Получение ретиноидов - RU2004116696A

Реферат

1. Способ получения ретиналя формулы

который включает взаимодействие производного 5-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)-1,4-пентадиена общей формулы

или производного 5-(2,6,6-триметилциклогекс-2-енил)-1,4-пентадиена общей формулы

или производного 5-(2,6,6-триметил-2-циклогексен-1-илиден)-1-пентена общей формулы

или производного 5-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)пента-1-ен-4-ина общей формулы

или производного 5-(2,6,6-триметилциклогекс-2-енил)пента-1-ен-4-ина общей формулы

где R¹ означает гидроксил или группу OR³;

R² означает хлор, бром, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, арилокси, арилтио, (С₁-С₆)алкилкарбонилокси, ароилокси, три(С₁-С₆)алкилсилилокси, ди(С₁-С₆)алкилфосфонилокси, (С₁-С₆ )алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, (С₁-С₆)алкилсульфонил, арилсульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламино, N-арил(С₁-С₆)алкиламино или диариламино; и

R³ означает (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, ароил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, три(С₁-С₆)алкилсилил, ди(С₁-С₆)алкилфосфонил, диарилфосфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил или арилсульфонил, с производным 1,3-бутадиена общей формулы

где R⁴ означает (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилкарбонил или три(С₁-С₆)алкилсилил, в присутствии кислоты Льюиса или Бренстеда, и подвергая полученное таким образом соединение общей формулы

(исходя из производного 5-замещенного 1,4-пентадиена формулы IIa), или

(исходя из производного 5-замещенного 1,4-пентадиена формулы IIb), или

(исходя из производного 5-замещенного 1-пентена формулы IIc), или

(исходя из производного 5-замещенного пента-1-ен-4-ина формулы IId), или

(исходя из производного 5-замещенного пента-1-ен-4-ина формулы IIe) действию основных или кислотных условий, чтобы элиминировать из них фрагмент R²H и таким образом получить из соединения формулы IVa ретиналь формулы I или из соединения формулы IVb соединение формулы,

или из соединения формулы IVc - соединение формулы

или из соединения формулы IVd - соединение формулы

или из соединения формулы IVe - соединение формулы

и где соединение формулы Va или Vb было получено, гидрирование его, чтобы получить ретиналь формулы I или соединение формулы I’ соответственно, и в каждом случае, когда соединение формулы I’ или I” было получено, изомеризация его в основных или кислых условиях или в присутствии металлического катализатора в требуемый ретиналь формулы I.

2. Способ получения ретиналя формулы

который включает взаимодействие производного 5-(2,6, 6-триметилциклогекс-1-енил)-1,4-пентадиена общей формулы

или производного 5-(2,6, 6-триметилциклогекс-2-енил)-1,4-пентадиена общей формулы

или производного 5-(2,6, 6-триметил-2-циклогексен-1-илиден)-1-пентена общей формулы

где R¹ означает гидроксил или группу OR³;

R² означает хлор, бром, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, арилокси, арилтио, (С₁-С₆)алкилкарбонилокси, ароилокси, три(С₁-С₆)алкилсилилокси, ди(С₁-С₆)алкилфосфонилокси, (С₁-С₆)алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, (С₁-С₆)алкилсульфонил, арилсульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламино, N-арил(С₁-С₆)алкиламино или диариламино; и

R³ означает водород, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, ароил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, три(С₁-С₆)алкилсилил, ди(С₁-С₆)алкилфосфонил, диарилфосфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил или арилсульфонил, с производным 1,3-бутадиена общей формулы

где R⁴ означает (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилкарбонил или три(С₁-С₆)алкилсилил, в присутствии кислоты Льюиса или Бренстеда и подвергая полученное таким образом соединение общей формулы

(исходя из производного 5-замещенного 1,4-пентадиена формулы IIa), или

(исходя из производного 5-замещенного 1,4-пентадиена формулы IIb), или

(исходя из производного 5-замещенного 1-пентена формулы IIc), действию основных или кислотных условий, чтобы элиминировать из них фрагмент R²H и таким путем получить ретиналь формулы I, или из соединения формулы IVb - соединение формулы

или из соединения формулы IVc - соединение формулы

и где соединение формулы I’ или I” было получено, изомеризация его в основных или кислотных условиях в присутствии металлического катализатора в требуемый ретиналь формулы I.

3. Способ по п.1 или 2, где хлорид цинка, диэфират хлорида цинка, бромид цинка, ди(трифторметансульфонат) цинка, тетрахлорид титана, тетрахлорид олова, эфират трехфтористого бора, хлорид трехвалентного железа, триметилсилилтрифлат или перхлорат лития применяют в качестве кислоты Льюиса, а n-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, серную кислоту или трифторуксусную кислоту применяют в качестве кислоты Бренстеда.

4. Способ по п.3, где применяется кислота Льюиса, которая является одной из названных солей цинка, эфиратом трехфтористого бора или хлоридом трехвалентного железа.

5. Способ по любому из пп.1, 2 и 4, где кислота Льюиса или Бренстеда применяется в каталитическом количестве, которое составляет 0,5-30, предпочтительно 1-15 молярных процентов, в расчете на количество использованного производного 5-замещенного пент(ади)ен(ин)а формулы IIa, IIb, IIc, IId или IIe.

6. Способ по любому из пп.1, 2 и 4, где 1,1-2,5 эквивалента, предпочтительно 1,1-1,8 эквивалентов производного 1,3-бутадиена формулы III применяются на эквивалент производного 5-замещенного пент(ади)ен(ин)а формулы IIa, IIb, IIc, IId или IIe.

7. Способ по любому из пп.1, 2 и 4, где производное 5-замещенного пент(ади)ен(ин)а формулы IIa, IIb, IIc, IId или IIe реагирует с производным 1,3-бутадиена формулы III в органическом растворителе при температуре в интервале от примерно -70°С до примерно 60°С, предпочтительно при температурном интервале от -30°С до комнатной температуры, причем в качестве органического растворителя применяется низший галоидированный алифатический углеводород, например, метиленхлорид или хлороформ; низший алифатический или циклический простой эфир, например, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловй эфир или тетрагидрофуран, низший алифатический нитрил, например, ацетонитрил, низший алифатический сложный эфир, например, этилацетат, низший алифатический углеводород, например, пентен или гексан, или ароматический углеводород, например, толуол.

8. Способ по любому из пп.1, 2 и 4, где при элиминировании соединения R²Н из соединения формулы IVa, IVb, IVc, IVd или IVe применяются в качестве основания алкоголяты щелочных металлов, например, этилат натрия, или азотсодержащее основание, такое, как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, триалкиламин, например, триметиламин, или пиридин, или в качестве кислоты применяется сильная минеральная кислота, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота или перхлорная кислота, или сульфоновая кислота, например, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота.

9. Способ по любому из пп.1, 2 и 4, где получаемый таким путем ретиналь в виде смеси изомеров, обычно (9 E/Z, 13 E/Z)-ретиналь изомеризуется в (полностью-E)-ретиналь путем катализируемого кислотой образования аддукта (полностью-E)-ретиналя с гидрохиноном, причем упомянутое образование активируется при кислотном катализе и в органическом растворителе, в котором сам аддукт умеренно растворим, давая таким образом требуемый аддукт (полностью-E)-ретиналь-гидрохинон в кристаллической форме.

10. Способ по п.9, где в случае, когда элиминирование R²Н (второй этап способа) из соединения формулы IVa, IVb или IVc индуцируется кислотой и имеется в виду катализируемое катализируемое кислотой образование аддукта ретиналь-гидрохинон, упомянутый второй этап и образование аддукта ретиналь-гидрохинон объединяют, избегая таким образом промежуточного выделения и необязательной очистки ретиналя перед образованием аддукта, при этом растворитель, использованный для индуцированного кислотой элиминирования R²H, если он не является таким, в котором аддукт легко растворим, после завершения реакции элиминирования заменяется растворителем, в котором аддукт нерастворим или умеренно растворим, затем прибавляется гидрохинон, и осуществляется реакция образования и кристаллизации аддукта (полностью-E)-ретиналь-гидрохинон.

11. Способ по п.9, где полученный таким путем аддукт (полностью-E)-ретиналь-гидрохинон превращается в витамин А-спирт в преимущественно (полностью-E)-изомерной форме с помощью известного по сути способа.

12. Способ по п.10, где полученный таким путем аддукт (полностью-E)-ретиналь-гидрохинон превращается в витамин А-спирт в преимущественно (полностью-E)-изомерной форме с помощью известного по сути способа.

13. Производное 5-замещенного пент(ади)ен(ин)а общей формулы

где

R¹ означает гидроксил или группу OR³;

R² означает хлор, бром, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, арилокси, арилтио, (С₁-С₆)алкилкарбонилокси, ароилокси, три(С₁-С₆)алкилсилилокси, ди(С₁-С₆)алкилфосфонилокси, (С₁-С₆)алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, (С₁-С₆)алкилсульфонил, арилсульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламино, N-арил(С₁-С₆)алкиламино или диариламино; и

R³ означает (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, ароил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, три(С₁-С₆)алкилсилил, ди(С₁-С₆)алкилфосфонил, диарилфосфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил или арилсульфонил, при условии, что в случае производного пентадиена формулы IIa, когда R¹означает гидроксил, R² не может означать арилсульфонил.