Производное пиримидина - RU2019123404A
Код документа: RU2019123404A
Формула
1. Соединение, представленное общей формулой (I):
[Формула 1]
где X представляет собой карбоксильную группу или тетразолильную группу;
Q представляет собой C1-C3 алкиленовую группу, атом кислорода, атом серы или RaN, где
Ra представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу;
G представляет собой фенильную группу, где
фенильная группа может иметь 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C3 алкоксигруппы и тригалоген C1-C6 алкильной группы;
R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, C1-C3 алкокси C1-C6 алкильную группу или C3-C6 циклоалкильную группу; и
R2 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, независимо выбранных из следующей группы A, или группу, выбранную из следующей группы В,
или его фармацевтически приемлемая соль:
Группа A: фенильная группа и пиридильная группа,
где фенильная группа и пиридильная группа может иметь 1-3 заместителя, независимо выбранных из следующей группы D;
Группа B: -OH, -O-M, -SH, -S-M, -NH2, -NH-M и -N-M2,
где M является C1-C6 алкильной группой, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из следующей группы C, или C3-C6 циклоалкильной группой, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из следующей группы C;
Группа C: атом галогена, гидроксигруппа, цианогруппа, карбамоильная группа, карбоксильная группа, C1-C6 алкоксикарбонильная группа, C1-C3 алкоксигруппа, фенильная группа и пиридильная группа,
где фенильная группа и пиридильная группа может иметь 1-3 заместителя, независимо выбранных из следующей группы D; и
Группа D: атом галогена, цианогруппа, C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа и тригалоген C1-C6 алкильная группа.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I) X представляет собой карбоксильную группу.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где в формуле (I) Q представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или атом серы.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где в формуле (I) G является фенильной группой, имеющей 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из атома хлора, атома фтора, цианогруппы, C1-C3 алкильной группы, C1-C3 алкоксигруппы и тригалогенметильной группы, или незамещенной фенильной группой.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где в формуле (I) G является фенильной группой, имеющей 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из атома хлора и атома фтора.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где в формуле (I) R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где в формуле (I) R2 является C1-C6 алкильной группой, которая может быть замещена одной пиридильной группой, или -O-M, -S-M, -NH-M,
где M является C1-C6 алкильной группой, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из следующей группы C1, или C3-C6 циклоалкильной группой, которая может иметь один заместитель, независимо выбранный из следующей группы C1:
Группа C1: атом галогена, цианогруппа, фенильная группа и пиридильная группа,
где фенильная группа и пиридильная группа может иметь 1-3 заместителя, независимо выбранных из следующей группы D1; и
Группа D1: атом галогена, цианогруппа, C1-C6 алкильная группа.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где в формуле (I) Q представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или атом серы;
G является фенильной группой, имеющей 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из атома хлора и атома фтора;
R1 является C1-C3 алкильной группой; и
R2 является C1-C6 алкильной группой, которая может быть замещена одной пиридильной группой, или -O-M, -S-M, -NH-M, где M является C1-C6 алкильной группой, которая может иметь 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из следующей группы C1, или C3-C6 циклоалкильной группой, которая может иметь один заместитель, независимо выбранный из следующей группы C1:
Группа C1: атом галогена, цианогруппа, фенильная группа и пиридильная группа,
где фенильная группа и пиридильная группа может иметь 1-3 заместителя, независимо выбранных из следующей группы D1; и
Группа D1: атом галогена, цианогруппа, C1-C6 алкильная группа.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение является любым соединением, выбранным из следующей группы:
5-(2,4-дихлорбензил)-4-(этиламино)-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислота;
5-((2-хлорфенил)тио)-4-(этиламино)-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлорбензил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлорбензил)-4-этил-6-метоксипиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлор-3-фторбензил)-4-этил-6-метоксипиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлорбензил)-4-этил-6-(3-фторпропокси)пиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2,4-дихлорбензил)-4-метил-6-(метилтио)пиримидин-2-карбоновая кислота;
4-(бензилокси)-5-(2-хлорбензил)-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлорбензил)-4-метил-6-(пиридин-4-илметокси)пиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлорбензил)-4-метил-6-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2,4-дихлорфенокси)-4-метил-6-(метиламино)пиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2,4-дихлорбензил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2,3-дихлорбензил)-4-этил-6-метоксипиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлорбензил)-4-этокси-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлор-3-фторбензил)-4-этокси-6-этилпиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2,3-дихлорбензил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлорбензил)-4-(цис-3-цианоциклобутокси)-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2,4-дихлорбензил)-4,6-диметилпиримидин-2-карбоновая кислота; и
5-(2,4-дихлорбензил)-N,6-диметил-2-(1H-тетразол-5-ил)пиримидин-4-амин.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение является любым соединением, выбранным из следующей группы:
5-(2,4-дихлорбензил)-4-(этиламино)-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислота;
5-((2-хлорфенил)тио)-4-(этиламино)-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлорбензил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлорбензил)-4-этил-6-метоксипиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлор-3-фторбензил)-4-этил-6-метоксипиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлорбензил)-4-этил-6-(3-фторпропокси)пиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2,4-дихлорбензил)-4-метил-6-(метилтио)пиримидин-2-карбоновая кислота;
4-(бензилокси)-5-(2-хлорбензил)-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислота;
5-(2-хлорбензил)-4-метил-6-(пиридин-4-илметокси)пиримидин-2-карбоновая кислота; и
5-(2-хлорбензил)-4-метил-6-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиримидин-2-карбоновая кислота.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение является 5-(2-хлорбензил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-карбоновой кислотой.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение является 5-(2-хлорбензил)-4-этил-6-метоксипиримидин-2-карбоновой кислотой.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-12, где фармацевтически приемлемая соль является гидрохлоридной солью, трифторацетатной солью, магниевой солью, кальциевой солью, цинковой солью, натриевой солью, трет-бутиламиновой солью или диизопропиламиновой солью.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль является 5-(2-хлорбензил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-карбоновой кислотой или ее магниевой солью, кальциевой солью, цинковой солью, натриевой солью, трет-бутиламиновой солью или диизопропиламиновой солью.
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое является магниевовой солью бис[5-(2-хлорбензил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислоты], имеющей кристаллическую форму, имеющую главные пики под дифракционными углами 2θ=11,82, 13,74, 14,26, 15,38, 21,56, 23,42, 24,14, 27,82, 28,72 и 31,06 на порошковой дифракционной рентгенограмме, полученной с Cu-Kα излучением (длина волны λ=1,54 ангстрема).
16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое является магниевой солью бис[5-(2-хлорбензил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-карбоновая кислоты], имеющей кристаллическую форму, имеющую главные пики под дифракционными углами 2θ=5,18, 10,44, 18,98, 19,68, 22,36, 23,76, 26,34 и 27,96 на порошковой дифракционной рентгенограмме, полученной с Cu-Kα излучением (длина волны λ=1,54 ангстрема).
17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое является 5-(2-хлорбензил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-карбоновой кислотой, имеющей кристаллическую форму, имеющую главные пики под дифракционными углами 2θ=6,68, 10,54, 16,16, 20,16, 21,22, 21,58, 24,20, 25,16 и 33,92 на порошковой дифракционной рентгенограмме, полученной с Cu-Kα излучением (длина волны λ=1,54 ангстрема).
18. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-17.
19. Фармацевтическая композиция по п.18 для применения при лечении муковисцидоза.
20 Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-17 для применения при лечении муковисцидоза.
21 Способ лечения муковисцидоза, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 теплокровному животному.
