Галогенангидриды ароматических и гетероароматических кислот для синтеза полиамидов - RU2004109225A

Реферат

1. Галогенангидрид аминокислоты, включающей 5-членный гетероароматический цикл, причем галогенангидрид аминокислоты отвечает формуле (4), (5) или (6)

где Q означает Cl или Br;

Z и Z' независимо означают атом водорода или аминозащитную группу, которая может быть одинаковой или разной, при условии, что, по меньшей мере, один из Z и Z' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует карбаматный остаток;

Х₁ означает N или CR¹;

Х₂ означает O, S или NR¹;

Х₃ означает N или CR⁴;

R¹ независимо выбирают из атома водорода и замещенного или незамещенного алкила;

R² независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₀)-алкила, замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкенила или замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкинила, при условии, что когда Х₃ означает СН и Х₁ означает N, R² не означает метил;

R³ независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₀)-алкила, замещенного или незамещенного (С₂ -С₁₀)-алкенила, замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкинила или галогена, при условии, что, когда Х₂ означает S и Х₃ означает N, R³ не является атомом водорода;

R⁴ независимо выбирают из атома водорода, гидроксила или алкоксила.

2. Галогенангидрид аминокислоты по п.1, где когда вышеуказанный галогенангидрид отвечает формуле (4), Х₁ означает СН и Х₃ означает СН или N, и когда вышеуказанный галогенангидрид отвечает формуле (6), Х₂ означает NH или NCH₃ и Х₃ означает N или СН.

3. Галогенангидрид аминокислоты по п.1, отвечающий формуле (4), где когда Х₁ означает N и Х₃ означает СН, R² означает атом водорода или замещенный или незамещенный (С₂-С₁₀)алкил.

4. Галогенангидрид аминокислоты по п.1, отвечающий формуле (6), где когда Х₃ означает N и Х₂ означает S, R³ означает замещенный или незамещенный (С₁-С₁₀)алкил.

5. Галогенангидрид аминокислоты по п.1, отвечающий формуле

где Z означает защитную группу, определенную в п.1.

6. Галогенангидрид аминокислоты по п.5, где Z означает трет-бутоксикарбонил.

7. Галогенангидрид аминокислоты по п.5, где Z означает 9-флуоренилметоксикарбонил.

8. Галогенангидрид аминокислоты по п.1, отвечающий формуле

где Z означает защитную группу, определенную в п.1.

9. Галогенангидрид аминокислоты по п.8, где Z означает трет-бутоксикарбонил.

10. Галогенангидрид аминокислоты по п.8, где Z означает 9-флуоренилметоксикарбонил.

11. Галогенангидрид аминокислоты по п.1, где гетероароматический цикл выбирают из пиррола, имидазола, фурана, пиразола, тиофена, оксазола, тиазола и 1,2, 4-триазола.

12. Галогенангидрид аминокислоты по п.1, отвечающий формуле (7А), (7В), (9А) или (9В)

где Q, Z, Z', X₁, X₂, R¹, R² и R³ имеют указанное в п.1 значение.

13. Галогенангидрид аминокислоты по п.12, где Z означает защитную группу и Z' означает атом водорода.

14. Галогенангидрид аминокислоты по п.13, где Z означает трет-бутоксикарбонил или 9-флуоренилметоксикарбонил.

15. Галогенангидрид аминокислоты по п.14, где Q означает Cl.

16. Галогенангидрид аминокислоты по п.15, отвечающий формуле (7А) или (7В).

17. Галогенангидрид аминокислоты по п.16, где Х₁ означает СН и R² означает Н или СН₃.

18. Галогенангидрид аминокислоты по п.15, отвечающий формуле (9А) или (9В).

19. Галогенангидрид аминокислоты по п.18, где Х₂ означает NH или NCH₃ и R³ означает Н или СН₃.

20. Галогенангидрид аминокислоты по п.18, где Х₂ означает О.

21. Олигомер галогенангидрида аминокислоты, включающей 5-членный гетероароматический или 6-членный ароматический или гетероароматический цикл, причем олигомер отвечает формуле (10), (11) или (12)

где Q означает Cl или Br;

а означает, по меньшей мере, примерно 1 и представляет собой число тандемных звеньев, присутствующих в олигомере;

А означает Н или NZZ';

Z и Z' независимо означают атом водорода или аминозащитную группу, которая является одинаковой или разной, при условии, что, по меньшей мере, один из Z и Z' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует карбаматный остаток;

Х₁ означает N или CR¹;

Х₂ означает O, S, NR¹, -CR¹=CR^1'-, -CR¹=N-, -N=CR¹- или -N=N-;

Х₃ означает N или CR⁴;

X₄ означает О или S;

R¹ и R^1' независимо выбирают из атома водорода и замещенного или незамещенного алкила;

R² независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (С₁ -С₁₀ )-алкила, замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкенила или замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкинила;

R³ независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₀)-алкила, замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкенила, замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкинила или галогена;

R⁴ независимо выбирают из атома водорода, гидроксила или алкоксила;

L означает субъединицу тандемного звена, независимо выбираемую из замещенного или незамещенного алкилена, замещенного или незамещенного арилена и замещенного или незамещенного гетероарилена, где (i) L может быть одинаковой или разной для каждого тандемного звена и (ii) присутствует не более чем около одной L, которая здесь облегчает изгиб "шпилька".

22. Олигомер по п.21, где L независимо выбирают из замещенного или незамещенного этилена, замещенного или незамещенного пропилена, замещенного или незамещенного гетероарилена и замещенного или незамещенного арилена.

23. Олигомер галогенангидрида аминокислоты по п.21, где а означает целое число в интервале от примерно 1 до примерно 10.

24. Олигомер галогенангидрида аминокислоты по п.23, где а означает целое число в интервале от примерно 2 до примерно 8.

25. Олигомер галогенангидрида аминокислоты по п.23, где а означает целое число в интервале от примерно 3 до примерно 5.

26. Олигомер галогенангидрида аминокислоты по п.23, отвечающий формуле (11), где Х₄ означает О и Х₁ означает N или СН.

27. Олигомер галогенангидрида аминокислоты по п.23, отвечающий формуле (11), где Х₄ означает S и Х₁ означает N или СН.

28. Олигомер галогенангидрида аминокислоты по п.23, отвечающий формуле (12), где Х₂ означает NR¹ и Х₃ означает СН.

29. Олигомер галогенангидрида аминокислоты по п.23, отвечающий формуле (10), где Х₃ означает СН и Х₁ означает N или СН.

30. Олигомер галогенангидрида аминокислоты по п.23, отвечающий формуле (10), где Х₃ означает N и Х₁ означает N или СН.

31. Олигомер галогенангидрида аминокислоты по п.23, включающий 5-членный гетероароматический цикл и отвечающий формуле (16А), (16В), (18А) или (18В)

где а, А, Q, Z, Z', X₁, R¹, R², R³ и L имеют указанное в п.23 значение и Х₂ означает О, S или NR¹.

32. Олигомер галогенангидрида аминокислоты по п.31, отвечающий формуле (16А) или (16В).

33. Олигомер галогенангидрида аминокислоты по п.31, отвечающий формуле (18А) или (18В).

34. Олигомер галогенангидрида аминокислоты по п.21, включающий 6-членный ароматический или гетероароматический цикл.

35. Галогенангидрид аминокислоты по п.34, где цикл выбирают из бензола, пиридина, пиримидина, пиридазина, пиразина и 1,2,4-триазина.

36. Способ получения галогенангидрида аминокислоты, Р-COQ, где Р означает замещенный или незамещенный, 5-членный гетероароматический или 6-членный ароматический или гетероароматический цикл, который, кроме того, связан с защищенной аминогруппой; СО означает связанную с циклом карбонильную группу и Q означает связанный с углеродом карбонильной группы галоген; причем способ включает контактирование иммобилизированного α -галогененамина и карбоновой кислоты, Р-СО₂Н, которая структурно соответствует галогенангидриду аминокислоты за исключением того, что Q означает гидроксил вместо галогена.

37. Способ по п.36, где галогенангидрид аминокислоты отвечает формуле (1), (2) или (3)

где Q означает Cl или Br;

а означает больше чем 0, или равно 0 и, когда больше чем 0, представляет собой число тандемных звеньев, присутствующих в олигомерном галогенангидриде аминокислоты;

А означает Н или NZZ', при условии, что когда а равно 0, А означает NZZ';

Z и Z' независимо означают атом водорода или аминозащитную группу, которая является одинаковой или разной, при условии, что, по меньшей мере, один из Z и Z' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует карбаматный остаток;

Х₁ означает N или CR¹;

Х₂ означает O, S или NR¹;

Х₃ означает N или CR⁴;

X₄ означает О или S;

R¹ независимо выбирают из атома водорода и замещенного или незамещенного алкила;

R² независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (C₁-C₁₀)-алкила, замещенного или незамещенного (C₂-C₁₀ )-алкенила или замещенного или незамещенного (C₂-C₁₀)-алкинила;

R³ независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (C₁ -C₁₀)-алкила, замещенного или незамещенного (C₂-C₁₀)-алкенила, замещенного или незамещенного (C₂-C₁₀)-алкинила или атома галогена;

R⁴ независимо выбирают из атома водорода, гидроксила или алкоксила;

L означает субъединицу тандемного звена, независимо выбираемую из замещенного или незамещенного алкилена, арилена или гетероарилена, где (i) L может быть одинаковой или разной для каждого имеющегося тандемного звена и (ii) присутствует не более чем примерно одна L, которая здесь облегчает изгиб "шпилька".

38. Способ по п.37, где галогенангидрид аминокислоты отвечает формуле (1) и где Х₃ означает СН или N и Х₁ означает СН или N.

39. Способ по п.37, где галогенангидрид аминокислоты отвечает формуле (3) и где Х₂ означает NH и Х₃ означает N или СН.

40. Способ по п.37, где галогенангидрид аминокислоты отвечает формуле (2) и где Х₁ означает СН или N и Х₄ означает О или S.

41. Способ по п.36, где α-галогененамин отвечает формуле

где R₆ и R₉ независимо означают углеводородную, замещенную углеводородную группы, углеводородоксигруппу или замещенную углеводородоксигруппу;

R₇ и R₈ независимо означают атом водорода, углеводородную, замещенную углеводородную группы, углеводородтиогруппу, замещенную углеводородтиогруппу, углеводородкарбонил, замещенный углеводородкарбонил, углеводородоксикарбонил, замещенный углеводородоксикарбонил, фосфинил, тиофосфинил, сульфинил, сульфонил, галоген, цианогруппу или нитрогруппу;

Q означает атом хлора или брома;

при условии, что, по меньшей мере, один из R₆, R₇, R₈ и R₉ включает носитель, который облегчает физическое отделение реагента от жидкой смеси.

42. Способ по п.36, где чистота получаемого галогенангидрида аминокислоты составляет в интервале от, по меньшей мере, примерно 95 мас.% до примерно 99,9 мас.%.

43. Способ по п.36, где выход получаемого галогенангидрида аминокислоты составляет в интервале от, по меньшей мере, примерно 90% до примерно 99%.

44. Способ по п.36, где галогенангидрид аминокислоты и α-галогененамин вводят в контакт в зоне реакции в течение менее чем примерно 10 мин.

45. Способ получения галогенангидрида аминокислоты, причем галогенангидрид аминокислоты включает 5-членный гетероароматический или 6-членный ароматический или гетероароматический цикл и отвечает формуле (1), (2) или (3)

где Q означает Cl или Br;

а означает больше чем 0, или равно 0 и когда больше чем 0, представляет собой число тандемных звеньев, присутствующих в олигомерном галогенангидриде аминокислоты;

А означает Н или NZZ', при условии, что когда а равно 0, А означает NZZ';

Z и Z' независимо означают атом водорода или аминозащитную группу, которая является одинаковой или разной, при условии, что, по меньшей мере, один из Z и Z' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует карбаматный остаток;

Х₁ означает N или CR¹;

Х₂ означает O, S, NR¹, -CR¹=CR¹-, -CR¹ =N-, -N=CR¹- или -N=N-;

Х₃ означает N или CR⁴;

X₄ означает О или S;

R¹ и R^1' независимо выбирают из атома водорода и замещенного или незамещенного алкила;

R² независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (C₁-C₁₀)-алкила, замещенного или незамещенного (C₂-C₁₀)-алкенила или замещенного или незамещенного (C₂-C₁₀)-алкинила;

R³ независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (C₁-C₁₀)-алкила, замещенного или незамещенного (C₂-C₁₀)-алкенила, замещенного или незамещенного (C₂-C₁₀ )-алкинила или атома галогена;

R⁴ независимо выбирают из атома водорода, гидроксила или алкоксила;

L означает субъединицу тандемного звена, независимо выбираемую из замещенного или незамещенного алкилена, арилена или гетероарилена, где (i) L может быть одинаковой или разной для каждого имеющегося тандемного звена и (ii) присутствует не более чем примерно одна L, которая здесь облегчает изгиб "шпилька";

причем способ включает контактирование α-галогененамина и 5-членной гетероароматической или 6-членной ароматической или гетероароматической карбоновой кислоты с защищенной аминогруппой, где вышеуказанная карбоновая кислота отвечает формуле (1), (2) или (3), за исключением того, что Q означает ОН, а не Cl или Br.

46. Способ по п.45, где чистота получаемого галогенангидрида аминокислоты составляет в интервале от, по меньшей мере, примерно 95 мас.% до примерно 99,9 мас.%.

47. Способ по п.45, где выход получаемого галогенангидрида аминокислоты составляет в интервале от, по меньшей мере, примерно 90% до примерно 99%.

48. Способ по п.45, где галогенангидрид аминокислоты и α-галогененамин вводят в контакт в зоне реакции в течение менее чем примерно 10 мин.

49. Способ по п.45, где а означает 0, галогенангидрид аминокислоты включает 5-членный гетероароматический цикл и отвечает формуле (4), (5) или (6)

где Q, Z, Z', X₁, X₃, X₄, R¹ и R⁴ имеют указанное в п.45 значение;

Х₂ означает О, S или NR¹;

R² независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₀)-алкила, замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкенила или замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкинила;

R³ независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₀)-алкила, замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкенила, замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀ )-алкинила или галогена.

50. Способ по п.45, где α-галогененамин отвечает формуле

где R₆ и R₉ независимо означают углеводородную группу, замещенную углеводородную группу, углеводородоксигруппу или замещенную углеводородоксигруппу;

R₇ и R₈ независимо означают атом водорода, углеводородную группу, замещенную углеводородную группу, углеводородтиогруппу, замещенную углеводородтиогруппу, углеводородкарбонил, замещенный углеводородкарбонил, углеводородоксикарбонил, замещенный углеводородоксикарбонил, фосфинил, тиофосфинил, сульфинил, сульфонил, галоген, цианогруппу или нитрогруппу;

Q означает атом хлора или брома.

51. Способ получения олигоамида или полиамида, включающий

(а) получение популяции элементов структуры галогенангидридов аминокислот с защищенной аминогруппой, включающих 5-членную гетероароматическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую часть, причем вышеуказанные элементы структуры имеют формулу Р-COQ, где Р означает ароматический или гетероароматический остаток, с которым связана защищенная аминогруппа, СО означает связанную с ароматическим или гетероароматическим остатком карбонильную группу и Q означает атом галогена, связанный с карбонильным углеродом, причем элементы структуры получают путем контактирования α-галогененамина и карбоновой кислоты, Р-СО₂Н, которая структурно соответствует галогенангидриду аминокислоты за исключением того, что Q означает гидроксил вместо галогена;

(b) объединение элемента структуры галогенангидрида аминокислоты с защищенной аминогруппой с компонентом, включающим незащищенную аминогруппу, для получения продукта реакции, содержащего амидную связь и защищенную аминогруппу;

(с) удаление аминозащитной группы из продукта реакции;

(d) повторение стадий (b) и (с), по меньшей мере, один раз, причем продукт реакции с удаленной защитной группой, полученный на стадии (с), используют в качестве компонента, включающего незащищенную аминогруппу, на последующей стадии (b).

52. Способ по п.51, где чистота вышеуказанного галогенангидрида составляет в интервале от, по меньшей мере, примерно 95 мас.% до примерно 99,9 мас.%.

53. Способ по п.51, где компонент, включающий незащищенную аминогруппу, находится на носителе.

54. Способ по п.51, где азот аминогруппы защищен в виде карбамата.

55. Способ по п.51, где соотношение эквивалентов элементов структуры галогенангидридов аминокислот с защищенной аминогруппой к компоненту, включающему незащищенную аминогруппу, колеблется в интервале от примерно 1:1 до менее чем примерно 3:1.

56. Способ по п.51, где выход вышеуказанного продукта реакции колеблется в интервале от примерно 90% до примерно 99%.

57. Способ по п.51, где элемент структуры галогенангидрида аминокислоты с защищенной аминогруппой объединяют с компонентом, включающим незащищенную аминогруппу, для получения продукта реакции в течение менее чем примерно 10 мин.

58. Способ по п.51, где α-галогененамин отвечает формуле

где R₆ и R₉ независимо означают углеводородную группу, замещенную углеводородную группу, углеводородоксигруппу или замещенную углеводородоксигруппу;

R₇ и R₈ независимо означают атом водорода, углеводородную группу, замещенную углеводородную группу, углеводородтиогруппу, замещенную углеводородтиогруппу, углеводородкарбонил, замещенный углеводородкарбонил, углеводородоксикарбонил, замещенный углеводородоксикарбонил, фосфинил, тиофосфинил, сульфинил, сульфонил, галоген, цианогруппу или нитрогруппу;

Q означает атом хлора или брома;

при условии, что, когда α-галогененамин иммобилизирован, по меньшей мере, один из R₆, R₇, R₈ и R₉ включает носитель, который облегчает физическое отделение реагента от жидкой смеси.

59. Способ по п.51, где элемент структуры галогенангидрид аминокислоты отвечает формуле (1), (2) или (3)

где Q означает Cl или Br;

а означает больше чем 0, или равно 0 и когда больше чем 0, представляет собой число тандемных звеньев, присутствующих в олигомерном галогенангидриде аминокислоты;

А означает Н или NZZ', при условии, что когда а равно 0, А означает NZZ';

Z и Z' независимо означают атом водорода или аминозащитную группу, которая является одинаковой или разной, при условии, что, по меньшей мере, один из Z и Z' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует карбаматный остаток;

Х₁ означает N или CR¹;

Х₂ означает O, S или NR¹;

Х₃ означает N или CR⁴;

X₄ означает О или S;

R¹ независимо выбирают из атома водорода и замещенного или незамещенного алкила;

R² независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (C₁-C₁₀)-алкила, замещенного или незамещенного (C₂-C₁₀)-алкенила или замещенного или незамещенного (C₂-C₁₀)-алкинила;

R³ независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (C₁-C₁₀)-алкила, замещенного или незамещенного (C₂-C₁₀ )-алкенила, замещенного или незамещенного (C₂-C₁₀)-алкинила или атома галогена;

R⁴ независимо выбирают из атома водорода, гидроксила или алкоксила;

L означает субъединицу тандемного звена, независимо выбираемую из замещенного или незамещенного алкилена, арилена или гетероарилена, где (i) L может быть одинаковой или разной для каждого имеющегося тандемного звена и (ii) присутствует не более чем примерно одна L, которая здесь облегчает изгиб "шпилька".

60. Способ по п.59, где а означает 0.

61. Способ по п.60, где Q означает Cl.

62. Способ по п.61, где Z означает трет-бутоксикарбонил.

63. Способ по п.61, где Z означает 9-флуоренилметоксикарбонил.

64. Способ по п.59, где а означает целое число в интервале от примерно 1 до примерно 10.

65. Способ по п.64, где а означает целое число в интервале от примерно 2 до примерно 8.

66. Способ по п.65, где Q означает Cl.

67. Способ по п.66, где Z означает трет-бутоксикарбонил.

68. Способ по п.59, где стадии (b), (c) и (d) автоматизированы.

69. Способ получения олигоамида или полиамида, включающий

(а) получение популяции элементов структуры галогенангидридов аминокислот с защищенной аминогруппой, включающих 5-членный гетероароматический цикл и отвечающих формуле (4), (5) или (6)

где Q означает Cl или Br;

Z и Z' независимо означают атом водорода или аминозащитную группу, которая может быть одинаковой или разной, при условии, что по меньшей мере один из Z и Z' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образует карбаматный остаток;

Х₁ означает N или CR¹;

Х₂ означает O, S или NR¹;

Х₃ означает N или CR⁴;

Х₄ означает О или S;

R¹ независимо выбирают из атома водорода и замещенного или незамещенного алкила;

R² независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₀)-алкила, замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкенила или замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкинила, при условии, что когда Х₃ означает СН и Х₁ означает N, R² не является метилом;

R³ независимо выбирают из атома водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С₁₀)-алкила, замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкенила, замещенного или незамещенного (С₂-С₁₀)-алкинила или галогена, при условии, что (i) когда Х₂ означает S и Х₃ означает N, R³ не является водородом, и (ii) когда Х₁ означает N и Х₄ означает S, R³ не является водородом или метилом;

R⁴ независимо выбирают из атома водорода, гидроксила или алкоксила;

(b) объединение элемента структуры галогенангидрида аминокислоты с защищенной аминогруппой с компонентом, включающим незащищенную аминогруппу, для получения продукта реакции, содержащего амидную связь и защищенную аминогруппу;

(с) удаление аминозащитной группы из продукта реакции;

(d) повторение стадий (b) и (с), по меньшей мере, один раз, причем продукт реакции с удаленной защитной группой, полученный на стадии (с), используют в качестве компонента, включающего незащищенную аминогруппу, на последующей стадии (b).

70. Способ по п.69, где вышеуказанные элементы структуры галогенангидридов аминокислот отвечают формуле (7А), (7В), (9А) или (9В)

где Q, Z, Z', X₁, X₂, R¹, R² и R³ имеют указанное в п.69 значение.

71. Способ по п.69, где чистота галогенангидрида аминокислоты составляет в интервале от, по меньшей мере, примерно 95 мас.% до примерно 99,9 мас.%.

72. Способ по п.69, где соотношение эквивалентов элементов структуры галогенангидридов аминокислот с защищенной аминогруппой к компоненту, включающему незащищенную аминогруппу, составляет в интервале от примерно 1:1 до менее чем примерно 3:1.

73. Способ по п.69, где стадии (b), (c) и (d) автоматизированы.

74. Способ по п.69, где выход вышеуказанного продукта реакции составляет в интервале от примерно 90% до примерно 99%.

75. Способ по п.69, где элемент структуры галогенангидрида аминокислоты с защищенной аминогруппой объединяют с компонентом, включающим незащищенную аминогруппу, для получения продукта реакции в течение менее чем примерно 10 мин.