любому из пп. 1-6 в качестве составляющей для получения лекарств и/или в качестве пищевой добавки.
21. Кристаллическая натриевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты по любому из пп. 1-6 для применения в лечении при понижении гомоцистеина, анемии, дефектов нервной трубки, сердечнососудистых заболеваний, депрессии, болезни Альцгеймера, когнитивного нарушения и остеопороза и/или диетотерапии при низкой концентрации фолатов в плазме и/или низкой концентрации фолатов в красных кровяных клетках и/или низкой концентрации фолатов в спинномозговой жидкости и/или низкой концентрации фолатов в периферической или центральной нервной системе.
