Кристаллическая форма соединения, используемая в качестве антагониста минералокортикоидного рецептора, и способ ее получения - RU2015130222A
Код документа: RU2015130222A
Формула
1. Кристаллическая форма соединения, представленного формулой (1), 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила,
Формула 1,
которая характеризуется тем, что имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую следующие характеристические пики, выраженные в градусах 2θ, при измерении с применением CuКα излучения:
кристаллическая форма I: 14,8°±0,2°, 17,4°±0,2°, 19,4°±0,2°, 19,8°±0,2°;
кристаллическая форма II: 14,6°±0,2°, 19,9°±0,2°, 21,2°±0,2°, 24,6°±0,2°;
кристаллическая форма III: 15,3°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,5°±0,2°, 25,0°±0,2°.
2. Кристаллическая форма соединения по п. 1, отличающаяся тем, что имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую следующие характеристические пики, выраженные в градусах 2θ, при измерении с применением CuКα излучения:
кристаллическая форма I: 14,8°±0,2°, 16,9°±0,2°, 17,4°±0,2°, 19,4°±0,2°, 19,8°±0,2°, 26,2°±0,2°;
кристаллическая форма II: 14,6°±0,2°, 18,0°±0,2°, 18,7°±0,2°, 19,9°±0,2°, 21,2°±0,2°, 24,6°±0,2°;
кристаллическая форма III: 10,0°±0,2°, 15,3°±0,2°, 15,8°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,5°±0,2°, 25,0°±0,2°.
3. Кристаллическая форма соединения по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую следующие характеристические пики, выраженные в градусах 2θ, при измерении с применением CuКα излучения:
кристаллическая форма I: 9,8°±0,2°, 12,9°±0,2°, 14,8°±0,2°, 15,4°±0,2°, 16,9°±0,2°, 17,4°±0,2°, 19,4°±0,2°, 19,8°±0,2°, 22,6°±0,2°, 26,2°±0,2°;
кристаллическая форма II: 4,5°±0,2°, 9,0°±0,2°, 12,2°±0,2°, 14,0°±0,2°, 14,6°±0,2°, 18,0°±0,2°, 18,7°±0,2°, 19,9°±0,2°, 21,2°±0,2°, 24,6°±0,2°;
кристаллическая форма III: 3,8°±0,2°, 10,0°±0,2°, 15,3°±0,2°, 15,8°±0,2°, 17,9°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,5°±0,2°, 25,0°±0,2°, 26,0°±0,2°, 27,2°±0,2°.
4. Способ получения соединения, представленного формулой (1), 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила,
Формула 1,
включающий стадии:
(9) хирального разделения этил 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоксилата для получения (3S,3aR)-этил 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоксилата;
(10) гидролиза (3S,3aR)-этил 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоксилата для получения (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты;
(11) проведения реакции конденсации (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты и 4-гидроксипиперидина для получения соединения, представленного формулой (1).
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что включает стадии:
(1) проведения реакции конденсации и реакции присоединения 1,3-циклогександиона, ацетата аммония и акролеина для получения 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолина;
(2) проведения реакции окисления 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолина для получения 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-N-оксида;
(3) проведения реакции замещения 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-N-оксида в присутствии хлорида N,N-диметилкарбаминовой кислоты и триметилсилилцианида для получения 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбонитрила;
(4) гидролиза и этерификации 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбонитрила для получения этил 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата;
(5) проведения реакции конденсации этил 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата и циклопентанкарбальдегида для получения (E)-этил 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата;
(6) проведения реакции замещения 2-хлор-4-фторбензонитрила и гидразингидрата для получения 2-хлор-4-гидразинбензонитрила;
(7) проведения реакции образования соли 2-хлор-4-гидразинбензонитрила и соляной кислоты для получения гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинбензонитрила;
(8) проведения реакции конденсации (Е)-этил 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинбензонитрила для получения этил 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоксилата;
(9) хирального разделения этил 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоксилата для получения (3S,3aR)-этил 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоксилата;
(10) гидролиза (3S,3aR)-этил 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоксилата для получения (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты;
(11) проведения реакции конденсации (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты и 4-гидроксипиперидина для получения соединения, представленного формулой (1).
6. Способ по п. 4 или 5, включающий одну из следующих стадий:
добавление соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии (11), в безводный низший спирт, ацетонитрил, смешанный растворитель из этилацетата и этанола, смешанный растворитель из метанола и тетрагидрофурана или смешанный растворитель из ацетонитрила и ацетона, нагревание полученного раствора до тех пор, пока он не станет прозрачным, последующее охлаждение полученного раствора для осаждения твердого вещества и фильтрование и сушку образовавшегося твердого вещества; или
помещение соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии (11), в низший спирт для его растворения, а затем добавление полученного раствора по каплям к воде, фильтрование полученной смеси и, необязательно, сушка отфильтрованного вещества под вакуумом; или
промывание соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии (11), смешанным раствором из воды и ацетонитрила, фильтрование полученной смеси и, необязательно, сушка отфильтрованного вещества под вакуумом; или
растворение соединения, представленного формулой (1), полученного на стадии (11), в ацетоне, добавление полученного раствора по каплям в н-гептан и фильтрование полученной смеси.
7. Способ получения кристаллической формы I соединения, представленного формулой (1) по п.п. 1, 2 или 3, включающий добавление соединения 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила в безводный низший спирт, ацетонитрил, смесь этилацетата и этанола, смесь метанола и тетрагидрофурана или смесь ацетонитрила и ацетона, нагревание полученного раствора до тех пор, пока он не станет прозрачным, последующее охлаждение полученного раствора для осаждения твердого вещества и фильтрование и сушку образовавшегося твердого вещества для получения кристаллической формы I; или растворение соединения 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила в ацетоне, добавление полученного раствора по каплям в н-гептан и фильтрование полученной смеси для получения кристаллической формы I.
8. Способ получения кристаллической формы III соединения, представленного формулой (1) по п.п. 1, 2 или 3, включающий добавление соединения 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила в низший спирт для его растворения и последующее добавление полученного раствора по каплям к воде и фильтрование полученной смеси для получения в результате кристаллической формы III; или промывание соединения 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила смесью воды и ацетонитрила и фильтрование полученной смеси для получения в результате кристаллической формы III.
9. Способ получения кристаллической формы II соединения, представленного формулой (1) по п.п. 1, 2 или 3, включающий добавление соединения 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила в низший спирт для его растворения с последующим добавлением полученного раствора по каплям к воде и фильтрованием полученной смеси для получения в результате кристаллической формы III; или промывание соединения 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила смесью воды и ацетонитрила и фильтрование полученной смеси для получения в результате кристаллической формы III; последующую сушку полученной кристаллической формы III под вакуумом с получением кристаллической формы II.
10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит кристаллическую форму соединения, представленного формулой (1) по п. 1, 2 или 3, и фармацевтически приемлемый носитель, где указанная кристаллическая форма представляет собой кристаллические формы I, II, III или их комбинацию.
11. Применение кристаллической формы соединения, представленного формулой (1) по п. 1, 2 или 3, для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения повреждения почек или сердечно-сосудистых заболеваний, где указанная кристаллическая форма представляет собой кристаллические формы I, II, III или их комбинацию.
12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что сердечно-сосудистые заболевания включают повреждение сердца, гипертонию, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию, сердечную гипертрофию, миокардит, фиброз сердца и кровеносных сосудов, дисфункцию барорецептора или аритмию.
13. Способ лечения и/или предупреждения повреждения почек или сердечно-сосудистых заболеваний, где указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, представленного формулой (1) по п. 1, 2 или 3, где кристаллическая форма представляет собой кристаллические формы I, II, III или их комбинацию.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что указанные сердечно-сосудистые заболевания включают повреждение сердца, гипертонию, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию, сердечную гипертрофию, миокардит, фиброз сердца и кровеносных сосудов, дисфункцию барорецептора или аритмию.
15. Кристаллическая форма соединения, представленного формулой (1) по п. 1, 2 или 3, предназначенная для лечения и/или предупреждения повреждения почек или сердечно-сосудистых заболеваний, где кристаллическая форма представляет собой кристаллические формы I, II, III или их комбинацию.
16. Кристаллическая форма по п. 15, отличающаяся тем, что указанные сердечно-сосудистые заболевания включают повреждение сердца, гипертонию, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию, сердечную гипертрофию, миокардит, фиброз сердца и кровеносных сосудов, дисфункцию барорецептора или аритмию.
