Инъекционные суспензии - RU2019116165A
Код документа: RU2019116165A
Формула
1. Стерильная фармацевтическая физически стабильная инъекционная суспензия, подходящая для инъекций через иглу 25G или тоньше, содержащая следующие компоненты:
- стерильные кристаллические частицы 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она;
- смесь ацилглицеролов; и
- холестерин;
где указанная суспензия получена путем смешивания указанных компонентов в асептических условиях в пределах 24 часов или менее.
2. Суспензия по п. 1, отличающаяся тем, что указанная игла представляет собой иглу 27G или тоньше.
3. Суспензия по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что концентрация указанного 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она составляет 10 мг/мл или выше.
4. Суспензия по любому из пп. 1-3, где указанная суспензия остается пригодной для инъекций после по меньшей мере 12 месяцев хранения без ресуспендирования суспензии и с полным или почти полным восстановлением дозы.
5. Суспензия по любому из пп. 1-4, где указанный кристаллический 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-он представляет собой немикронизированный кристаллический 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-он.
6. Суспензия по любому из пп. 1-5, где указанная смесь ацилглицеролов представлена среднецепочечным ацилглицеролом.
7. Суспензия по п. 6, где указанный среднецепочечный ацилглицерол представляет собой среднецепочечный триглицерид (СЦТ).
8. Суспензия по любому из пп. 1-6, где указанная смесь ацилглицеролов представлена кунжутным маслом.
9. Суспензия по любому из пп. 1-6, где указанная смесь ацилглицеролов представляет собой смесь кунжутного масла и среднецепочечного ацилглицерола.
10. Суспензия по любому из пп. 1-9, где содержание холестерина составляет 0,1-2,5%.
11. Суспензия по любому из пп. 1-10 для парентерального применения у людей.
12. Предварительно заполненный шприц, снабженный иглой 27G или тоньше, содержащий суспензию по любому из пп. 1-11.
13. Способ получения кристаллических частиц 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она, включающий:
(i) растворение 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она в растворе органического растворителя с содержанием воды по меньшей мере 0,1% (об./об.) при температуре по меньшей мере 45°С;
(ii) добавление раствора со стадии (i) в жидкий алкан с температурой 10°С или ниже и перемешивание указанной смеси растворов с получением осадка кристаллического 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она; с последующим
(iii) фильтрованием и сушкой осажденного кристаллического 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она, полученного на стадии (ii); где отсутствует какая-либо стадия микронизации указанных кристаллических частиц 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она.
14. Способ по п. 13, где указанный раствор органического растворителя представляет собой раствор тетрагидрофурана.
15. Способ по п. 13 или 14, включающий дополнительный этапгрохочения и просеивания кристаллических частиц 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она, полученных на стадии (iii).
16. Способ по любому из пп. 13-15, где указанный раствор тетрагидрофурана содержит воду в количестве от 0,5 до 1,5% (об./об.).
17. Способ по п. 16, где указанный содержащий воду раствор тетрагидрофурана имеет температуру примерно 50°С.
18. Способ по любому из пп. 13-17, где указанный жидкий алкан имеет температуру от -10°С до -20°С.
19. Способ по любому из пп. 13-18, где указанный жидкий алкан представляет собой жидкий гептан.
20. Стерильная фармацевтическая физически стабильная инъекционная суспензия, подходящая для инъекций через иглу 25G или тоньше, содержащая следующие компоненты:
- стерильные кристаллические немикронизированные частицы 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она;
- смесь ацилглицеролов; и
- холестерин;
где указанная суспензия получена путем смешивания указанных компонентов в асептических условиях в пределах 24 часов или менее; и
где указанные кристаллические частицы 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она получены по способу по любому из пп. 13-19.
21. Способ получения стерильной суспензии, подходящей для инъекций через иглу 25G или тоньше, содержащей кристаллические немикронизированные частицы 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она, смесь ацилглицеролов и холестерин; где
- кристаллические немикронизированные частицы 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она стерилизуют гамма-излучением;
- смесь ацилглицеролов, предпочтительно СЦТ, смешивают с холестерином и перемешивают до полного растворения холестерина в указанной смеси ацилглицеролов;
- смесь ацилглицеролов и холестерина фильтруют и асептически помещают в стерильную емкость, куда добавляют указанные стерилизованные частицы 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она и перемешивают в течение 24 часов или менее; и
- полученной суспензией асептически заполняют стерильные цилиндры шприцев.
22. Способ по п. 21, где указанные кристаллические частицы 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-она получены по способу по любому из пп. 13-19.
