Устройство, система и способ смешивания - RU2429056C2

Чертежи

Показать все 67 чертежа(ей)

Описание

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка притязает на преимущество и приоритет по предварительной заявке на патент США № 60/759,695, поданной 17 января 2006 г., которая включена в настоящую заявку путем ссылки.

Уровень техники

Изобретение относится, в общем, к поточному смесителю для смешивания нескольких компонентов комбинированного потока текучей среды, например герметика или другого комбинированного потока текучей среды, состоящего из нескольких компонентов. В частности, настоящее описание относится к подобным поточным смесителям, системам, использующим подобные поточные смесители, способам поточного смешивания в области герметичного покрытия ран и тканей, например, фибрином. Более того, настоящее изобретение относится к фибриновым композициям, приготавливаемым подобным поточным смешиванием.

Поточное смешивание комбинированных потоков текучих сред, включая потоки текучих сред с различными вязкостями, может быть полезно в самых разных условиях, включая медицину, пищевую промышленность, электронику, автомобилестроение, энергетику, нефтяную отрасль, фармацевтику, химические отрасли, обрабатывающую промышленность и т.п. В одном примере применения в области медицины применяют поточное смешивание, по меньшей мере, двух комбинированных потоков текучих сред для формирования герметика, например тканевого герметика, который наносят на ткань человека и животных. Такой герметик можно применять для герметичного покрытия или заживления ткани или операционного или раневого поля, для остановки кровотечения, герметичного покрытия ран, заживления ожогов или кожных трансплантатов и множества различных других целей. В пищевой промышленности поточное смешивание, по меньшей мере, двух компонентов можно применять для смешивания композиций из продуктов и напитков. В электронной и/или обрабатывающей отраслях промышленности комбинацию из, по меньшей мере, двух компонентов можно использовать для создания покрытий или герметиков, требующихся для конкретных применений. Упомянутые покрытия или герметики могут содержать покрытия или герметики, которые являются оптически прозрачными, электропроводящими или электроизолирующими, теплопроводящими или с повышенной термостойкостью или полезными при очень низкой температуре или в криогенике. В области офтальмологии поточное смешивание, по меньшей мере, двух компонентов может потребоваться для обеспечения относительно небольших количеств или потоков с низкими расходами промывочного средства для обработки глаза. В топливной или энергетической отраслях промышленности поточное смешивание воздуха, воды или других компонентов с топливом может быть полезно для создания более экологически безопасных или чистых топлив. Поточное смешивание может быть полезно в производстве нано- или микрочастиц и их суспензий для применения в области медицины (например, доставке лекарств).

В области медицины и, в частности, в области тканевых герметиков, применяемых для герметичного покрытия или заживления биологических тканей, подобный герметик обычно формируют из, по меньшей мере, двух компонентов, которые при смешивании формируют герметик, обладающий достаточной адгезией для требуемого применения, например для герметичного покрытия или заживления кожи или другой ткани. Упомянутые компоненты герметика являются предпочтительно биосовместимыми и могут всасываться организмом или иначе безвредны для организма, чтобы не нуждаться в последующем удалении. Например, фибрин является широко известным тканевым герметиком, который изготовлен из комбинации, по меньшей мере, двух основных компонентов, фибриногена и тромбина, которые имеют в зависимости от температуры разные вязкости, около 200 сП и 15 сП соответственно. После прихода в контакт между собой фибриногеновый и тромбиновый компоненты взаимодействуют с формированием тканевого герметика, фибрина, который является очень вязким.

Компоненты герметика можно хранить в отдельных контейнерах и объединять перед нанесением. Однако так как компоненты герметика, например фибриноген и тромбин, имеют разные вязкости, то часто трудно обеспечить полное и тщательное смешивание. Если компоненты смешаны неудовлетворительно, то эффективность герметичного покрытия или связывания ткани герметиком на обрабатываемой поверхности снижается.

Неудовлетворительное смешивание вышеописанного типа представляет также проблему в других медицинских и/или немедицинских областях, когда требуется смешивать вместе, по меньшей мере, два компонента, имеющих относительно различные вязкости. Подобные компоненты могут иметь тенденцию к разделению между собой до применения и к дозированию в далеко не тщательно смешанном потоке по причине, по меньшей мере, частично их разных вязкостей, расходов и в зависимости от температуры времени возможного хранения данной смеси перед применением.

Для устранения упомянутых сложностей формирования высоковязкого фибрина в области медицины при создании тканевого герметика широкое применение нашла практика обеспечения поточного смешивания, по меньшей мере, двух компонентов вместо периодического или резервуарного смешивания компонентов для формирования тканевого герметика непосредственно перед его нанесением на обрабатываемую поверхность. Подобный герметик можно наносить дозатором, который выдает герметик непосредственно на ткань или другую подложку или обрабатываемую поверхность. Примеры дозаторов тканевого герметика представлены в патентах США №№ 4,631,055, 4,846,405, 5,116,315, 5,582,596, 5,665,067, 5,989,215, 6,461,361 и 6,585,696, 6,620,125 и 6,802,822 и публикации PCT WO №96/39212, из которых все включены в настоящее описание путем ссылки. Дополнительные примеры подобных дозаторов существуют также в продаже под товарными марками Tissomat® и Duploject®, которые производятся компанией Baxter AG. Обычно в упомянутых известных устройствах объединяются два отдельных потока компонентов фибриногена и тромбина, и комбинированный поток выдается на обрабатываемую поверхность. Объединение потоков фибриногена и тромбина начинает реакцию, которая приводит к формированию фибринового герметика. Хотя тщательное смешивание имеет большое значение для формирования фибрина, загрязнение или закупоривание насадка дозатора может помешать надлежащему выпуску фибрина. Подобное закупоривание или загрязнение может быть вызвано контактом или смешиванием компонентов герметика в дозаторе в течение продолжительного периода времени перед выпуском компонентов герметика из дозирующей насадки.

В современных смесительных системах качество смешивания, по меньшей мере, двух компонентов, имеющих разные вязкости, может изменяться в зависимости от расхода. Например, в некоторых режимах потока компоненты могут выдаваться в виде не совсем тщательно смешанного потока. Соответственно существует потребность в обеспечении смесительной системы, которая не зависит от расхода при обеспечении достаточного смешивания.

Хотя известные устройства функционировали с различными степенями интенсивности при формировании и дозировании смесей, существует постоянная потребность в обеспечении смесительной и дозирующей системы, которая обеспечивает надежное и тщательное смешивание, по меньшей мере, двух компонентов (например, для тканевого герметика) для нанесения на требуемую обрабатываемую поверхность или для других применений в других областях. Подобная смесительная система может быть обеспечена для дозирования смеси непосредственно до или, по меньшей мере, незадолго до намеченного применения или нанесения. В предпочтительном варианте подобная смесительная и дозирующая система будет также исключать чрезмерное загрязнение или закупоривание дозатора.

Раскрытие изобретения

В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к устройству получения тканевого герметика для смешивания, по меньшей мере, двух отдельных потоков компонентов, которые при смешивании образуют комбинированный поток текучей среды. Устройство содержит первый канал, выполненный с возможностью сообщения с одним из, по меньшей мере, двух отдельных потоков, и второй канал, выполненный с возможностью сообщения с другим из, по меньшей мере, двух отдельных потоков. Обеспечен смеситель, сообщающийся с каждым из первого и второго каналов. Смеситель содержит трехмерную решетчатую структуру, которая образует множество извилистых, соединенных между собой сквозных каналов. Смеситель имеет физические характеристики, подобранные, чтобы удовлетворительно смешивать потоки компонентов комбинированного потока текучей среды. Характеристики содержат, по меньшей мере, что-то одно из среднего размера проточных пор, толщины и пористости.

В соответствии с другим, более частным аспектом характеристики смесителя включают в себя пористость и средний размер пор, которые обеспечивают, в общем, однородный смешанный поток. Например, средний размер проточных пор может быть приблизительно между 5 и 300 микрометрами. В другом конкретном примере смеситель имеет средний размер проточных пор в пределах интервала приблизительно от 15 до 100 микрометров. В дополнительном примере смеситель имеет пористость приблизительно между 20% и 60% и, в частности, пористость в пределах интервала приблизительно от 20% до 40%. В другом примере смеситель имеет толщину в пределах интервала приблизительно от 1,5 до 3,0 миллиметров. В другом примере произведение среднего размера проточных пор, толщины и пористости смесителя находится в пределах интервала приблизительно от 0,016 до 0,055.

Вышеописанное устройство может дополнительно иметь значение K в пределах интервала приблизительно от 5 до 17, как задано законом Дарси (ламинарной фильтрации), более подробно изложенным ниже.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к устройству, которое обеспечивает комбинированный поток текучей среды, который является фибриновой смесью выбранных количеств фибриногена и тромбина. Фибриновую смесь можно характеризовать степенью или коэффициентом поперечной сшивки, измеряемой отношением содержания составляющих цепей в фибриновой смеси к содержанию тех же составляющих цепей в фибриногене. Составляющая цепь может содержать цепь альфа-мономера. Кроме того, фибриноген и фибриновая смесь содержат, по меньшей мере, цепь альфа-мономера, альбумин и цепь бета-мономера и коэффициент поперечной сшивки, который измеряется значением Q, которая является отношением X_n/X₁, где X₁ и X_n означают отношение содержания альфа-цепи к общему содержанию альбумина и бета-цепи соответственно, для фибриногена и смеси. Содержание составляющей цепи, например, когда составляющая цепь является цепью альфа-мономера, в фибриногене может быть выше, чем содержание составляющей цепи в фибриновой смеси. В другом примере, в котором комбинированный поток текучей среды является фибриновой смесью выбранных количеств фибриногена и тромбина, фибрин и/или степень смешивания компонентов можно характеризовать первой оптической характеристикой. Комбинированный поток текучей среды обеспечивает относительно однородную оптическую характеристику, показывающую, когда первый и второй компоненты достаточно перемешаны для формирования фибриновой смеси. Одной из первых и вторых оптических характеристик может быть флуоресценция.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к устройству, содержащему два смесителя, расположенных последовательно. В дополнительном примере смеситель может быть пористым элементом, и в дополнительном примере множество смесителей могут располагаться с интервалами один от другого. В другом примере смесители могут находиться смежно между собой. В дополнительном примере смесители могут находиться дальше по ходу от места, в котором впервые объединяются, по меньшей мере, два отдельных потока. В другом примере смеситель может содержать пористый материал, выбранный из группы, состоящей из стекла, керамики, металла или полимера. В дополнительном примере смеситель может быть спеченным материалом, выбранным из группы, состоящей из стекла, керамики, металла или полимера. Смеситель может быть спеченным полимером, в частности, смеситель может быть изготовлен из спеченного полипропилена или полиэтилена.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фибриновой композиции. Фибриновая композиция является смесью выбранных количеств фибриногена и тромбина, при этом смесь содержит выбранное количество составляющей цепи, причем составляющая цепь присутствует также в фибриногене. Смесь характеризуется коэффициентом поперечной сшивки, измеряемой значением Q, которая измеряется отношением X_n/X₁, где X_n, по меньшей мере, частично зависит от содержания составляющей цепи в смеси и X₁, по меньшей мере, частично зависит от содержания составляющей цепи в фибриногене. Значение Q, по меньшей мере, меньше чем приблизительно 0,91.

В соответствии с другим аспектом фибриноген и смесь содержат, по меньшей мере, цепь альфа-мономера, альбумин и цепь бета-мономера, и X₁ и X_n означают отношение альфа-цепи к общему содержанию альбумина и бета-цепи соответственно для фибриногена и смеси. В соответствии с дополнительным аспектом составляющая цепь является альфа-мономером. В соответствии с другим аспектом содержание цепи альфа-мономера в фибриногене выше, чем содержание цепи альфа-мономера в фибриновой смеси. В конкретном примере значение Q меньше чем приблизительно 0,9 и может быть меньше чем приблизительно 0,8.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к фибриновой композиции, содержащей первый компонент фибриногена, обладающий первой оптической характеристикой, и второй компонент тромбина, обладающий второй оптической характеристикой. Первый и второй компоненты при смешивании образуют комбинированный поток текучей среды, который обеспечивает относительно однородную оптическую характеристику для указания, когда первый и второй компоненты достаточно смешаны. В одном примере первая и вторая оптические характеристики могут быть флуоресценцией. В более конкретном примере вышеописанной фибриновой композиции, тромбин характеризуется сильной флуоресценцией, и фибриноген характеризуется слабой флуоресценцией. В фибриновой композиции фибриноген может не проявлять флуоресценции. В дополнительном примере флуоресценция фибрина может быть распределена по комбинированному потоку текучей среды, при этом более высокий уровень флуоресценции наблюдается в выбранном промежуточном месте потока.

Настоящее изобретение относится также к способу объединения, по меньшей мере, двух отдельных компонентов композиции тканевого герметика. Способ содержит этап обеспечения смесителя, содержащего трехмерную решетчатую структуру, образующую множество извилистых, соединенных между собой сквозных каналов. Способ содержит этап выбора материала для смесителя, который основан на физических характеристиках материала. Характеристики включают в себя, по меньшей мере, что-то одно, выбранное из среднего размера проточных пор, толщины и пористости.

В соответствии с дополнительным аспектом способ содержит этап выбора пористости для среднего размера пор, достаточной для формирования, в общем, однородного смешанного потока. В одном примере способ содержит этап выбора среднего размера проточных пор, который составляет приблизительно между 5 и 300 микрометрами, и, в частности, размер пор находится в пределах интервала приблизительно от 15 до 100 микрометров.

В соответствии с другим аспектом способ содержит этап выбора пористости приблизительно между 20% и 60% и, в частности, пористости в пределах интервала приблизительно от 20% до 40%. И наконец, способ может содержать этап выбора толщины в пределах интервала приблизительно от 1,5 до 3,0 миллиметров. В соответствии с другим аспектом способ содержит этап выбора смесителя с произведением среднего размера проточных пор, толщины и пористости смесителя в пределах интервала приблизительно от 0,016 до 0,055.

В соответствии с дополнительным аспектом способ заключается в том, что, по меньшей мере, один компонент содержит жидкость, твердое вещество или газ и каждый компонент может быть дополнительно некоторой комбинацией твердого вещества, жидкости или газа. В соответствии с другим аспектом два компонента могут содержать фибриноген и тромбин. В соответствии с дополнительным аспектом способ содержит, по меньшей мере, два смесителя, расположенных последовательно, и дополнительно содержит пропускание потока двух компонентов через смесители для смешивания первого и второго компонентов. В соответствии с еще одним дополнительным аспектом способ обеспечивает этап выбора смесителя путем определения значения K, как дополнительно подробно изложено ниже, или путем определения произведения среднего размера проточных пор, толщины и пористости смесителя. Кроме того, способ может содержать этап выбора смесителя путем определения степени поперечной сшивки тканевого герметика, при этом тканевый герметик является фибриновой смесью, и можно измерить значение Q в соответствии с другими вышеописанными аспектами. Кроме того, в соответствии с другим аспектом способ может содержать этап последовательного пропускания двух компонентов через смеситель, как дополнительно подробно изложено ниже, по меньшей мере, один раз, но без ограничения множеством раз. В соответствии с еще одним аспектом способ может содержать этап объединения двух компонентов вблизи смесителя в выбранном месте впереди по ходу от смесителя.

В соответствии с другим аспектом настоящее описание относится к системе получения тканевого герметика для объединения и дозирования комбинированного потока текучей среды, при этом система содержит, по меньшей мере, два контейнера, содержащих, каждый по отдельности, по меньшей мере, один компонент. Система содержит первый канал, сообщающийся с одним из, по меньшей мере, двух контейнеров, и второй канал, сообщающийся с другим из, по меньшей мере, двух контейнеров. Смеситель, сообщающийся с каждым из первого и второго каналов, содержит или включает в конструкцию трехмерную решетчатую структуру, образующую множество извилистых, соединенных между собой сквозных каналов. Смесь имеет значение K в пределах интервала приблизительно от 5 до 17, как задано законом Дарси, где K=Q×η×L/(S×ΔP).

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к устройству для смешивания, по меньшей мере, двух потоков отдельных компонентов, которые при смешивании образуют комбинированный поток текучей среды. Устройство содержит первый канал, сообщающийся проходом для текучей среды с одним из, по меньшей мере, двух отдельных потоков, и второй канал, сообщающийся проходом для текучей среды с другим из, по меньшей мере, двух отдельных потоков. Устройство содержит, по меньшей мере, два смесителя с интервалами, отделяющими их один от другого, при этом один смеситель расположен впереди по ходу от другого смесителя и сообщается с каждым из первого и второго каналов. Каждый смеситель имеет трехмерную решетчатую структуру, образующую множество извилистых, соединенных между собой сквозных каналов. Третий канал, расположенный дальше по ходу, по меньшей мере, от двух смесителей, допускает течение комбинированного потока текучей среды. В соответствии с дополнительным аспектом, по меньшей мере, один из смесителей содержит пористый элемент. В соответствии с другим аспектом, по меньшей мере, один из смесителей находится дальше по ходу от места, в котором впервые объединяются, по меньшей мере, два отдельных потока. Смесители могут быть выполнены из пористого материала, выбранного из группы, состоящей из стекла, керамики, металла или полимера, и, в частности, по меньшей мере, один из смесителей может быть спеченным материалом, выбранным из группы, состоящей из стекла, керамики, металла или полимера. В более конкретном примере, по меньшей мере, один из смесителей выполнен из спеченного полимера, например спеченного полипропилена или полиэтилена.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу объединения, по меньшей мере, одного компонента. Способ содержит этап обеспечения, по меньшей мере, двух смесителей с интервалами, отделяющими их один от другого, при этом один смеситель расположен впереди по ходу от другого смесителя, и каждый смеситель содержит трехмерную решетчатую структуру, образующую множество извилистых, соединенных между собой сквозных каналов. Способ дополнительно содержит этап одновременного пропускания потоков первого компонента и второго компонента через смесители для смешивания первого и второго компонентов.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к устройству для смешивания, по меньшей мере, двух отдельных компонентов, которые при смешивании образуют комбинированный поток текучей среды. Устройство содержит, по меньшей мере, один смеситель, имеющий первую и вторую стороны и содержащий трехмерную решетчатую структуру, образующую множество извилистых, соединенных между собой сквозных каналов. Устройство содержит первый патрубок, сообщающийся проходом для текучей среды с первой стороной смесителя и выполненный с возможностью сообщения с источником первого компонента. Устройство дополнительно содержит второй патрубок, сообщающийся проходом для текучей среды со второй стороной смесителя, который выполнен с возможностью сообщения с источником второго компонента. Каждый патрубок сообщается проходом для текучей среды с другим патрубком через смеситель, чтобы обеспечить возможность протекания одного из первого и второго компонентов от выбранной одной из первой и второй сторон смесителя к другой стороне и чтобы обеспечить возможность обратного протекания как первого, так и второго компонентов от другой стороны сквозь смеситель. Устройство может дополнительно содержать дозатор или контейнер для дозирования или сбора комбинированного потока текучей среды. В соответствии с одним аспектом, по меньшей мере, один из двух компонентов содержит жидкость, твердое вещество или газ, и каждый компонент может дополнительно быть некоторой комбинацией твердого вещества, жидкости или газа. В соответствии с другим аспектом два компонента могут содержать, по меньшей мере, что-то одно, выбранное из дизельного топлива, масла, бензина, воды и воздуха. В соответствии с дополнительным аспектом два компонента могут содержать яичный белок и воздух. В соответствии с еще одним дополнительным аспектом два компонента могут содержать фибриноген и тромбин.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу объединения, по меньшей мере, двух компонентов. Способ содержит этап обеспечения, по меньшей мере, одного смесителя, расположенного в промежуточном положении между первым и вторым каналами и сообщающегося проходом для текучей среды с ними. Первый и второй каналы сообщаются проходами для текучей среды соответственно с первым и вторым компонентами. Способ содержит этап последовательного пропускания первого компонента через смеситель из первого канала во второй канал и пропускания как первого, так и второго компонентов через смеситель из второго канала в первый канал. В соответствии с данным способом первый и второй компоненты могут проходить через смеситель множество раз, например, но без ограничения, по меньшей мере, три раза. В соответствии с дополнительным аспектом способа объединенные первый и второй компоненты хранятся в каком-то одном из первого и второго каналов, который выполнен с возможностью подсоединения к выпускному патрубку для дозирования объединенных компонентов. В соответствии с одним аспектом, по меньшей мере, один из первого и второго компонентов является жидкостью, твердым веществом или газом. В соответствии с другим аспектом как первый, так и второй компоненты являются жидкостями, твердыми веществами или газами. В соответствии с дополнительным аспектом, по меньшей мере, один из компонентов может быть комбинацией из жидкости, твердого вещества или газа, и другой из первого и второго компонентов может быть жидкостью, твердым веществом, газом или их комбинацией.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к устройству для объединения, по меньшей мере, двух отдельных потоков компонентов, которые при смешивании образуют комбинированный поток текучей среды. Устройство содержит первый канал, сообщающийся проходом для текучей среды с одним из, по меньшей мере, двух отдельных потоков. Устройство дополнительно содержит второй канал, сообщающийся проходом для текучей среды с другим из, по меньшей мере, двух отдельных потоков. Устройство может дополнительно содержать третий канал, сообщающийся проходами для текучей среды с первым и вторым каналами, расположенный дальше по ходу от них для соединения, по меньшей мере, двух отдельных потоков в выбранном месте. Устройство содержит, по меньшей мере, один смеситель дальше по ходу и вблизи от выбранного места. Смеситель содержит трехмерную решетчатую структуру, образующую множество извилистых, соединенных между собой сквозных каналов и выпускное отверстие дальше по ходу от смесителя для обеспечения возможности течения комбинированного потока текучей среды. В соответствии с одним аспектом, по меньшей мере, один из двух компонентов содержит жидкость, твердое вещество или газ, и каждый компонент может дополнительно быть некоторой комбинацией твердого вещества, жидкости или газа. В соответствии с другим аспектом два компонента могут содержать, по меньшей мере, что-то одно, выбранное из дизельного топлива, нефти, бензина, воды и воздуха. В соответствии с дополнительным аспектом два компонента могут содержать яичный белок и воздух. В соответствии с еще одним дополнительным аспектом два компонента могут содержать фибриноген и тромбин.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу смешивания, по меньшей мере, двух отдельных потоков компонентов. Способ содержит этап обеспечения смесителя, содержащего трехмерную решетчатую структуру, образующую множество извилистых, соединенных между собой сквозных каналов. Способ содержит этап объединения, по меньшей мере, двух отдельных потоков компонентов вблизи смесителя в выбранном месте впереди по ходу от смесителя и пропускания, по меньшей мере, двух отдельных потоков компонентов через смеситель. Способ может также содержать пропускание потоков через второй смеситель, который содержит трехмерную решетчатую структуру, образующую множество извилистых, соединенных между собой сквозных каналов дальше по ходу от первого смесителя.

В соответствии с другим аспектом способ содержит этап нанесения объединенных, по меньшей мере, двух потоков текучих сред на требуемую обрабатываемую поверхность. Смеситель может быть пористым элементом, содержащим множество пор со средним размером поры приблизительно между 5 и 300 микрометрами. Смеситель может быть также пористым элементом, имеющим пористость приблизительно между 20% и 40%. Смеситель может содержать пористый материал, выбранный из группы, состоящей из стекла, керамики, металла или полимера, и, в частности, может быть спеченным материалом, выбранным из группы, состоящей из стекла, керамики, металла или полимера. Вышеописанный способ может также содержать этап задержки, по меньшей мере, двух потоков компонентов через смеситель и затем этап повторения пропускания, по меньшей мере, двух потоков компонентов через смеситель.

Более подробное описание упомянутых и других аспектов устройств, систем, способов и композиций в соответствии с настоящим изобретением приведено ниже.

Хотя описание представлено ниже на примере некоторых конструкций, следует понимать, что устройство, система и способ в соответствии с настоящим изобретением не ограничены конструкциями, идентичными нижеописанным, и что объем настоящего изобретения определяется формулой изобретения, поданной с настоящей заявкой или впоследствии.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 - местный вид в разрезе одного варианта осуществления дозатора тканевого герметика, описанного в настоящей заявке.

Фиг. 2 - увеличенный вид в разрезе дистального концевого участка дозатора, показанного на фиг. 1, где на изображении убраны участки дозатора.

Фиг. 3 - увеличенный вид дистального торца дистального концевого участка, показанного на фиг. 2.

Фиг. 4 - вид в перспективе дистального концевого участка, показанного на фиг. 2.

Фиг. 5 - вид сверху альтернативного дозатора, сходного с показанным на фиг. 1, при снятом смесительном участке с изображением участков в разрезе для иллюстрации каналов для потоков текучих сред, образованных в дистальном концевом участке дозатора.

Фиг. 6 - вид сверху дозатора, показанного на фиг. 1, при снятом смесительном участке с изображением участков в разрезе для иллюстрации каналов для потоков текучих сред, образованных в дистальном концевом участке дозатора.

Фиг. 7 - вид сверху другого альтернативного дозатора, сходного с показанным на фигуре 1, при снятом смесительном участке с изображением участков в разрезе для иллюстрации каналов для потоков текучих сред, образованных в дистальном концевом участке дозатора.

Фиг. 8 - вид дистального торца дозатора, показанного на фиг. 5.

Фиг. 9 - микрофотоснимок, полученный с помощью сканирующего электронного микроскопа и представляющий поперечное сечение спеченного полипропиленового материала, имеющего ширину приблизительно 8,0 миллиметров (мм) и толщину около 1,0 мм, с приблизительно 30-кратным увеличением.

Фиг. 10 - микрофотоснимок, полученный с помощью сканирующего электронного микроскопа и представляющий поперечное сечение спеченного полипропиленового материала, имеющего ширину приблизительно 8,0 миллиметров (мм) и толщину около 1,0 мм, с приблизительно 100-кратным увеличением.

Фиг. 11 - микрофотоснимок, полученный с помощью сканирующего электронного микроскопа и представляющий поперечное сечение спеченного полипропиленового материала, имеющего ширину приблизительно 8,0 миллиметров (мм) и толщину около 1,0 мм, с приблизительно 350-кратным увеличением.

Фиг. 12 - микрофотоснимок, полученный с помощью сканирующего электронного микроскопа и представляющий поперечное сечение спеченного полипропиленового материала, имеющего ширину приблизительно 8,0 миллиметров (мм) и толщину около 1,0 мм, с приблизительно 200-кратным увеличением.

Фиг. 13 - микрофотоснимок, полученный с помощью сканирующего электронного микроскопа и представляющий продольное сечение спеченного полипропиленового материала, имеющего ширину приблизительно 8,0 миллиметров (мм) и толщину около 1,0 мм, с приблизительно 30-кратным увеличением.

Фиг. 14 - микрофотоснимок, полученный с помощью сканирующего электронного микроскопа и представляющий продольное сечение спеченного полипропиленового материала, имеющего ширину приблизительно 8,0 миллиметров (мм) и толщину около 1,0 мм, с приблизительно 100-кратным увеличением.

Фиг. 15 - микрофотоснимок, полученный с помощью сканирующего электронного микроскопа и представляющий продольное сечение спеченного полипропиленового материала, имеющего ширину приблизительно 8,0 миллиметров (мм) и толщину около 1,0 мм, с приблизительно 250-кратным увеличением.

Фиг. 16 - микрофотоснимок, полученный с помощью сканирующего электронного микроскопа и представляющий продольное сечение спеченного полипропиленового материала, имеющего ширину приблизительно 8,0 миллиметров (мм) и толщину около 1,0 мм, с приблизительно 350-кратным увеличением.

Фиг. 17 - данные измерения пористости выбранного материала, спеченного полипропилена, полученные с использованием ртутной пробы на пористость.

Фиг. 18 - местный вид в разрезе дозатора тканевого герметика, использующего модифицированный дистальный концевой наконечник.

Фиг. 19 - местный вид в разрезе другого варианта осуществления дозатора тканевого герметика, представленного в настоящем описании.

Фиг. 20 - увеличенный вид в разрезе дистального участка дозатора, показанного на фиг. 19.

Фиг. 21 - вид в разрезе по линии 21-21, показанной на фиг. 20, при снятом смесительном участке.

Фиг. 22 - увеличенный вид сбоку, аналогичный виду на фиг. 2, но с двумя смесителями без промежутков между смесителями.

Фиг. 23-27 - увеличенные виды сбоку, аналогичные виду на фиг. 2, за исключением изображения отличающейся схемы расположения смесителей, содержащей два смесителя с разным относительным промежутком между смесителями.

Фиг. 28, 29 - виды сбоку, аналогичные виду на фиг. 20, за исключением изображения нескольких отличающихся насадок дозаторов в содержащих два смесителя схемах расположения, имеющих разный относительный промежуток между смесителями.

Фиг. 30-32 - виды сбоку, аналогичные виду на фиг. 20, за исключением изображения нескольких отличающихся насадок дозаторов в схемах расположения смесителей, содержащих один, два или три смесителя без промежутка между смесителями.

Фиг. 33 - местный вид в разрезе другого варианта осуществления дозатора, описанного в настоящей заявке.

Фиг. 34 - местный вид в разрезе дополнительного варианта осуществления дозатора тканевого герметика, описанного в настоящей заявке.

Фиг. 35 - вид сверху еще одного дополнительного варианта осуществления дозатора тканевого герметика, описанного в настоящей заявке.

Фиг. 36 - вид в разрезе по линии 36-36, показанной на фиг. 35.

Фиг. 37 - вид сверху модифицированного варианта осуществления дозатора тканевого герметика, содержащего одно смесительное устройство, соединенное с дозирующим устройством с одним контейнером, описанного в настоящей заявке.

Фиг. 38 - вид в разрезе дозатора тканевого герметика, показанного на фиг. 37.

Фиг. 39 - увеличенный вид в разрезе участка дозатора, показанного на фиг. 37, где на изображении исключены другие участки.

Фиг. 40 - вид сбоку другого участка дозатора, показанного на фиг. 39, где на изображении исключены дополнительные участки.

Фиг. 41 - вид сбоку модифицированного смесительного устройства, изображенного в состоянии отсоединения от дозирующего устройства.

Фиг. 42 - вид в разрезе по линии 42-42, показанной на фиг. 41.

Фиг. 43 - вид сбоку другого смесительного устройства, показанного в состоянии отсоединения от дозирующего устройства.

Фиг. 44 - вид в разрезе по линии 44-44, показанной на фиг. 43.

Фиг. 45 - вид сбоку участка дозатора, показанного на фиг. 44, где на изображении исключены дополнительные участки.

Фиг. 46 - вид правого торца, показанного на фиг. 45.

Фиг. 47 - вид сверху схемы расположения, которая содержит два дозирующих устройства, соединенных одним из смесительных устройств, показанных на фиг. 39-46.

Фиг. 48 - вид сверху альтернативной схемы расположения, которая содержит два дозирующих устройства, соединенных одним из смесительных устройств, показанных на фиг. 39-46.

Фиг. 49 - вид сверху еще одной схемы расположения, которая содержит два дозирующих устройства, соединенных отличающимся смесительным устройством.

Фиг. 50 - схематичный вид модифицированного варианта осуществления, сходного с показанным на фиг. 48, дополнительно содержащий резервуар для вмещения или хранения комбинированного потока текучей среды для различных применений.

Фиг. 51 - вид в плане дополнительного варианта осуществления, описанного в настоящей заявке, с изображением инфузионной системы, использующей смесительное устройство.

Фиг. 52 - увеличенный вид в разрезе участка системы, показанной на фиг. 50, где на изображении исключены другие участки.

Фиг. 53, 54 - графическое представление данных турбидиметрических измерений разных фибриновых смесей с использованием разных дозирующих устройств.

Фиг. 55 - представление % коэффициента поперечной сшивки цепей альфа- (α) мономера в разных фибриновых смесях для трех разных групп, где в каждой группе использован отличающийся расход, 2 мл/мин, 4 мл/мин и 6 мл/мин, и каждая группа состоит из результатов, основанных на трех разных дозирующих устройствах.

Фиг. 56 - электрофоретические картины для десяти разных образцов фибриногеновых или фибриновых смесей, на которых идентифицируется наличие или отсутствие разных составляющих компонентов в зависимости от молекулярной массы подобных компонентов.

Фиг. 57-60 - графики, показывающие количество составляющих компонентов, присутствующих в соответствующих образцах фибриногена и трех разных фибриновых смесей, с использованием в каждом случае разного дозирующего устройства.

Фиг. 61 - представление % коэффициента поперечной сшивки цепей альфа- (α) мономера в разных фибриновых смесях при разных температурах, -4°C, 18°C, 22°C, 37°C.

Фиг. 62, 63 - графики, показывающие уровень флуоресценции по сечению трубки для фибриновой смеси соответственно в устройстве без смесителя (на фиг. 62) и устройстве с, по меньшей мере, одним смесителем (на фиг. 63).

Фиг. 64, 65 - графики, показывающие взаимосвязь между значениями K, значениями давления и значениями вязкости, основанную на законе Дарси, при выдерживании остальных переменных постоянными.

Осуществление изобретения

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения на фиг. 1 представлен дозатор, обозначенный, в общем, позицией 2, для смешивания, по меньшей мере, двух компонентов комбинированного потока текучей среды, например герметика, или тканевого герметика, или другого комбинированного потока текучей среды. Хотя дозаторы, системы и способы, как правило, изображены и описаны в контексте дозатора тканевого герметика, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено подобным дозатором или смешиванием компонентов тканевого герметика и что настоящее изобретение находит применение в разнообразных условиях, в которых требуется смешивание потоков компонентов текучих сред.

Как показано на фиг. 1, дозатор 2 содержит, по меньшей мере, два источника текучих компонентов, изображенных в форме полых цилиндров или цилиндрических камер 6 и 8, хотя можно применять другие контейнеры-источники, из которых подаются текучие компоненты. В варианте осуществления, показанном на фиг. 1, каждая цилиндрическая камера содержит, в общем, цилиндрическую внутреннюю часть или проходное отверстие, в котором хранится один из текучих компонентов, например фибриноген или тромбин, для образования фибринового тканевого герметика. Дистальный конец 7, 9 соответственно каждой цилиндрической камеры имеет выпускной патрубок 11, 13 соответственно для сообщения с конструкцией дозирующего насадка, обозначенного общей позицией 4.

На фиг. 1, проходное отверстие каждой цилиндрической камеры 6, 8 предпочтительно вмещает с возможностью скольжения поршень или плунжер 10, 12 соответственно для вытеснения компонента герметика из соответствующего проходного отверстия. Плунжер или выталкиватель 14, 16 связан с каждым поршнем и продолжается проксимально из каждого соответствующего проходного отверстия. Упор 18, 20 для большого пальца предпочтительно связан с каждым плунжером 14, 16 и может быть приведен в движение или нажат рукой или автоматически для вытеснения компонента. Упоры 18, 20 для больших пальцев можно приводить в движение либо независимо, либо одновременно, например, общим приводом или хомутом, который соединяет плунжеры между собой для одновременного перемещения.

Как показано на фиг. 1, узел или конструкция насадки является узлом, состоящим из нескольких частей, и содержит направитель 26 потока. Направитель 26 потока имеет проксимальный конец 22 и дистальный конец 24 и образует соответствующие первый и второй каналы 28 и 30. Каждый канал 28, 30 сообщается с соответствующим проходным отверстием цилиндрических камер 6, 8, чтобы допускать истечение соответствующего компонента из дистального конца 24. Как показано на фиг. 1, впускное отверстие в каждый канал 28 и 30 пригодно для присоединения к одному из выпускных патрубков из цилиндрических камер 6, 8, например, люэровским фитингом или другими приспособлениями, как очевидно специалистам в соответствующей области.

Хотя изображенные плунжеры для дозирования текучих компонентов имеют ручной привод, в связи с настоящим изобретением возможно применение устройств других типов, включая дозаторы с ручным или электрическим приводом. Кроме того, как отмечено выше, предполагается, что настоящее изобретение не ограничено дозаторами для герметика и может служить для объединения, по меньшей мере, двух компонентов для других комбинированных потоков текучих сред для других применений в области медицины или других областях.

Как показано на фиг. 1, каждый из первого и второго каналов 28, 30 сообщается с одним из компонентов в виде отдельного потока текучей среды, пока данные потоки не достигают дистального конца 24 или не находятся в нем. Как показано на фиг. 1, первый и второй каналы 28, 30 могут быть не параллельными и не пересекающимися между собой, так что они направляют поток каждого компонента в объединенный третий канал 32 под углом, который может способствовать объединению двух потоков. Например, как показано на фиг. 1, каналы разделены (один канал 28 или 30 расположен со смещением и не пересекается с другим), пока потоки не выходят из их соответствующих каналов. На фиг. 1, выходящие потоки сначала направляются один от другого к противоположным внутренним поверхностям третьего канала 32, которые отклоняют раздельные потоки и вынуждают их сходиться. Поток из потоков текучих компонентов в третьем канале 32 дальше по ходу от дистального конца 24 может быть турбулентным или иным образом обеспечивать режим потока текучей среды, который вызывает некоторое смешивание выходящих потоков текучих компонентов в данной области.

На каждой из фиг. 5-8 показана альтернативная ориентация каналов для компонентов в направителе потока, хотя возможно использование других ориентаций. Альтернативные дозирующие устройства 50, 60 и 70 соответственно на фиг. 5 и 8 имеют прямолинейную и параллельную ориентацию, с которой потоки текучих компонентов выходят из направителя потока по, в общем, параллельным путям. На фиг. 6 изображены непараллельные и непересекающиеся пути течения, сходные с путем, показанным на фиг. 1. На фиг. 7 изображены параллельные пути течения, расположенные под прямым углом на дистальном конце устройства (при этом один канал расположен впереди другого и только один канал виден на фиг. 7). Возможны также другие ориентации.

Как изложено выше и дополнительно показано на фиг. 1-4, третий канал 32 сообщается с первым и вторым каналами 28, 30. Крайний дистальный дозирующий конец 34 третьего канала 32 обеспечивает выход потока смешанных компонентов и может содержать сопло любой требуемой формы или дозирующую конструкцию, например трубчатый сегмент, канюлю, распылительное устройство, распылительную головку или дозирующие устройства других типов, в зависимости от требуемой формы, с которой требуется нанесение комбинированной смеси, и/или обрабатываемой поверхности.

В соответствии с настоящим изобретением смеситель, обозначенный, в общем, позицией 36, расположен впереди по ходу от дозирующего конца 34 третьего канала 32 для смешивания потоков компонентов. Когда потоки компонентов протекают через смеситель 36, они смешиваются между собой для обеспечения тщательного смешивания, по меньшей мере, двух компонентов для создания, по меньшей мере, однородного комбинированного потока текучей среды, которая дозируется из дозирующего конца 34.

Смеситель 36, описанный в настоящей заявке, предпочтительно сформирован из трехмерной решетчатой структуры или матрицы, которая образует множество извилистых, соединенных между собой каналов сквозь смеситель. Благодаря данной структуре потоки текучих компонентов однородно смешиваются между собой, когда данные потоки проходят сквозь смеситель. Смеситель 36 может обеспечивать ламинарное течение потоков текучих компонентов для улучшения смешивания между потоками текучих компонентов или иначе обеспечивать режим потока текучей среды, который предпочтительно способствует интенсивному смешиванию потоков текучих компонентов.

Один предпочтительный материал для смесителя показан в сечениях на фиг. 9-16. Материал, показанный на данных фигурах, является полимерным материалом, сформированным спеканием для образования интегральной пористой структуры. Решетчатая структура или матрица из полимерного материала формирует сквозь смеситель множество извилистых, соединенных между собой каналов, имеющих, по существу, случайную форму. Материал смесителя 36 может быть выбран, например, из, по меньшей мере, одного из следующих: полиэтилена (PE), полиэтилена высокой плотности (HDPE), полипропилена (PP), полиэтилена сверхвысокой молекулярной массы (UHMWPE), нейлона, политетрафторэтилена (PTFE), PVdF (поливинилиденфторида), сложного полиэфира, сополимера циклических олефинов (COC), термопластичных эластомеров (TPE), включая EVA (этиленвинилацетат), полиэфир-эфир-кетона (PEEK), стекла, керамики, металла, других полимерных материалов, кроме полиэтилена или полипропилена, или других сходных материалов. Смеситель 36 можно также выполнять из полимерного материала, который содержит активный порошковый материал, например угольные гранулы или гранулы фосфата кальция с абсорбированными молекулами. Возможны также материалы других типов. Спеченный полипропиленовый материал, пригодный для настоящего изобретения, можно получать из коммерческих источников, например от компании Bio-Rad Laboratories, Richmond, шт. Калифорния, США, отделения Porex Porous Products Group компании Porex Manufacturing, Fairburn, шт. Джорджия, США, компании Porvair Technology, отделения компании Porvair Filtration Group Ltd., Wrexham, Великобритания, включая материалы Porvair, Vyon Porvent, PPF или PPHP, или компании MicroPore Plastics, Inc., 5357 Royal Woods, Parkway, Tucker, GA 30084, http://www.microporeplastics.com/.

Возможно также изготовление смесителя 36 из, по меньшей мере, одного материала, имеющего по меньшей мере, одну характеристику, которая может способствовать смешиванию потоков компонентов. Например, и без ограничения, материал может быть гидрофильным, то есть материалом, который, по существу, поглощает или связывает воду, гидрофобным, то есть материалом, который, по существу, не способен растворяться в воде, олеофобным, то есть материалом, который, по существу, сопротивляется впитыванию масел и т.п., и/или может обладать другими характеристиками, которые могут потребоваться для улучшения смешивания компонентов.

Как отмечено выше, смеситель 36 предпочтительно изготовлен целиком или частично из трехмерной решетчатой структуры или матрицы, которая образует множество извилистых, соединенных между собой сквозных каналов. Как показано на фиг. 9-16, потоки компонентов могут проходить сквозь изображенную трехмерную решетчатую структуру или матрицу, которая образует множество извилистых, соединенных между собой каналов, так, что потоки компонентов тщательно перемешиваются для создания, по существу, однородного комбинированного потока текучей среды. На фиг. 9-12 представлены микрофотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа и представляющие поперечные сечения соответственно с увеличениями около 30 крат, 100 крат, 350 крат и 200 крат для спеченного полипропиленового материала, имеющего ширину приблизительно 8,0 миллиметров (мм) и толщину около 1,0 мм. На фиг. 13-16 представлены микрофотографии, полученные с помощью сканирующего электронного микроскопа и представляющие продольные сечения соответственно с увеличениями около 30 крат, 100 крат, 250 крат и 350 крат для такого же материала, который показан на фиг. 9-12, с изображением других видов трехмерной решетчатой структуры. Как показано на фиг. 9-16, изображенные каналы предпочтительно пересекаются в, по меньшей мере, одном случайном месте по всему смесителю так, что два потока компонентов случайно объединяются в упомянутых местах, когда упомянутые потоки протекают сквозь смеситель. Следует понимать, что трехмерная решетчатая структура или матрица может быть сформирована множеством разнообразных способов и не ограничена случайной структурой из спеченного полимерного материала, который показан на фиг. 9-16.

Смеситель 36, изображенный на фиг. 1-4, выполнен из пористого материала и может обладать пористостью, изменяющейся в зависимости от применения. Данный пористый материал предпочтительно обладает пористостью, которая позволяет потокам компонентов проходить насквозь с образованием тщательно перемешанного комбинированного потока текучей среды. Пористость материала можно выражать в виде процентного отношения объема пор к общему объему материала. Пористость материала можно выбирать в зависимости от нескольких факторов, включая, не без ограничений, используемый материал и его сопротивление потоку текучей среды (обычно следует исключать создание чрезмерного противодавления из-за сопротивления потоку), вязкость и другие характеристики и число используемых смешиваемых компонентов, качество смешивания, которое требуется, и искомое применение и/или обрабатываемую поверхность. Например, и без ограничения, пористость материала, который можно использовать для смешивания компонентов фибрина, может быть приблизительно от 20 до 60%, предпочтительно, приблизительно от 20 до 50% и, еще более предпочтительно, приблизительно от 20 до 40%.

На фиг. 17 представлены данные измерений пористости выбранного материала, изготавливаемого компанией Bio-Rad Laboratories, при этом данные получены с применением ртутного испытания на пористость при посредстве устройства Autopore Illl изделия, изготавливаемого компанией Micromeritics of Norcross, GA. Пористость выбранного материала можно также определять другими способами или с использованием других испытаний. Упомянутые данные измерений пористости, представленные на фиг. 17, показывают общий объем ртути, внедряющейся в образец материала, обеспечивающий пористость около 33%, объемную плотность около 0,66 и средний диаметр пор около 64,75 микрометров. Материалы с другими значениями пористости также можно использовать для смешивания фибрина или для смешивания комбинированных потоков других текучих сред, кроме фибрина, в зависимости от требуемого применения.

Кроме того, пределы изменения средних размеров пор смесителя могут изменяться. В трехмерной решетчатой структуре, показанной на фиг. 9-16, смеситель 36 может образовывать множество пор, которые образуют, по меньшей мере, участок путей течения, по которым протекают потоки компонентов. Пределы изменения средних размеров пор можно подбирать для исключения неподходящего сопротивления течению текучих сред данных потоков компонентов. Кроме того, пределы изменения средних размеров пор могут изменяться в зависимости от нескольких факторов, включая факторы, описанные выше в контексте пористости. Некоторые пределы изменения средних размеров пор для разных материалов смесителя показаны в таблице 1, за исключением образца № 26, который содержит «контрольный» пример, который не применялся в смесителе.

Таблица 1 содержит несколько коммерческих спеченных полиэтиленовых (PE) или полипропиленовых (PP) материалов, изготавливаемых компанией Porex или Porvair под торговыми марками Porvent или Vyon. В таблице приведена сводка результатов смешивания, полученных с каждым материалом, с учетом качества фибрина, полученного после пропускания фибриногена и тромбина (4 Международных единицы (IU)/мл) через устройство, содержащее единственный смеситель, например устройство, показанное на фиг. 1, за исключением одного эксперимента (обозначенного номером 26), который является контрольным и не применялся ни в одном смесителе. Указанные пределы изменения среднего размера пор изменяются приблизительно между 5 и 300 микрометрами. В таблице 1 для пределов изменения в материалах №№ 2, 21, 6, 19, 22, 24, 8, 9, 16, 18, 20, 14, 17 и 27 в каждом случае, в общем, указано хорошее качество смешивания для фибрина. Пределы изменения средних размеров пор, приведенные в таблице 1, нельзя считать исчерпывающими, и возможными и пригодными для смешивания являются также другие пределы изменения средних размеров пор. Пределы изменения средних размеров пор, приведенные в таблице 1, получали из листков технических данных на перечисленные материалы, обеспеченные поставщиками Porvair и Porex.

Смеситель может быть дополнительно сформирован и изготовлен в размер так, чтобы обеспечивать достаточно тщательное перемешивание потоков компонентов. Размер смесителя может изменяться в зависимости от таких факторов, которые включают в себя размер и/или конфигурацию дозатора, пористость смесителя и средний размер пор, используемый материал смесителя, требуемую степень смешивания, смешиваемые компоненты и/или требуемое применение. Для смесителя, имеющего вышеприведенные примерные пределы изменения пористости и средних размеров пор, толщина смесителя может изменяться приблизительно от 1,5 мм до 3,0 мм, как показано в таблице 1. Возможны также другие толщины, включая переменную и неравномерную толщину.

Кроме того, форма и конфигурация смесителя могут отличаться от, в общем, круглой в сечении или дисковой формы, которая показана на фиг. 1-4. Возможно также, чтобы смеситель имел другие формы или конфигурации, включая, но без ограничения, эллиптическую, овальную, четырехугольную или другие формы. В варианте осуществления, показанном на фиг. 1-4, радиус смесителя может изменяться приблизительно от 3 до 5 мм, хотя возможны также другие размеры.

Как показано на фиг. 1, смеситель 36 предпочтительно расположен дальше по ходу от дистального конца 24 на расстоянии около L от места, в котором потоки отдельных компонентов впервые получают возможность стекания воедино, хотя смеситель может также находиться в месте, в котором сливаются потоки. Предполагается, что расстояние L может изменяться в зависимости от конструктивных требований и степени смешивания, которая требуется. Например, в ручном дозаторе типа, показанного на фиг. 1-4 и предназначенного для доставки фибрина, расстояние L может изменяться приблизительно от 0 до 6 мм или более, предпочтительно, приблизительно от 1 до 6 мм. В общем, однородность фибрина, создаваемого изображенным смесителем, снижается с уменьшением расстояния L, например, до 4 мм и менее при использовании дозатора типа, показанного на фиг. 1-4. В более предпочтительном случае для варианта осуществления, показанного на фиг. 1-4, расстояние L приблизительно от 5 до 6 мм оказывается предпочтительнее, хотя возможны также другие расстояния. Предполагается возможность использования других конструкций, кроме описанной Y-образной конструкции канала, которая показана, и/или возможность использования других физических параметров для такой конструкции, например других диаметров, длин, числа каналов и/или ориентаций каналов, например, показанных на фиг. 5-8, чтобы величина расстояния L могла изменяться в других пределах, кроме вышеописанных, и не ограничивалась вышеупомянутыми пределами.

Кроме того, смеситель может быть изготовлен различными способами, которые могут зависеть от требуемой формы, толщины и/или других характеристик материала или материалов, которые применяются для смесителя. Например, и без ограничения, смеситель может быть изготовлен или составлен из, по меньшей мере, одной части материала, имеющей требуемый размер, толщину и/или другие характеристики для смесителя. В альтернативном варианте смеситель может быть изготовлен заводским способом, содержащим, по меньшей мере, процесс формования для формирования смесителя, имеющего требуемый размер, толщину и/или другие характеристики. Возможно также изготовление смесителя другими способами. Смеситель может быть предварительно собран в виде составной части канюльной, люэровской, распылительной насадки, трубки или другого устройства, например, посредством формовки, ультразвуковой сварки, механических соединительных деталей или других методов соединения. Например, и без ограничения, на фиг. 18 показан смеситель 80, сходный со смесителем 36, показанным на фиг. 1, который расположен внутри устройства 82 типа канюли. В альтернативном варианте смеситель может быть собран пользователем в виде составной части подходящего устройства перед применением, хотя возможны также другие способы использования.

Материал для смесителя можно определять и выбирать для данного применения с учетом, по меньшей мере, одной физический характеристики, чтобы обеспечивать достаточно и относительно однородный комбинированный поток текучей среды дальше по ходу от смесителя и после прохождения потока компонентов сквозь смеситель. Например, в таблице 2 представлены разнообразные спеченные полимерные материалы для смесителей, подходящие для применения в дозирующих системах и способах, описанных в настоящей заявке, и их физические характеристики. Конкретные материалы, указанные в таблице 2, изготавливаются, например, компанией Porvair Filtration Group Ltd. (Гэмпшир, Великобритания) или Porex Corporation (Fairburn, шт. Джорджия, США). Данные, представленные в данной таблице, содержат значение K по закону Дарси, как указано в следующем уравнении:

Q=(K×S×ΔP)/(η×L),

где Q означает расход потока текучей среды сквозь материал;

S означает площадь поверхности материала;

ΔP означает изменение давления между местами впереди по ходу и дальше по ходу от материала;

L означает толщину материала;

η означает вязкость текучей среды, протекающей сквозь материал, или, если протекают, по меньшей мере, две текучей среды, то вязкость наиболее вязкого компонента.

Значения K обычно отражают коэффициент проницаемости и приведены в таблице 2 в порядке возрастания значения K, выраженного в единицах мкм²s, что отражает повышение коэффициентов проницаемости. В таблице 2 сведены также несколько физических характеристик материала, включая относительные значения минимального размера пор (мин.), среднего размера проточных пор, максимального размера пор (макс.), среднюю точку кипения (или давление, которое вызывает образование воздушных пузырьков в жидкости), толщину и пористость. Физические характеристики каждого из материалов в таблице 2 получены на основе испытаний с использованием способов, известных специалистам в данной области техники.

Например, и без ограничения, значения K в таблице 2 получены посредством испытания на проницаемость с использованием воды, пропускаемой сквозь перечисленные материалы, обладающие указанными физическими характеристиками. Испытание на проницаемость оказалось полезным для описания характеристик материалов на основе их значения K, и данные материалы перечислены в порядке возрастания значения K в таблице 2. Для измерения проницаемости проницаемые материалы содержали спеченный пористый листовой материал, поставленный компаниями Porvair и Porex. Испытание на проницаемость выполняли с помощью шприца, который наполняли водой. Редуктор давления выключали, и все соединения, расположенные дальше по ходу от шприца, были открыты. Затем воде давали возможность протекать через шприц, пока перепад давлений между верхом и низом шприца не становился приблизительно равным нулю. Затем редуктор давления включали и нагнетали сжатый воздух для выталкивания воды из шприца с постоянным расходом. Объем нагнетаемого воздуха определяли на основе контроля течения воды между верхней и нижней метками объема на шприце. Как только мениск воды пересекал верхнюю метку, время и давление регистрировали (P1). Когда мениск воды пересекал нижнюю метку на корпусе шприца, регистрировали общее время (t), давление (P2) и объем (V) воды. Кроме известных значений P1, P2, t и V, остальные параметры для вычисления проницаемости, которые были известны, включали в себя: диаметр диска из спеченного материала приблизительно равен 10 мм, толщина приблизительно равна 1,5 мм, площадь поверхности диска из спеченного материала приблизительно равна 78,54 мм², динамическая вязкость воды составляет 10^-3 Паскаль·секунду (Па·с). Данное испытание применяли для определения значений K в таблице 2.

Как изложено в настоящем описании, предполагается, что другие жидкости, газы и твердые вещества можно применять для определения значения K по закону Дарси для данных материалов или других материалов. Следует понимать, что разные жидкости, газы и твердые вещества будут изменять коэффициент вязкости (η) в законе Дарси и, по существу, будут обеспечивать разные значения K или пределы изменения для данного набора физических свойств (толщины L и площади поверхности S) материала, расхода Q и перепада давлений ΔP, которые можно применять. Кроме того, даже когда применяют одинаковые жидкость, газ или твердое вещество, так что вязкость остается постоянной, другие параметры могут изменяться для обеспечения разных значений K. Например, и без ограничения, возможно изменение, по меньшей мере, чего-нибудь одного из расхода, площади поверхности, толщины и/или перепада давлений и, по существу, изменение получаемого значения K, которое определяется.

На фиг. 64-65 изображена трехмерная кривая в координатах, где проницаемость или значения K отложены по одной оси, значения давления отложены по второй оси, и значения вязкости отложены по третьей оси (причем фиг. 65 идентична фиг. 64 за исключением того, что оси проницаемости и давления повернуты по часовой стрелке, чтобы лучше показать кривую). Вообще говоря, изображенная кривая применима к любой жидкости, газу или твердому веществу, которые можно использовать для испытания на проницаемость данного материала. Например, на фиг. 64-65 показано изменение проницаемости или значений K, значений давления и вязкости в предположении, что другие параметры закона Дарси, например площадь S поверхности, расход Q и толщина L материала, сохраняются постоянными. Как показано на фиг. 64-65, при данных вязкости и значении давления проницаемость или значение K можно узнать по изображенной кривой. Даже если только что-то одно из проницаемости, давления или значения вязкости сохраняет постоянное значение, кривая обеспечивает указания двух других величин, которые могут изменяться вдоль изображенной кривой вследствие их взаимосвязи между собой согласно вышеупомянутому закону Дарси.

В таблице 3 представлены значения K материалов, перечисленных в таблице. Например, и без ограничения, удовлетворительное однородное перемешивание комбинированной смеси фибриногена и тромбина наблюдалось при использовании смесителя или диска, изготовленного из материала со значением K, приведенным в таблицах 2-3 и составляющим приблизительно от 5 до 17. Кроме того, таблица 3 содержит численное произведение среднего размера проточных пор (MFP), толщины и объема пор (PV), умноженного на 1000 (в порядке повышения значений данного произведения). Наблюдалось также, что при использовании смесителя со значением MFP×толщина×PV×1000 в пределах изменения приблизительно от 16 до 55 обеспечивается удовлетворительное однородное смешивание фибрина. Материал смесителя можно также выбирать на основе, по меньшей мере, одной из вышеупомянутых физических характеристик или других характеристик. Как описано выше, проницаемость или значения K могут отличаться от значений, приведенных выше в таблице 2-3, например, когда применяется другая жидкость, кроме воды, или когда для испытания на проницаемость могут применяться газ и твердое вещество, или когда используют другие физические характеристики или параметры. Предполагается, что в таких случаях будут определяться соответствующие пределы изменения значений K и материал смесителя можно соответственно выбирать на основе пределов изменения значений K, которые определяются из условия обеспечения достаточного качества перемешивания.

На фиг. 19-21 изображен другой вариант осуществления настоящего изобретения, который содержит дозатор тканевого герметика, обозначенный, в общем, позицией 102. Аналогично дозатору 2, показанному на фиг. 1-4, дозатор 102, показанный на фиг. 19-21, содержит пару пустотелых цилиндрических камер или трубок 106, 108, поршней 110, 112, плунжеров 114, 116 и упоров 118, 120 для большого пальца и направитель 126 потока. Направитель 124 потока имеет дистальный конец 124 и первый, второй и третий каналы 128, 130 и 132. Как показано на фиг. 21, соответствующие отверстия A, B первого и второго каналов 128, 130 расположены так, чтобы способствовать объединению двух отдельных потоков, когда данные потоки выходят из дистального конца 124, как описано выше. В частности, на фиг. 19-21, выпускные отверстия расположены со смещением одно относительно другого и направляют поток текучей среды наружу к стенке трубки 132, хотя возможно использование других местоположений и/или ориентаций.

Как показано на фиг. 19, дозатор предпочтительно содержит, по меньшей мере, два смесителя для усовершенствования смешивания и предпочтительно содержит два смесителя, или первый и второй смесители 136A и 136B. Как видно из фиг. 19, данные смесители 136A и 136B расположены впереди по ходу от дозирующего конца 134 и последовательно с разнесением один относительно другого на расстояние V вдоль канала 132. Вообще говоря, с увеличением числа смесителей, например при двух смесителях, однородность или качество смешивание фибрина повышается, хотя возможно применение любого числа смесителей.

Канал 132 может быть цельной конструкцией или состоять из отдельных участков или трубчатых сегментов 132A, 132B и 132C, при этом смесители 136A, 136B расположены между сегментами 132A, 132B и 132C, как показано на фиг. 19, чтобы обеспечивать требуемый интервал между смесителями 136A, 136B, между смесителем 136A, расположенным впереди по ходу, и дистальным концом 124 и между смесителем 136B, расположенным дальше по ходу, и дозирующим концом 134. Внешняя обойма 138 может быть выполнена в размер для плотной посадки на трубчатые сегменты 132A, 132B и 132C и смесители 136A и 136B для закрепления и совмещения смесителей 136A, 136B и трубчатых сегментов 132A, 132B, 132C.

Промежуток V между смесителями 136A, 136B можно изменять от приблизительно 0 мм, когда смесители расположены с прилеганием один к другому, до 6 мм или более. На фиг. 22-27 показаны некоторые возможные различные разделительные расстояния между смесителями 136A, 136B. Представленные расстояния V между двумя смесителями 136A, 136B составляют приблизительно 0 мм, 1 мм, 2 мм, 3 мм, 4 мм и 5 мм (как соответственно показано на фиг. 22-27). Вообще говоря, при использовании для нанесения тканевого герметика выяснилось, что количество фибрина, присутствующего между двумя смесителями, увеличивается, когда расстояние V между смесителями увеличивается. Расстояние V около 3 мм и больше в изображенном варианте осуществления обеспечивало в результате удовлетворительное образование фибрина с созданием комбинированного потока текучей среды с достаточной однородностью. Как изложено выше, длину L спереди по ходу от первого смесителя также можно выбирать от приблизительно 0 до 6 мм или более. Например, если используют два смесителя с размерами в вышеописанных пределах, то одна их комбинация может содержать расстояние V около 4 мм или менее между смесителями 136A, 136B и длину L около 6 мм или менее между смесителем 136A, расположенным впереди по ходу, и дистальным концом 124, чтобы минимизировать образование фибрина с обеих сторон от смесителей 136A, 136B и/или закупоривание пор смесителей 136A, 136B. Возможны также другие варианты или комбинации расстояний V и длин L. Как изложено выше для значения L, значение V может также изменяться в зависимости от разных конструкций и/или разных параметров, которые используют в подобной конструкции, и поэтому значение V не ограничено вышеупомянутыми значениями или пределами.

Смесительные и дозирующие системы, описанные в настоящей заявке, могут предусматривать «старт-стопные» устройство или процесс, в которых течение потоков текучих компонентов периодически включается и прекращается. В подобном «старт-стопном» устройстве или процессе длина L и/или расстояние V предпочтительно не должны вызывать значительного образования фибрина в смесителе или смесителях или между смесителями, если применяются, по меньшей мере, два смесителя. В «старт-стопном» устройстве, использующем, по меньшей мере, два смесителя, длина L и расстояние V могут изменяться. Например, и без ограничения, в устройстве с двумя смесителями длина L около 3 мм и расстояние V около 4 мм могут обеспечивать достаточно тщательное смешивание, а также исключать значительное образование фибрина на двух смесителях или между ними. Возможны также другие варианты длины L и расстояния V, отличающиеся от вышеописанных, и их можно применять в зависимости от требуемого применения и/или других конструкций и параметров, которые можно использовать.

На фиг. 28, 29 показаны два смесителя с расстоянием V около 2 мм и 3 мм соответственно между ними и длиной L около 6 мм. Любое подходящее число смесителей можно применить для улучшения смешивания при условии не слишком сильного сдерживания течения. Кроме того, на фиг. 30-32 соответственно показаны схемы расположения смесителей с одним смесителем 136A, двумя смесителями 136A и 136B и тремя смесителями 136A, 136B и 136C без расстояния или промежутка (V) между ними и с длиной L около 6 мм. Когда применяются, по меньшей мере, два смесителя, смесители не обязательно должны иметь одинаковые характеристики, например вышеупомянутые пористость, средний размер пор или длину. Возможно, характеристики смесителей потребуется изменять для более тщательного смешивания, когда потоки текучих сред проходят через дозатор.

На фиг. 33 представлен дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения, содержащий дозатор, обозначенный, в общем, позицией 202. Аналогично вышеописанным вариантам осуществления дозатор 202 содержит пару пустотелых цилиндрических камер или трубок 206, 208, поршни 210 и 212, плунжеры 214 и 216, упоры 218, 220 для большого пальца и направитель 226 потока. Проксимальный конец 222 дозатора 202 снабжен общим приводом, который соединяет проксимальные концы плунжеров 214 и 216 между собой на конце 222 для одновременного вытеснения компонентов из дистального конца 224. В дистальном конце 224 образованы отдельные каналы 228 и 230 для раздельного вытеснения соответствующих компонентов в третий канал 232, в котором один смеситель 236 расположен впереди по ходу от дозирующего конца 234 и установлен дальше по ходу от дистального конца 224 на расстоянии L. Как отмечено выше, возможны другие варианты, в том числе с изменением числа смесителей и длины L.

Как показано на фиг. 33, в дистальном конце 224 образован четвертый канал 240 и выполнен с возможностью сообщения проходом для текучей среды с источником стерильного газа, например воздуха, который сообщается с дистальным концом по трубке (например, трубке, обозначенной на фиг. 34 позицией 342). Источник газа может приводиться в действие пневматически, механически, электрически и/или какой-либо комбинацией упомянутых способов, например, как описано и показано в заявке на патент США № 11/331,243, поданной 12 января 2006 г., которая включена в настоящую заявку путем ссылки.

Как показано на фиг. 33, данный дозатор 202 работает аналогично дозатору 2, изображенному на фиг. 1-4, за исключением того, что два компонента могут вытесняться из устройства с помощью газа для обеспечения смешанного потока из газа и текучего компонента из дистального конца 234 дозатора 202. Канал 240 может также вводить газ или воду для очистки каналов смесителя, и/или дозирующего конца 234, и/или других трубчатых или канюльных конструкций, расположенных дальше по ходу, что может облегчить работу старт-стопного устройства во время периодического пуска и останова потока текучей среды.

Модифицированный дозатор, представленный на фиг. 34, обозначенный, в общем, позицией 302, содержит части, идентичные описанным выше со ссылкой на фиг. 33, за исключением того, что третий канал 332 содержит два смесительный устройства 336A, 336B, расположенных последовательно и с пространственным разнесением, впереди по ходу от дозирующего конца 334. В соответствии с вышеописанными аспектами изобретения существуют возможные варианты длины L между смесителем 336A, расположенным впереди по ходу, и дистальным концом 324 и для расстояния V между смесителями 336A и 336B, расположенными впереди и дальше по ходу.

Возможны также другие модификации. Например, распылительные дозаторы с нагнетанием газа, показанные на фиг. 33, 34, или любые вышеописанные варианты осуществления можно модифицировать путем сообщения разнообразных альтернативных ориентаций подводящих компоненты каналов, например, и без ограничения, ориентаций, показанных на фиг. 5-8. Например, модифицированный дозатор может обеспечивать параллельные подводящие компоненты каналы для отдельных потоков компонентов текучих сред, например, с использованием катетера или другой аналогичной конструкции, имеющей требуемую длину, например, для применения в составе лапароскопического распылительного устройства или другого минимально инвазивного хирургического инструмента и/или процедуры. Если применяется нагнетание газа, то поток газовой текучей среды может находиться либо впереди, либо дальше по ходу от смесителя и/или впереди или дальше по ходу от места, в котором соединяются потоки текучих компонентов. Возможны также другие варианты, отличающиеся от вышеописанных модификаций.

На фиг. 35, 36 изображен другой дозатор, обозначенный, в общем, позицией 402, который содержит части, аналогичные описанным выше со ссылкой на фиг. 1, 19, 33 или 34, за исключением того, что в устройстве может применяться распылительная головка 438, которая содержит механически диспергирующий блок, сокращенно именуемый MBU, который позволяет распылять компоненты (например, фибриноген и тромбин) воздухом и/или водой и который представлен и описан в патенте США 6,835,186, который включен в настоящую заявку путем ссылки. Как описано выше со ссылкой на другие варианты осуществления, соединитель 438, показанный на фиг. 35, может содержать, по меньшей мере, одно смесительное устройство 436, расположенное в канале 432, в котором объединяются фибриноген или тромбин. Воздух и/или воду можно вводить в объединенный поток либо впереди, либо дальше по ходу от места такого смешивания.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения на фиг. 37-40 представлен соединитель, обозначенный, в общем, позицией 500, который содержит расположенное в нем смесительное устройство 502. Как показано на фиг. 37, соединитель 500 может быть расположен с возможностью сообщения проходом для текучей среды с дозирующим устройством, например дозирующим устройством с одной или несколькими цилиндрическими камерами типа описанного ранее в настоящей заявке, хотя возможны также другие устройства. Как показано на фиг. 37, соединитель обеспечен на дистальном конце сборного/дозирующего устройства 504, содержащего один контейнер, при этом устройство может, например, находиться дальше по ходу от дозирующего устройства, показанного на фиг. 1-4, для хранения или сбора достаточно перемешанных компонентов после того, как они прошли смеситель. Возможны также другие схемы расположения, не ограниченные описанными и показанными устройствами.

Как показано в предыдущих вариантах осуществления, смесительные устройства 502 могут располагаться с разнесением одно относительно другого и располагаться последовательно. Соединитель 500 содержит также первый и второй концы 506 и 508 соответственно, которым, как показано на фиг. 39, 40, могут быть соответственно приданы охватываемый и/или охватывающий элемент люэровского наконечника для подсоединения к дозирующему устройству 504, как показано, и/или другим дозирующим устройствам. Как показано на фиг. 39, 40, соединитель 500 содержит втулку 510, которая ограничивает образованный в ней канал 512 для текучей среды, который вмещает смесительные устройства. Втулка 510 может содержать канавки 514, образованные на внутренней поверхности втулки, для вмещения участка удлиненного конца 516, который ограничивает проход или трубку, сообщающуюся проходом для текучей среды с устройством 504. Канавки могут, например, вмещать выступы 518, образованные в удлиненном конце 516, который можно вставлять поворотом выступов вдоль криволинейного профиля канавок 514 (как показано на фиг. 40) для обеспечения соединения по типу люэровского наконечника. Возможен вариант, в котором любой конец соединителя 500 может обеспечивать другие формы, конфигурации и/или типы соединений, которые способны предотвращать ненамеренное отсоединение каналов для текучих сред, могут потребоваться и, по существу, не ограничены представленными и описанными соединениями.

На фиг. 41 и 42 изображен альтернативный соединитель 600, содержащий одно смесительное устройство 602, расположенное в канале 604 для текучей среды, образованном в соединителе 600. Соединитель 600 имеет первый и второй концы 606 и 608 соответственно, которые могут быть снабжены двумя охватывающими люэровскими наконечниками, которые можно присоединять к дозирующему устройству, например шприцу или другому устройству, с каждой стороны соединителя.

На фиг. 43-46 изображен еще один модифицированный соединитель 700, в котором применены два смесительных устройства 702, которые расположены последовательно в проходе 704 для текучей среды, образованном в соединителе. Как показано на фиг. 44, соединитель 700 содержит первый и второй концы 706 и 708, которым могут быть соответственно приданы охватывающий и/или охватываемый элемент люэровского наконечника. Соединитель может быть составлен из, по меньшей мере, одной трубчатой секции 710, 712 и 714, как показано на фиг. 44-46, которые соединяются, например, механическим соединением или ультразвуковой сваркой. Например, внутренняя поверхность трубчатой секции 710 содержит системы фиксации для прикрепления к трубчатой секции 706, и соответствующий конец 714 трубчатой секции 710 может допускать соединение с фиксацией между трубчатой секцией 706 и канюлей, иглой, шприцом или другим устройством. Вообще говоря, было бы предпочтительно, чтобы соединитель был снабжен элементом люэровского наконечника при использовании в областях медицины, хотя возможны другие соединения при использовании в других областях.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения способ обеспечивает смешивание, по меньшей мере, двух отдельных потоков компонентов, например компонентов герметика. Способ можно реализовать обеспечением смесителя, например, по меньшей мере, одного смесителя 36, 236 или, по меньшей мере, двух смесителей 136A, 136B, 336A, 336B, который(ые) содержит(ат) трехмерную решетчатую структуру или матрицу, которая образует множество извилистых, соединенных между собой сквозных каналов, например, как в любом из вышеописанных вариантов осуществления. Способ дополнительно предусматривает этап пропускания, по меньшей мере, двух отдельных компонентов, например компонентов герметика, сквозь смеситель.

Как отмечено выше, способ можно реализовать с помощью, по меньшей мере, одного смесителя или множества смесителей, например, по меньшей мере, двух смесителей, расположенных последовательно, либо с прилеганием один к другому, либо с пространственным разнесением один от другого. Способ можно также повторно выполнять множество раз, так что течение двух потоков можно прекращать и затем течение потоков можно возобновлять так, чтобы потоки проходили сквозь смеситель с минимальным закупориванием данного смесителя.

Во время функционирования дозаторов 2, 102, 202, 302, 402, показанных на фиг. 1-21, 33-35, два отдельных потока протекают по соответственно первому и второму каналам 28, 30, 128, 130, 228, 230 (на фиг. 34 изображен только один канал 330) в третий канал 32, 132, 232, 332, 432. Когда потоки протекают сквозь трехмерную решетчатую структуру, которая образует извилистые, соединенные между собой каналы в единственном смесителе 36, 236, 436 или последовательно расположенных смесителях 136A, 136B, 336A, 336B, потоки смешиваются в, по существу, однородный комбинированный поток текучей среды.

Например, на фиг. 47 изображен способ обеспечения смешивания, по меньшей мере, двух отдельных компонентов с использованием соединителя 800, например любого из вышеописанных соединителей, содержащего, по меньшей мере, один смеситель, при этом упомянутый соединитель может быть присоединен к одному концу устройства 802, содержащего два отдельных контейнера 806 и 808 соответственно, и присоединен другим своим концом к дозатору 804. Как отмечено выше, может быть обеспечено протекание компонентов из отдельных контейнеров 806 и 808 по соответствующим отдельным каналам 810 и 812 в объединенный канал 814, который продолжается до соединителя 800. Смесь компонентов протекает по соединителю 800, содержащему, по меньшей мере, один смеситель, расположенный в нем, в канал 816 дозатора, присоединенный к противоположной стороне соединителя 800, для дозирования по требованию.

На фиг. 48 изображен другой вариант осуществления смесительной/дозирующей системы. Как показано на фиг. 48, смесительное устройство 900 находится между двумя контейнерами (например, дозаторами), каждый из которых вмещает текучую среду (жидкость или газ). Участок комбинированного устройства, который вмещает смесительное устройство 900, может составлять одно целое с одним из дозаторов или быть соединителем, при этом в данном участке находится, по меньшей мере, один смеситель 901. Как показано, такой соединитель имеет первый и второй концы 902 и 904, каждый из которых соединен с дозатором 906 и 908 соответственно, содержащим единственный контейнер 910 и 912. Например, и без ограничения, настоящее изобретение обеспечивает способ смешивания, по меньшей мере, двух отдельных потоков текучих компонентов, при этом каждый компонент отдельно расположен в одном из дозаторов 906 и 908. Каждый контейнер содержит дистальный канал 914 и 916 соответственно, каждый из которых сообщается проходом для текучей среды с одной стороной смесительного устройства 900, которое, как показано на фиг. 48, снабжено двумя охватывающими люэровскими приспособлениями, однако смесительное устройство 900 может быть также снабжено двумя охватывающими люэровскими приспособлениями на концах 902 и 904 и/или какой-то их комбинацией в зависимости от требований к другим приспособлениям. Когда потребуется смешать компоненты, одному компоненту, например фибриногену, который, например, находится в левом дозаторе, дают возможность перетекать с одной (или первой) стороны смесителя на другую (или вторую) сторону смесителя, то есть тем самым позволяют перетекать в другой контейнер 908 с правой стороны от смесителя, в котором, например, находится тромбин. Предполагается, что либо один из контейнеров, либо оба могут быть наполнены частично перед смешиванием, чтобы вмещать дополнительный объем другого компонента. Двум компонентам предпочтительно дают возможность перетекания из контейнера 908 сквозь смеситель на левую сторону смесителя. Каждый раз, когда компоненты проходят через смесительное устройство 900, обеспечивается дополнительное перемешивание компонентов. Предполагается, что компоненты могут проходить через смесительное устройство 900, по меньшей мере, один раз, но, более предпочтительно, несколько раз, как потребуется или необходимо для обеспечения удовлетворительного перемешивания.

Например, при использовании фибриногена и тромбина, возможно, потребовалось бы обеспечить, чтобы компоненты проходили через смесительное устройство туда и обратно между двумя контейнерами, по меньшей мере, два или три раза для обеспечения удовлетворительного перемешивания. Затем смесь можно хранить в одном из контейнеров 906, 908 с отсоединением его от другого, чтобы можно было производить дозирование в требуемом месте. В альтернативном варианте устройство, которое показано и описано ниже со ссылкой на фиг. 50A-50C, может содержать перекачивание в отдельное сопло или выпускной патрубок, через которое(ый) можно дозировать смешанную текучую среду. Дополнительно может быть желательно использование смесительного устройства, показанного на фиг. 48, для смешивания фибриногена и тромбина, и воздуха. Например, один из контейнеров 910, 912 может содержать 1 мл фибриногена, имеющего концентрацию около 100 мг/мл, и другой контейнер может содержать 1 мл тромбина, например, с концентрацией тромбина 4 IU (международных единицы) и 2,5 мл воздуха, при этом смесительное устройство расположено между двумя контейнерами для перекачивания компонентов туда и обратно между двумя контейнерами, по меньшей мере, один раз, предпочтительно, несколько раз и, еще более предпочтительно, по меньшей мере, четыре раза для создания «фибриновой пены», которая представляет собой фибриновую смесь, содержащую относительно большой объем воздуха (например, 125% воздуха по объему в вышеописанном примере) и имеющую плотность ниже, чем плотность фибрина, смешанного без воздуха. Фибриновая пена может, например, допускать нанесение на нижнюю сторону тела пациента, например, при обработке острых или хронических поражений, например язвенных поражений стопы. Для повышения или снижения процентного содержания воздуха в комбинированной фибриновой смеси другие объемы фибириногена и тромбина, содержащие при этом разные относительные количества, можно объединять с отличающимися объемами воздуха. Полученную фибриновую пену можно также лиофилизировать для формирования губки или измельчать для получения гемостатического порошка (сухого фибринового клея), как описано в патенте США 7135027, включенного в настоящее описание путем ссылки. Возможны также другие варианты, включая смешивание разных жидких компонентов для других областей применения, например яичных белков и масла и/или воды в пищевой промышленности, масла и воды или дизельного топлива и воды в автомобильной промышленности, а также для других применений, дополнительно описанных далее. В альтернативном варианте возможно также смешивание, по меньшей мере, двух газов с помощью смесительного устройства, показанного на фиг. 48.

Как изложено выше, устройства и системы, описанные в настоящей заявке, не ограничены смешиванием жидких компонентов. Один из компонентов или оба компонента могут быть, на практике, газами, например воздухом или другими газами. Вариант осуществления, показанный на фиг. 48, особенно хорошо подходит для смешивания жидкости с газом. В примере, включающем в себя составление фибриновой композиции, один из компонентов для образования фибрина может содержать подобранное количество воздуха, и некоторые примеры дополнительно описаны ниже, хотя возможны также другие газожидкостные смеси. Возможен также вариант, когда, по меньшей мере, один из компонентов является твердым веществом, которое можно пропускать сквозь смеситель в любом из устройств и систем, описанных в настоящей заявке. Твердое вещество состоит из частиц, имеющих размер или диаметр, который относительно меньше, чем минимальный размер пор смесителя, чтобы данное твердое вещество могло проходить сквозь смеситель. Например, по меньшей мере, одно твердое вещество можно смешивать с другим твердым веществом, жидкостью или газом, как, например, в способах для изготовления нано- или микрочастиц и их суспензий.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения можно смешивать, по меньшей мере, три компонента с использованием любого из вышеописанных или подобных вариантов осуществления. Например, на фиг. 49 показаны первое и второе устройства 1002 и 1004, соединенные между собой через смесительное устройство 1006, в котором применяется расположенный в нем, по меньшей мере, один смеситель 1008. Первое устройство 1002, которое может быть аналогично вышеописанным дозаторам 2, 102, 202 и 302, может содержать, по меньшей мере, два контейнера, каждый из которых содержит по отдельности компонент, например что-то одно из фибриногена или тромбина, для смешивания. Второе устройство 1004 может содержать двухфазные гранулы фосфата кальция. Когда потребуется смешивание, можно обеспечить протекание фибриногена и тромбина из первого устройства 1002 через смеситель смесительного устройства 1006, чтобы обеспечить перемешивание между двумя компонентами с образованием фибриновой смеси, которой затем дают возможность перетекать во второе устройство 1004 для заполнения поровых пространств вокруг гранул. Второе устройство 1004 можно отсоединять для нанесения, например, чтобы стимулировать срастание костей пациента. Возможны также другие способы смешивания в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 50A-50C изображено модифицированное смесительное устройство 1050, которое обеспечено между двумя контейнерами 1052 и 1054, по существу, аналогично смесительному устройству, показанному на фиг. 48, и дополнительно содержит третий контейнер 1056. Каждый из контейнеров 1052, 1054 и 1056 соединен клапаном 1058 (при этом смесительное устройство 1050 показано с левой стороны от клапана), например трехходовым клапаном, запорным краном или другой подходящей клапанной конструкцией, которая допускает выбор сообщения между, по меньшей мере, двумя контейнерами в выбранное время. Возможны также другие варианты представленной схемы расположения. Например, можно использовать, по меньшей мере, одно смесительное устройство с каждой из сторон клапана и/или использовать, по меньшей мере, два смесительных устройства с любой стороны клапана.

Например, на фиг. 50A изображен первый контейнер 1052 и второй контейнер 1054, сообщающиеся проходом для текучей среды между собой через клапан 1058 по каналу 1060 для текучей среды. На фиг. 50A клапан изображен открытым, чтобы допускать течение текучей среды между двумя контейнерами, тогда как течение текучей среды в третий контейнер 1056 через клапан 1058 перекрыто. Каждый контейнер 1052 и 1054 содержит, по меньшей мере, один компонент, соответственно обозначенный как A и B, для смешивания до комбинированной смеси.

Как показано на фиг. 50A и 50B, компонент A из контейнера 1054 имеет возможность протекания через клапан 1058 по открытому каналу 1060 для текучей среды и через смесительное устройство 1050 в контейнер 1052 на другой стороне смесительного устройства 1050, чтобы оба компонента A+B помещались в одном контейнере. Как видно из фиг. 50A-50C, можно допускать, чтобы компоненты A+B перетекали между первым и вторым контейнерами 1052 и 1054, по меньшей мере, один раз (т.е. в контейнер 1054) в виде комбинированной смеси и, возможно, несколько раз (т.е. туда и обратно между контейнерами 1052 и 1054) с обеспечением требуемого числа изменений направления течения, что приводит к удовлетворительному смешиванию упомянутых компонентов с использованием смесительного устройства. В случае, показанном на фиг. 50A-50C, где применяется единственное смесительное устройство, возможно, потребуется переключать направление потока несколько раз, хотя число изменений направления течения можно уменьшить, если увеличить число смесительных устройств, которые можно применить. Когда выполнено требуемое число изменений направления течения, компоненты A+B предпочтительно находятся в одном из контейнеров 1052 и 1054, например, как показано на фигуре 50B, где компоненты A+B изображены находящимися в одном контейнере 1052.

На фиг. 50C клапан 1058 показан в положении, повернутом для обеспечения канала 1062 для текучей среды между одним из контейнеров 1052 и третьим контейнером 1056. В таком случае допускается течение комбинированной смеси A+B в третий контейнер 1056, который может быть резервуаром или другой конструкцией, которая использует комбинированную смесь. Например, и без ограничения, третий контейнер 1056 может быть цилиндром двигателя или резервуаром, который сообщается проходом для текучей среды с двигателем, и каждый компонент A, B выбран из чего-то одного из жидкости или газа или смеси жидкости или газа, например воды, воздуха, спирта, бензинового топлива и/или дизельного топлива, или их некоторой комбинации. Данное применение может быть полезным для обеспечения поточного смешивания биологического дизельного топлива, топлива со сверхвысоким содержанием кислорода, топливных добавок или других требуемых автомобильных смесей. Пример создания биологического дизельного топлива с использованием устройства, показанного на фиг. 50A-50C, может содержать 0,13 мл воды и 0,77 мл бензинового топлива или дизельного топлива, для которых обеспечивают «быструю прокачку» туда и обратно между контейнерами A и B и затем обеспечивают сбор в третьем контейнере для немедленного использования или хранения для использования впоследствии. Пример создания топлива со сверхвысоким содержанием кислорода с помощью устройства, показанного на фиг. 50A-50C, может содержать 2,0 мл воздуха и 1,0 мл дизельного топлива, для которых аналогично обеспечивают «быструю прокачку» туда и обратно между контейнерами требуемое число раз перед перекачиванием в третий контейнер для использования. Возможны также другие области применения. Кроме того, предполагается, что воду можно получать из резервуара для воды, который расположен в автомобиле и может наполняться водителем дома или на автозаправочной станции, и/или можно собирать из системы кондиционирования воздуха, дождя и/или другими способами.

Возможным предпочтительным решением было бы оборудование станции технического обслуживания или топливозаправочной станции вышеописанной смесительной системой для смешивания топливных компонентов непосредственно перед заправкой в автомобиль пользователя для применения. В альтернативном варианте возможным предпочтительным решением было бы встраивание вышеописанной смесительной системы в состав автомобильной топливной системы для смешивания топливных компонентов непосредственно перед применением в автомобиле (например, непосредственно перед тем, как топливная смесь подается в цилиндр или другое устройство сгорания).

Кроме уже описанных медицинской и автомобильной областей применения, любое из поточных смесительных устройств, описанных в настоящей заявке, можно применить в других областях. Примеры подобных других применений включают в себя аэрокосмическую область (например, ракетные силовые установки), химическую область (например, смеси косметических средств, лакокрасочных продуктов, детергентов), пищевую отрасль (например, смеси напитков, пищевых добавок), приготовление косметических средств на PVC (поливинилхлоридных) или полимерных эмульсиях, стоматологических средств, медикаментозных или фармацевтических средств, клеев и средств для очистки воды (добавок в воду), буровых растворов на углеводородной основе (смешивание с водой под давлением). Кроме того, данные устройства поточного смешивания можно применить в офтальмологии, например, для смешивания и дозирования относительно малых количеств, например около 50-микролитровых, которые могут обычно потребоваться для дозирования в пациента со сравнительно низким расходом. Как показано и изложено ниже, дозаторы, использующие, по меньшей мере, один смеситель, описанный в настоящей заявке, обеспечивали относительно высокое качество смешивания, которое не зависит от применяемого расхода. В связи с этим предполагается, что смесители, описанные в настоящей заявке, можно применять в других медицинских и немедицинских областях для обеспечения достаточно высокого качества смешивания независимо от относительно высоких или низких расходов, которые могут применяться.

Например, смесительное устройство типа устройства на фиг. 48 или 50A-50C можно применять для смешивания яичного белка с воздухом, чтобы получать пену из яичного белка. В данном примере один из контейнеров A и B может содержать 2,5 мл воздуха, и другой контейнер может содержать 0,5 мл яичного белка. В альтернативном варианте, смесительное устройство можно применить для получения других пищевых смесей, например яичного желтка с оливковым маслом для приготовления майонезной смеси, растительного масла с ароматическим уксусом для получения приправы из уксуса или других пищевых смесей.

На фиг. 51-52 показан еще один соединитель 1100, который, например, можно применять в поточном трубчатом устройстве или в способе смешивания, по меньшей мере, двух жидкостей во время инфузионной доставки пациенту. На фиг. 51 показаны два контейнера или пакета 1102 и 1104, каждый из которых отдельно содержит разную текучую среду для доставки или инфузии пациенту. Например, и без ограничения, текучие среды могут содержать декстрозу и гидрокарбонат, хотя возможна также другая текучая среда. Инфузию можно выполнять самотеком, с насосным нагнетанием и/или другими традиционными способами. Каждый контейнер сообщается проходом для текучей среды с соответствующим каналом 1106 и 1108, который продолжается дальше по ходу от соединителя 1100. Как пояснялось ранее для вышеописанных вариантов осуществления, соединитель 1100 может содержать, по меньшей мере, одно смесительное устройство или более, причем на фиг. 52 изображены для примера два смесительных устройства 1110. Отдельные каналы 1106 и 1108 предпочтительно могут соединяться в выбранном месте 1112, расположенном впереди по ходу от соединителя 1100. Потоки текучих сред проходят через смесительные устройства 1110 в канал 1114, расположенный дальше по ходу от соединителя 1100 для доставки смеси в пациента.

Любое из устройств и систем, описанных в настоящей заявке, можно применять в виде составной части одноразового набора, например стерильного одноразового набора для медицинского применения. Набор может содержать, например, по меньшей мере, что-то одно из дозирующих/сборных устройств или контейнеров, показанных на фиг. 1-8 и 18-52, упакованных вместе со смесительным приспособлением, показанным на любой из фиг. 1-4 или 18-52. Смеситель может быть уже соединен в одно целое с дозирующим/сборным устройством, или может быть упакован отдельно, или быть автономным изделием, которое можно устанавливать на данном устройстве.

Когда вышеописанные устройства и системы применяют для приготовления фибринового тканевого герметика, высокое качество смешивания комбинированного потока текучей среды из фибрина можно характеризовать, по существу, качеством однородности (которым может быть белый цвет для фибрина, получаемого при низкой концентрации тромбина, или может быть большая наблюдаемая прозрачность для фибрина с относительно более высокой концентрацией тромбина) и минимальным содержанием прозрачной свободной жидкости, которая появляется, когда фибриногеновый компонент, по существу, однородно полимеризован с тромбиновым компонентом. Соответственно, как показано на фиг. 53, качество смешивания фибрина можно оценивать по данным турбидиметрических измерений, которые графически представляют поглощение света фибриновой матрицей. На фиг. 52 ось абсцисс представляет изменение мутности на основе оптической плотности (OD) дозируемого компонента, например фибрина, которую контролируют на длине волны 405 нанометров (нм) спектрофотометром, и ось ординат представляет время в минутах. Дополнительное описание турбидиметрических измерений для комбинированного потока текучей среды из фибрина приведено в работе «Alteration of Fibrin Network by Activated Protein C», Andras Gruber, et al. Blood, Vol. 83, No. 9 (May 1, 1994); pp. 2541-2548, которая включена в настоящее описание путем ссылки.

Как показано на фиг. 53, упомянутые турбидиметрические измерения выполнялись на фибриновой матрице, созданной с, по существу, одинаковыми концентрациями, например 4 международных единицы (IU), фибриногена и тромбина, хотя возможно использование других концентраций или других комбинаций концентраций каждого компонента. Смешивание выполняли, по существу, при комнатной температуре, например приблизительно от 15 до 25 градусов Цельсия. На фиг. 53 кривая № 1 представляет контрольный дозатор, в котором нет никакого смесителя или смесительного устройства. Кривые №№ 2-4 представляют три дозатора, которые содержат смеситель 36, например, показанный на фиг. 1-4, когда смеситель состоит из трех разных материалов соответственно. Образец 2, PE (полиэтиленовый), материал, продаваемый компанией Porvair (соответствует кривой № 2); другой материал из PP (полипропилена), продаваемый компанией Porvair (соответствует кривой № 3); и образец 7, материал, продаваемый компанией Porex (соответствует кривой № 4). График на фиг. 53, по существу, представляет взаимосвязь между применением смесителя (соответствует кривым №№ 2-4) и сокращением времени, необходимого для, по существу, однородного перемешивания. Кривые 2, 3 и 4 на фиг. 53 показывают, что время, необходимое для достижения пологого участка, отражающего постоянную оптическую плотность и, следовательно, по существу, однородное смешивание, оказывается для дозаторов, содержащих смесители, меньше (2-3 минуты), чем время, необходимое (>10 минут) для контрольного дозатора, в котором отсутствует подобный смеситель.

На фиг. 54 качество смешивания фибрина характеризуется и определяется турбидиметрической кривой, представляющей два смесителя, расположенных с разнесением на приблизительно 4 мм и при длине L около 6 мм между смесителем 136A, расположенным впереди по ходу, и дистальным концом 124, как показано на фиг. 19-21 и пояснялось ранее. Турбидиметрическая кривая, показанная на фиг. 53, указывает, что поглощение света комбинированным потоком текучей среды фибрина достигает пологого участка, характеризующего, по существу, однородное смешивание, приблизительно через 2-3 минуты аналогично вышеописанным вариантам осуществления с одним смесителем.

Настоящее изобретение может также обеспечивать комбинированный поток текучей среды, который предпочтительно обладает постоянной вязкостью независимо от температуры. В общем, повышение температуры улучшает смешивание компонентов, например фибриногена и тромбина. Следует отметить, что вязкость фибриногена изменяется приблизительно от 150 до 250 сантипуаз (сП) или приблизительно от 1,5 до 2,5 г/(см×сек) в зависимости от температуры и значительно отличается, приблизительно на порядок величины, от вязкости тромбина, которая составляет приблизительно от 10 до 20 сантипуаз (сП) или приблизительно от 0,1 до 0,2 г/(см×сек) также в зависимости от температуры. Настоящее изобретение может также обеспечивать, по существу, однородное смешивание при приблизительно комнатной температуре без потребности в каком-либо нагревании компонентов, например, при использовании вышеописанных вариантов осуществления.

Качество смешивания комбинированного потока текучей среды, например фибрина, можно также характеризовать и определять путем добавления контрастного или рентгеноконтрастного вещества, например иохексола к концентрации тромбина перед смешиванием компонентов. Например, иохексол в концентрациях 50, 100, 200, 300, 400, 500 и 600 мг/мл отдельно добавляли в тромбин с, по существу, аналогичными концентрациями, например 75 IU (международных единиц), при этом концентрация контрастного или рентгеноконтрастного вещества, например иохексола, может изменяться приблизительно от 50 до 1200 мг/мл, предпочтительно, приблизительно от 300 до 400 мг/мл. Каждую комбинацию из тромбина/иохексола можно смешивать с фибриногеновым компонентом с использованием смесителя, например системы из двух смесителей, с расстоянием V около 4 мм и длиной L около 6 мм. После пропускания компонентов через подобный смеситель образцы фибрина с иохексолом при расположении их одного рядом с другим обеспечивали более прозрачные и однородно смешанные потоки фибрина по сравнению c образцом фибрина, который получили без иохексола с использованием смесителя (обозначенного символом «+» или расположенного рядом с 600-мг/мл образцом), который показан как имеющий белый цвет с более высокой мутностью. Вышеописанные образцы сравнивали также с «контрольным» образцом фибрина, полученным без иохексола и без смесителя. Показанный контрольный образец обеспечивает поток фибрина, имеющий непостоянную мутность, вязкость и цвет, которые характерны для неудовлетворительного смешивания. Существуют другие контрастные или рентгеноконтрастные вещества, которые можно использовать в зависимости от требуемого применения и комбинированного потока текучей среды, подлежащего получению.

Существуют также другие добавки, например антибиотики, лекарства или гормоны, которые можно добавлять в, по меньшей мере, один из потоков текучих компонентов. Например, такие добавки, как тромбоцитарный фактор роста (PDQF) или паратиреоидный гормон (PTH), например, выпускаемые компанией Kuros Biosurgery AG, Цюрих, Швейцария, можно добавлять в один из компонентов, образующих фибрин, например в фибриноген. Можно также использовать костные морфогенетические белки (BMP). Например, и без ограничения, другие вещества включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, хитозан, фоточувствительные ингибиторы тромбина и тромбиноподобных молекул, самособирающиеся амфифильные пептиды, предназначенные для имитации агрегирующихся коллагеновых волокон (внеклеточных матриксов), фактора XIII, сшивающие агенты, пигменты, волокна, полимеры, сополимеры, антитела, противомикробные средства, средства для повышения биосовместимости структуры, белки, антикоагулянты, противовоспалительные соединения, соединения, ослабляющие отторжение трансплантатов, живые клетки, ингибиторы роста клеток, вещества, стимулирующие рост эндотелиальных клеток, антибиотики, антисептики, анальгетики, антинеопластики, полипептиды, ингибиторы протеазы, витамины, цитокины, цитотоксины, минералы, интерфероны, гормоны, полисахариды, генетические материалы, белки, ускоряющие или стимулирующие рост и/или закрепление эндотелиальных клеток на перекрестно сшитом фибрине, факторы роста, связывающие гепарин факторы роста, гипохолестеринемические вещества, болеутоляющие средства, коллаген, остеобласты, лекарства и т.д. и их смеси. Дополнительные примеры подобных веществ включают в себя также, но без ограничения, противомикробные композиции, включая антибиотики, например тетрациклин, ципрофлоксасин и т.п.; антимикогенные композиции; противовирусные средства, например ганцикловир, зидовудин, амантидин, видарабин, рибаравин, трифлуридин, ацикловир, дидеоксиуридин и т.п., а также антитела к вирусным компонентам или генным продуктам; противогрибковые средства, например дифлукан, кетаконизол, нистатин и т.п.; и противопаразитарные средства, например пентамидин и т.п. Другие средства могут дополнительно содержать противовоспалительные средства, например альфа- или бета- или гамма-интерферон, альфа- или бета-фактор некроза опухоли и т.п., и интерлейкины.

Возможен вариант, в котором упомянутое вещество или вещества могут быть предварительно смешаны с, по меньшей мере, одним из текучих компонентов, например фибриногеном и/или тромбином, в контейнере соответствующего компонента. В альтернативном варианте упомянутое вещество или вещества могут храниться в отдельном контейнере в форме жидкости или в лиофилизированной форме для смешивания с, по меньшей мере, одним компонентом во время применения дозатора и/или смесителя. В дозаторе или смесителе, например, по любому из вышеописанных вариантов осуществления, в котором используют, по меньшей мере, одно из веществ, комбинированный поток текучего вещества предпочтительно обеспечивает достаточно тщательно перемешанный герметик, например фибриновый герметик, в котором антибиотик, лекарство, гормон или другие вещества могут быть, по существу, хорошо диспергированы по всему объему герметика. Упомянутые антибиотик, лекарство, гормон или другое вещество могут допускать контролируемое высвобождение со временем на покрытую обрабатываемую поверхность, например, чтобы способствовать послеоперационному или хирургическому лечению. Предполагается, что можно использовать различные вещества в зависимости от требуемого применения и комбинированного потока текучей среды.

Настоящее изобретение в приведенном описании использует, по меньшей мере, два отдельных источника текучей среды, расположенных впереди по ходу смесителя, однако один из таких источников можно исключить, и такой источник можно обеспечить внутри структуры, по меньшей мере, одного смесительного устройства. Например, для составления такого тканевого герметика, как фибрин, тромбин может быть адсорбирован, либо впитан как жидкость, либо внедрен как твердое вещество в, по меньшей мере, один из смесителей и лиофилизирован для обеспечения источника тромбина. Такое смесительное устройство можно соединять или иначе устанавливать с возможностью сообщения проходом для текучей среды с единственным источником фибриногена, например единственным шприцем, содержащим 45 мг/мл фибриногена, для формирования тканевого герметика путем смешивания, которое будет происходить, когда фибриноген продавливается сквозь смеситель. Возможно использование других жидкостных или сухих компонентов с, по меньшей мере, одним смесителем, или возможно использование разных компонентов на разных смесителях, когда применяется более одного смесителя.

Другой способ определения и получения характеристик качества смешивания может включать в себя механическое испытание комбинированного потока текучей среды. Подобное испытание может содержать испытание способности комбинированного потока текучей среды к реагированию на силовые воздействия, например силы натяжения или сжатия. Вообще говоря, достаточно тщательно перемешанный, полимеризованный и однородный поток фибрина может выдерживать большие силы растяжения и сжатия, чем поток фибрина, который плохо смешан, полимеризован и недостаточно однороден. Например, в случае с потоком фибрина натяжение можно прилагать к потоку фибрина по его длине для определения коэффициента относительного удлинения фибрина без разрыва потока. В одном примере при двух смесителях с расстоянием V, приблизительно составляющем от 0 до 5 мм и, предпочтительно, приблизительно составляющем от 3 до 4 мм, и длиной L, приблизительно составляющей от 2 до 6 мм и, предпочтительно, приблизительно составляющей от 5 до 6 мм, получаемый поток фибрина может обеспечивать относительное удлинение фибрина приблизительно от 100% до 130%, хотя возможны также другие относительные удлинения. Для определения качества смешивания применимы также испытания других типов.

На фиг. 55-60 представлен другой способ и, возможно, предпочтительный способ определения характеристик и определения качества смешивания смесительными устройствами в соответствии с настоящим изобретением, например, для фибриновой смеси. Степень поперечной сшивки может, например, измерять выбранное количество цепи составляющего компонента, которое содержится в фибриновой смеси, к выбранному количеству того же составляющего компонента в фибриногене перед смешиванием. Фибриноген содержит выбранные количества цепи альфа- (α) мономера, альбумина, бета- (β) цепи и гамма- (γ) цепи. После смешивания с тромбином для образования фибрина фибрин содержит разные количества цепей упомянутых компонентов из-за поперечной сшивки, которая имела место. Обычно фибрин содержит меньшее количество цепей альфа-мономера и гамма-мономера, которые полимеризовались в цепи альфа-альфа пар или полимеров и гамма-гамма пар или полимеров (или гамма-димеров). Например, и без ограничения, степень или коэффициент поперечной сшивки может измерять упомянутую величину снижения содержания цепи альфа-мономера в фибриновой смеси по сравнению с содержанием упомянутого альфа-мономера в фибриногене до смешивания.

На фиг. 55 коэффициент поперечной сшивки показан для трех расходов фибрина, 2 мл/мин в группе 1, 4 мл/мин в группе 2 и 6 мл/мин в группе 3. При каждом расходе, по меньшей мере, один образец фибрина отдельно анализировали для каждого из следующих устройств: контрольного устройства, в котором отсутствовало смесительное устройство; единственного смесительного устройства, изготовленного из полиэтилена (PE), имеющего толщину 1-5 мм и установленного на расстоянии 2 мм от дистального конца (например, дозаторной обоймы с дистальным концом, отформованным поверх иглы или канюли с единственным смесителем); и двойного смесительного устройства, изготовленного из полиэтилена (PE), имеющего толщину 1,5 мм и имеющего расстояние около 4 мм между смесительными устройствами и расстояние около 4 мм между торцом дозаторного дистального конца и первым смесительным устройством. Как показано на фиг. 55, коэффициент поперечной сшивки в устройстве без смесителя изменяется приблизительно в пределах 0-2%. Коэффициент поперечной сшивки при единственном смесительном устройстве изменяется приблизительно в пределах 10-20%, предпочтительно, 10-16%. Коэффициент поперечной сшивки при двойном смесительном устройстве изменяется приблизительно в пределах 20-30%, предпочтительно, 23-36%. Как показано на фиг. 55, коэффициент поперечной сшивки фибрина, полученного с использованием одного или двух смесительных устройств при каждом расходе является, как правило, постоянным независимо от используемого расхода.

Степень поперечной сшивки альфа-α-цепи определяют измерением дополнительного времени выделения полосы альфа-α-цепи по сравнению с полосой, содержащей β-цепь фибрина и альбумин. Способ электрофореза исполнялся на базе электрофоретической методики UREA/SDS в электрофоретической системе DESAGA (Sarstedt-Gruppe), загруженной 5% акриламидным разделительным гелем, для идентификации разных цепей фибриногена. После смешивания фибриногенового и тромбинового компонентов в отношении 1:1 смесь выдерживали при 37°C. Фибриногеновый компонент, использованный для каждого из описанных образцов, содержал около 3 IU (международных единиц) фактора XIII (FXIII), однако следует понимать, что FXIII можно применять в других концентрациях, которые обеспечат разные коэффициенты перекрестной сшивки. В общем, перекрестная сшивка усиливается, когда содержание FXIll повышается. После выдерживания в течение 0-120 мин реакцию прекращали добавлением денатурирующего буфера для образца и нагревали при 70°C в течение 5 мин. Сгустки оставляли на ночь для растворения в буфере для образца при комнатной температуре. Образцы вводили на 5% полиакриламидный/карбамидный гель. Гель окрашивали стандартным ярким синим красителем Coomassie Brilliant Blue R250 и обесцвечивали в соответствии со способом, предложенным Фурланом (Furlan), как показано на фиг. 56. Затем содержания альфа-α-цепи, бета-β-цепи, гамма-γ-цепи, фибронектина и альбумина в образцах, представленных на фиг. 55-60, определяли денситометрическим методом и графически представляли, как показано на фиг. 57, 58, 59 и 60.

На фиг. 56 показаны 12 рядов горизонтальных полос, которые созданы в соответствии с вышеописанной электрофоретической процедурой, включая маркер или линию отсчета в ряду 12 с целью контроля качества упомянутой процедуры. Как видно из фиг. 56, «нулевой образец 1» и «нулевой образец 2» показывают присутствие составляющих компонентов с соответствующей молекулярной массой в фибриногене в нулевой момент времени выдержки, и следовательно, прежде чем произошла какая-либо поперечная сшивка с тромбином. Образцы 10-18 показывают присутствие составляющих компонентов в фибриновой смеси после времени выдержки 120 минут в зависимости от разных устройств, представленных в группе 2 на фиг. 55. В частности, образцы 10-12 соответствуют результатам, полученным без использования смесительного устройства (соответствует «Контрольному» при 4 мл/мин на фиг. 55), образцы 13-15 представляют результаты, полученные при использовании одного смесительного устройства (соответствуют «1 диск» при 4 мл/мин на фиг. 55), и образцы 16-18 представляют результаты, полученные при использовании двух смесительных устройств (соответствуют «2 диска» при 4 мл/мин на фиг. 55). Как видно из фиг. 56, каждый из «нулевых образцов» и образцов 10-18 содержит выбранные количества цепи альфа- (α) мономера, комбинированной альбуминовой + бета- (β) цепи и гамма- (γ) цепи, как указывают соответствующие полосы, показанные для каждого образца. Кроме того, на фиг. 56, в каждом из образцов 10-18 присутствуют цепь альфа- (α) полимера, указанная в верхней части образцов 10-18, и цепь гамма- (γ) полимера (или гамма-димера), расположенная выше цепи альфа-мономера. Данные цепи обычно присутствуют после того, как поперечная сшивка произошла вследствие смешивания фибриногенового и тромбинового компонентов, и, следовательно, обычно отсутствуют или присутствуют в незначительном количестве в «нулевых образцах», показных на фиг. 56. Обычно более темная полоса указывает на большее содержание составляющей цепи. На фиг. 56 образцы 13-18, которые получены с использованием, по меньшей мере, одного смесительного устройства, имеют более темные полосы цепей альфа- (α) полимера и гамма- (γ) полимера (или гамма-димера), что соответствует более высоким коэффициентам поперечной сшивки, показанным на фиг. 55.

На фиг. 57 показаны относительные количества составляющих цепей, содержащихся в «нулевых образцах», в виде 3 пиков на графике, обозначенных цифрами 1, 2 и 3. Данные пики представляют соответственно пик 1 - содержание цепей гамма- (γ) мономера, пик 2 - содержание альбумина + бета-(β)-цепей, и пик 3 - содержание альфа-(α)-цепей. При наличии содержание цепей гамма-полимера или гамма-димера было бы представлено выше пиком, обозначенным цифрой 4, и содержание цепей альфа-полимера было бы представлено выше пиком, обозначенным цифрой 5 (хотя и небольшим, если бы вообще можно было наблюдать какой-либо измеримый пик, поскольку смешивание с тромбином еще не произошло). По данным, приведенным на фиг. 57, относительные содержания цепей альфа- (α)-мономера и цепей бета- (β)-мономера плюс альбумина можно вычислить интегрированием площади каждого соответствующего пика следующим образом:

На фиг. 58-60 показаны относительные количества выбранных составляющих компонентов, содержащихся в образце 12, являющемся одним из контрольных образцов на фиг. 56, образце 13, являющемся одним из образцов, полученных с одним смесительным устройством, и образце 17, являющемся одним из образцов, полученных с двумя смесительными устройствами, и их соответствующие пики, обозначенные цифрами 1, 2, 3 и 4 и соответствующие: пик 1 - содержанию цепей гамма-мономера, пик 2 - содержанию альбумина + бета-(β)-цепей, пик 3 - содержанию цепей альфа- (α) -мономера, и пик 4 - содержанию цепей гамма-полимера или гамма-димера, отражающих некоторую реакцию поперечной сшивки вследствие смешивания фибриногена и тромбина. На основе интегрирования площадей соответствующих пиков на фиг. 58-60 можно вычислить следующие относительные содержания упомянутых цепей:

Степень поперечной сшивки можно представить значением Q:

Q=X_n/X₁,

где X₁ означает отношение или коэффициент отношения общего содержания альфа-α-цепи (общего количества в пике 3) к общему содержанию альбумина +β-цепи (общему количеству в пике 2) из таблицы 4 для нулевого времени выдержки (0) (времени) или для фибриногена до смешивания с тромбином;

X_n означает отношение или коэффициент отношения общего содержания альфа-α-цепи (общего количества в пике 3) к общему содержанию альбумина +β-цепи (общему количеству в пике 2) для любого из образцов из таблицы 5, при времени выдержки n или для фибриновой смеси после смешивания с тромбином.

На основе вышеописанных образцов расчетные коэффициенты поперечной сшивки или Q можно представить в следующем виде:

На основе вышеприведенных примеров, X₁ можно представить как X₁=(альфа-α-цепь)/(альбумин +β-цепь) из «нулевого образца» или фибриногена до смешивания. Например, X₁ может иметь значение около 26,619/84,771 или около 0,314, как указано выше. X_n можно представить как X_n=(альфа-α-цепь)/(альбумин +β-цепь) для любой из фибриновых смесей образцов 12, 13 или 17, как указано выше, например, в образце 17 X_n может иметь значение около 19,444/77,378 или приблизительно 0,251. Время выдержки, использованное в вышеприведенных примерах, составляет приблизительно 120 минут, и температура при этом была 37 градусов Цельсия, хотя можно использовать другое время и температуру выдержки. Коэффициент поперечной сшивки можно дополнительно представить как процентную величину, которая также указана в вышеприведенной таблице и может быть вычислена следующим образом:

Коэффициент поперечной сшивки [%]:100×(1-Q).

Как показано выше в таблице 6, качество смешивания, найденное в виде коэффициента поперечной сшивки альфа-цепей, было выше в устройствах, использующих, по меньшей мере, один смеситель, и дополнительно повышалось, когда применяли два смесителя. Как показано в таблице 6, найденный % поперечной сшивки составлял около 11% и находился в пределах характерного диапазона приблизительно 10-16%. Процентный коэффициент (%) поперечной сшивки в устройствах, использующих два смесителя, составлял около 21% и находился в пределах диапазона приблизительно 20-30%.

Данные, приведенные на фиг. 61, показывают влияние температуры на качество смешивания фибрина, образованного устройством с двумя смесителями, например, показанным на фиг. 19-21. Например, расстояние между смесителями может быть 4 мм, и расстояние от развилки до первого смесителя может быть 4 мм при толщине 1,5 мм. Данные представляют коэффициент поперечной сшивки фибриновой смеси при каждой из температур 4°C, 18°C, 22°C и 37°C для каждого из контрольных устройств без смесителя по сравнению с применением смесительного устройства, как описано выше.

Как показано на фиг. 61, % поперечной сшивки для фибрина, полученного смесительным устройством, находится в пределах диапазона приблизительно 24-33%, при этом максимальное значение получено при 4°C, т.е. при температуре, при которой фибриноген обладает теоретической вязкостью в пределах диапазона приблизительно 500-600 сП. При 18°C и 22°C вязкость фибриногена изменяется приблизительно от 160 до 120 сП, и при 37°C вязкость фибриногена находится в пределах диапазона приблизительно 70-80 сП, и вязкость тромбина составляет около 5 сП. Как показано, % поперечной сшивки при использовании описанного смесительного устройства является относительно постоянным при каждой представленной температуре по сравнению с контрольным устройством, которое обеспечивает неудовлетворительную поперечную сшивку при низких температурах 4-22°C.

Как показано в таблице 6, качество смешивания не зависит от температуры при использовании смесительного устройства в противоположность контрольному устройству, которое нуждается в повышении температуры до 37°C для получения упомянутого коэффициента 21% поперечной сшивки. Например, фибриновая смесь, полученная с использованием смесительного устройства и представленная в таблице 6, не будет требовать нагревания или подогрева выше типичных рабочих комнатных температур приблизительно от 18 до 22°C, поскольку коэффициент 27-33% поперечной сшивки обеспечивается, когда температура изменяется в указанных пределах. Кроме того, вышеупомянутый % поперечной сшивки обычно не зависит от гамма-излучения или стерилизации, применяемых в области медицины.

Существуют также другие возможные способы, применимые для измерения степени поперечной сшивки, например измерение повышения или снижение содержания других составляющих цепей. Например, и без ограничения, в дополнение или в качестве альтернативы к вышеописанному степень поперечной сшивки можно также измерять путем измерения повышения содержания какой-то одной или обеих из цепей гамма- (γ) полимера (или гамма- (γ) димера) и цепей альфа- (α) полимера, поскольку содержание каждого компонента, как правило, возрастает по мере того, как повышается степень поперечной сшивки, показывающая смешивание фибриногена и тромбина. Другой способ измерения степени поперечной сшивки может состоять в измерении снижения содержания цепей гамма- (γ) мономера, которое снижается по мере того, как степень поперечной сшивки повышается.

На фиг. 62, 63 изображен еще один способ оценки качества смешивания смесительным устройством в соответствии с настоящим изобретением, например, для фибриновой смеси. Например, степень смешивания можно определять контролем оптической характеристики фибриногена и оптической характеристики тромбина по сравнению с присутствием упомянутых оптических характеристик в фибриновой смеси. Как показано на фиг. 62, 63, одна подобная оптическая характеристика может включать в себя уровень флуоресценции, испускаемой комбинированным потоком текучей среды из фибриногена и тромбина в канале для текучей среды после соединения отдельных потоков данных компонентов.

На фиг. 62 показаны распределение флуоресценции в поперечном сечении трубки (находящемся между двумя черными линиями, от 1,2 до -1,5 мм высоты сечения трубки) для комбинированного потока текучей среды из тромбина и фибриногена и относительный уровень серого, который изменяется в диапазоне приблизительно 0-250, для устройства без смесительного устройства. Напротив, на фиг. 63 показано распределение флуоресценции, которая наблюдается в аналогичном сечении трубки дальше по ходу от смесительного устройства, например, при использовании любого из вышеописанных смесительных устройств. На фиг. 62 приведена оценка распределения флуоресценции через 1, 3 и 20 секунд расхода. Относительно высокое значение распределения флуоресценции, приблизительно от 220 до 250, обычно концентрируется с одной стороны сечения трубки в пределах, приблизительно от 0 до 1,2 вдоль оси Y, что соответствует наличию тромбина, который, как правило, характеризуется более интенсивной флуоресценцией. Относительно низкий уровень распределения флуоресценции выявляется на другой стороне сечения трубки в пределах приблизительно от 0 до -1,5, что обычно соответствует наличию фибриногена, который, как правило, характеризуется низким уровнем распределения флуоресценции. Как показано на фиг. 62, высокий уровень распределения флуоресценции по одной стороне сечения трубки и низкий уровень распределения флуоресценции с другой стороны сечения трубки обычно свидетельствуют о том, что обеспечивается относительно слабое смешивание между потоками текучих сред из тромбина и фибриногена.

Напротив, на фиг. 63 показано распределение флуоресценции комбинированного потока из фибриногена и тромбина дальше по ходу от смесительного устройства, причем соответствующие кривые распределения показаны для 1, 3 и 20 секунд. Как можно видеть на фиг. 63, каждая кривая обычно полностью распределена по всему сечению трубки в диапазоне приблизительно от 1,2 до -1,5 мм по высоте сечения трубки. Возможны также другие способы, применимые для измерения качества смешивания, например, с использованием других оптических или физических характеристик компонентов.

Как можно видеть из вышеприведенного описания, настоящее изобретение имеет несколько различных аспектов, которые не ограничены конкретными конструкциями, показанными на прилагаемых чертежах. Варианты упомянутых концепций или конструкций могут быть осуществлены в других конструкциях для осуществления нанесения тканевого герметика или других применений в медицинской или других областях без выхода за пределы настоящего изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения.

Реферат

Изобретение относится к смешиванию нескольких компонентов текучей среды, например тканевого герметика, и может использоваться в медицине, пищевой промышленности, электронике, автомобилестроении, фармацевтике, химии. Устройство содержит первый канал, выполненный с возможностью сообщения с одним из, по меньшей мере, двух отдельных потоков, и второй канал, выполненный с возможностью сообщения с другим из, по меньшей мере, двух отдельных потоков. Устройство дополнительно содержит пористый смешивающий элемент, сообщающийся с каждым из первого и второго каналов, содержащий трехмерную решетчатую структуру, образующую множество извилистых, соединенных между собой, сквозных каналов. Смеситель имеет физические характеристики, которые содержат, по меньшей мере, что-то одно, выбранное из среднего размера проточных пор, толщины и пористости, и расположен выше по ходу от дозирующего конца третьего прохода для смешивания потока компонентов комбинированного потока текучей среды. Технический результат состоит в обеспечении тщательного смешивания при исключении загрязнения или закупоривания насадка дозатора. 2. н. и 24 з.п. ф-лы, 65 ил., 3 табл.

Формула