Соединения, применяемые при лечении сибирской язвы и ингибирующие летальный фактор - RU2004138595A
Код документа: RU2004138595A
Реферат
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер или гидролизуемый in vivo сложный эфир или их смесь,
где R1 представляет собой С6-10арил, С5-10гетероарил или С5-10гетероциклил, причем указанный арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами Ra;
Ra представляет собой С1-6алкил, галоген, ОН, арил(С1-6)алкил, (С1-6)алкокси, (С1-6)алкокси(С1-6)алкил, галоген(С1-6)алкил, нитро, амино, моно- или ди-N-(С1-6)алкиламино, ациламино, ацилокси, карбокси, соли карбоновых кислот, сложные эфиры карбоновых кислот, карбамоил, моно- и ди-N-(С1-6)алкилкарбамоил, (С1-6)алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, уреидо, гуанидино, сульфониламино, аминосульфонил, (С1-6)алкилтио, (С1-6)алкилсульфинил, (С1-6)алкилсульфонил, гетероциклил, гетероциклил(С1-6)алкил; и
R представляет собой С1-8алкил, С3-10циклоалкил, С3-10гетероциклоалкил, С5-10гетероарил или С5-11гетероциклил, причем гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами Ra, и указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из арила, гетероциклила, (С1-6)алкилтио, циано, гетероарила, гуанидино, ((1-аминоэтил)карбонил)амино, ((аминометил)карбонил)амино, ((2-амино)проп-2-ил)карбонил)амино, ацетамидо, 4-(аминометил)фенила, тио, трет-бутилсульфонила, (С2-6)алкенилтио, (С2-6)алкинилтио, амино, моно- или ди-(С1-6 )алкиламино, арилтио, гетероциклилтио, (С1-6)алкокси, арил(С1-6)алкокси, арил(С1-6)алкилтио, циклоалкила, циклоалкенила, карбокси и сложных эфиров карбоновых кислот, гидрокси и галогена.
2. Соединение по п.1, где R представляет собой гетероциклоалкил, а все другие переменные являются такими, как они описаны выше.
3. Соединение по п.1, где R представляет собой гетероарил, а все другие переменные являются такими, как они описаны выше.
4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 группами Rа, и R представляет собой гетероциклоалкильную или гетероарильную группу.
5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из метокси, галогена, метила, этила, пропила, бутила, нафтила, 5-(2-пиридил)тиофен-2-ила или их смеси, и R представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил.
6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
N-трет-бутокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-метилбутирамида;
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-метилбутирамида;
N-трет-бутокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-2-(4’-тетрагидропиранил)ацетамида;
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-2-(4’-тетрагидропиранил)ацетамида;
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-(S)-циклопропилбутирамида;
и из соединений, представленных ниже в таблицах 1 и 2
таблица 1
Таблица 2
и их фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, диастереомеров или гидролизуемых in vivo сложных эфиров или их смесей.
7. Соединение по п.6, выбранное из группы, состоящей из
N-трет-бутокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-метилбутирамида;
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-метилбутирамида;
N-трет-бутокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-2-(4’-тетрагидропиранил)ацетамида;
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-2-(4’-тетрагидропиранил)ацетамида;
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-(S)-циклопропилбутирамида;
и их фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, диастереомеров или гидролизуемых in vivo сложных эфиров или их смесей.
8. Соединение по п.7, которое представляет собой
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-метилбутирамид; или
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-2-(4’-тетрагидропиранил)ацетамид или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, диастереомеры или гидролизуемые in vivo сложные эфиры или их смеси.
9. Композиция, содержащая соединение формулы I по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Способ ингибирования активности летального фактора (ЛФ) (LF), выделяемого бактерией у млекопитающего, включающий введение больному, в случае необходимости, терапевтически эффективного количества соединения структурной формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, диастереомера или гидролизуемого in vivo сложного эфира или их смеси,
где R1 представляет собой С6-10арил, С5-10гетероарил или С5-10гетероциклил, причем указанный арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами Ra;
Ra представляет собой С1-6алкил, галоген, ОН, арил(С1-6)алкил, (С1-6)алкокси, (С1-6)алкокси(С1-6)алкил, галоген(С1-6)алкил, нитро, амино, моно- или ди-N-(С1-6)алкиламино, ациламино, ацилокси, карбокси, соли карбоновых кислот, сложные эфиры карбоновых кислот, карбамоил, моно- и ди-N-(С1-6)алкилкарбамоил, (С1-6)алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, уреидо, гуанидино, сульфониламино, аминосульфонил, (С1-6 )алкилтио, (С1-6)алкилсульфинил, (С1-6)алкилсульфонил, гетероциклил, гетероциклил(С1-6)алкил; и
R представляет собой С1-8алкил, С3-10циклоалкил, С3-10гетероциклоалкил, С5-10гетероарил или С5-11гетероциклил, причем гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами Ra и указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из арила, гетероциклила, (С1-6)алкилтио, циано, гетероарила, гуанидино, ((1-аминоэтил)карбонил)амино, ((аминометил)карбонил)амино, ((2-амино)проп-2-ил)карбонил)амино, ацетамидо, 4-(аминометил)фенила, тио, трет-бутилсульфонила, (С2-6)алкенилтио, (С2-6)алкинилтио, амино, моно- или ди-(С1-6)алкиламино, арилтио, гетероциклилтио, (С1-6)алкокси, арил(С1-6)алкокси, арил(С1-6)алкилтио, циклоалкила, циклоалкенила, карбокси и сложных эфиров карбоновых кислот, гидрокси и галогена.
11. Способ по п.10, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из
N-трет-бутокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-метилбутирамида;
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-метилбутирамида;
N-трет-бутокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-2-(4’-тетрагидропиранил)ацетамида;
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-2-(4’-тетрагидропиранил)ацетамида;
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-(S)-циклопропилбутирамида;
и из соединений, представленных ниже в таблицах 1 и 2
таблица 1
Таблица 2
и их фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, диастереомеров или гидролизуемых in vivo сложных эфиров или их смесей.
12. Способ по п.11, в котором соединение представляет собой
N-трет-бутокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-метилбутирамид;
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-метилбутирамид;
N-трет-бутокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-2-(4’-тетрагидропиранил)ацетамид;
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-2-(4’-тетрагидропиранил)ацетамид;
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-(S)-циклопропилбутирамид;
и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, диастереомеры или гидролизуемые in vivo сложные эфиры или их смеси.
13. Способ по п.12, в котором соединение представляет собой
N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-3-метилбутирамид или N-гидрокси-2(R)-[(4-фтор-3-метилфенилсульфонил)]амино-2-(4’-тетрагидропиранил)ацетамид; или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, диастереомеры или гидролизуемые in vivo сложные эфиры или их смеси.
14. Способ по п.10, в котором соединение формулы I объединено с одним или несколькими известными лекарственными средствами, выбранными из бета-лактамов, аминогликозидов, ингибиторов бета-лактамазы, блокаторов почечных канальцев и ингибиторов метаболических ферментов, N-ацилированных аминокислот.
15. Способ по п.14, в котором известные лекарственные средства выбраны из группы, состоящей из имипенема, меропенема, ванкомицина, циластатина, цефокситина, пенициллина, клавулановой кислоты, пробенецида, тетрациклина, ципрофлоксацина, норфлоксацина или их смеси, притом, когда в качестве лекарственного средства используется имипенем, его используют в комбинации с циластатином в виде PRIMAXIN®.
