Способ получения промежуточных соединений, используемых в синтезе ингибиторов тубулина - RU2005111753A

Реферат

1. Способ получения соединения формулы I

I

где R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

R₃ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

R₄ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;

R₅ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

включающий

а) обработку нитрила формулы

восстанавливающим агентом с последующим кислотным гидролизом с получением альдегида формулы

b) взаимодействие альдегида (стадия а) с цианидом щелочного металла в присутствии алкиламина формулы R₅NH₂ с получением нитрила формулы

с) гидролиз нитрила (стадия b) с помощью гидроксида щелочного металла с получением амида формулы

d) взаимодействие амида (стадия с) с органическим карбонатом формулы O[CO₂R₄]₂, где каждый R₄ берут независимо, в присутствии диметиламинопиридина (ДМАП) с получением тризащищенного амида формулы

e) гидролиз тризащищенного амида (стадия d) с помощью гидроксида щелочного металла с получением рацемического защищенного амина формулы

f) взаимодействие рацемического защищенного амина (стадия е) с растворяющим основанием (NH₂-растворяющее основание) с получением растворенной соли защищенного амина формулы

и

g) обработку растворенной соли защищенного амина водным гидроксидом щелочного металла и подкисление кислотой с получением соединения формулы I

2. Способ по п.1, в котором восстанавливающим агентом на стадии а) является хлорид олова/хлористоводородная кислота, алюмогидрид лития или гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H).

3. Способ по п.2, в котором восстанавливающим агентом является гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H).

4. Способ по п.1, в котором цианидом щелочного металла на стадии Ь) является цианид натрия, цианид калия или цианид лития.

5. Способ по п.1, в котором цианидом щелочного металла является цианид калия.

6. Способ по п.1, в котором алкиламином является метиламин.

7. Способ по п.1, в котором гидроксидом щелочного металла на стадии с) является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.

8. Способ по п.7, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид лития.

9. Способ по п.1, необязательно включающий использование окисляющего агента - перекиси водорода на стадии с).

10. Способ по п.1, в котором органическим карбонатом на стадии d) является трет-бутилдикарбонат.

11. Способ по п.1, необязательно включающий использование органического основания - N,N-диизопропилэтиламина на стадии d).

12. Способ по п.1, в котором гидроксидом щелочного металла на стадии е) является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.

13. Способ по п.12, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия.

14. Способ по п.1, в котором растворяющим основанием на стадии f) является (S)-(-)-α-метилбензиламин, (S)-(-)-α-метил-4-нитро-бензиламин, (1R, 2S)-(-)-норэфедрин или (1S, 2R)-(+)-норэфедрин.

15. Способ по п.14, в котором растворяющим основанием является (S)-(α)-метилбензиламин или (S)-(-)-метил-4-нитро-бензиламин.

16. Способ по п.15, в котором растворяющим основанием является (S)-(-)-α-метилбензиламин.

17. Способ по п.1, в котором гидроксидом щелочного металла на стадии g) является гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития или карбонат натрия.

18. Способ по п.17, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия.

19. Способ по п.1, в котором на стадии g) для доведения рН среды до 6 или менее используют хлористоводородную, серную или лимонную кислоту.

20. Способ по п.19, в котором рН равен от 3 до 6.

21. Способ по п.20, в котором рН равен от 4 до 6.

22. Способ по п.21, в котором рН доводят до значения от 5 до 6 лимонной кислотой.

23. Способ получения соединения формулы

где R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

R₃ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

R₄ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;

R₅ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

включающий

а) взаимодействие рацемического защищенного амина формулы

с растворяющим основанием (NH₂-растворяющее основание) с получением растворенной соли защищенного амина формулы

и

b) обработку растворенной соли защищенного амина водным гидроксидом щелочного металла и подкисление кислотой с получением соединения формулы I

24. Способ по п.23, в котором растворяющим основанием на стадии а) является (S)-(-)-α-метилбензиламин, (S)-(-)-α -метил-4-нитро-бензиламин, (1R, 2S)-(-)-норэфедрин или (1S, 2R)-(+)-норэфедрин.

25. Способ по п.24, в котором растворяющим основанием является (S)-(-)-α-метилбензиламин или (S)-(-)-α-метил-4-нитро-бензиламин.

26. Способ по п.25, в котором растворяющим основанием является (S)-(-)-α-метилбензиламин.

27. Способ по п.23, в котором гидроксидом щелочного металла на стадии b) является гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития или карбонат натрия.

28. Способ по п.27, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия.

29. Способ по п.23, в котором на стадии b) для доведения рН среды до 6 или менее используют хлористоводородную, серную или лимонную кислоту.

30. Способ по п.29, в котором рН равен от 3 до 6.

31. Способ по п.30, в котором рН равен от 4 до 6.

32. Способ по п.31, в котором рН доводят до значения от 5 до 6 лимонной кислотой.

33. Способ получения соединения формулы I

где R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

R₃ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

R₄ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;

R₅ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

включающий

а) снятие защиты с замещенного амина формулы

с помощью кислоты с получением нитрила формулы

b) гидролиз нитрила (стадия а) в присутствии гидроксида щелочного металла с получением амида формулы

с) взаимодействие амида (стадия b) с органическим карбонатом формулы O[CO₂R₄]₂, в котором каждый R₄ берут независимо, в присутствии диметиламинопиридина (ДМАП) с получением тризащищенного амида формулы

и

d) гидролиз тризащищенного амида (стадия с) гидроксидом щелочного металла и подкисление кислотой с получением соединения формулы I

34. Способ по п.33, в котором на стадии а) кислотой является метанольный раствор HCl.

35. Способ по п.33, в котором гидроксидом щелочного металла на стадии b) является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.

36. Способ по п.35, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид лития.

37. Способ по п.33, необязательно включающий добавление на стадии b) окисляющего агента, которым является перекись водорода.

38. Способ по п.33, в котором органическим карбонатом на стадии с) является трет-бутилдикарбонат.

39. Способ по п.33, необязательно включающий использование на стадии с) органического основания, которым является N,N-диизопропилэтиламин.

40. Способ по п.33, в котором гидроксидом щелочного металла на стадии d) является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.

41. Способ по п.40, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия.

42. Способ по п.33, в котором на стадии d) для доведения рН среды до 6 или менее используют хлористоводородную, серную или лимонную кислоту.

43. Способ по п.42, в котором рН равен от 3 до 6.

44. Способ по п.43, в котором рН равен от 4 до 6.

45. Способ по п.44, в котором рН доводят до значения от 5 до 6 лимонной кислотой.

46. Способ получения альдегида формулы

гдеR₁ и R₂ независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

R₃ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

взаимодействием замещенного оксирана формулы

с трис(пентафторфенил)бораном с получением альдегида формулы

47. Способ получения карбоновой кислоты формулы

гдеА выбирают из группы

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

R₃ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

R₅ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

включающий

а) сочетание аминокислоты формулы, выбранной из группы

со сложным эфиром формулы

R₄ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;

в присутствии агента сочетания и органического основания с получением сложного эфира формулы

где А и R₄ такие, как описано выше;

b) гидролиз сложного эфира со стадии а) гидроксидом щелочного металла и подкисление кислотой с получением карбоновой кислоты формулы

48. Способ по п.47, в котором агент сочетания выбирают из группы N,N'-дициклогексилкарбодиимид плюс 1-гидроксибензотриазол, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР-реагент), N, N'бис[2-оксо-3-оксазолидинил]фосфордиамида хлорид (BOB Cl), дифенилфосфинилхлорид (DPP-Cl), диэтоксифосфорилцианид, 2-хлор-1-метилпиридиния йодид, фенилдихлорфосфат плюс имидазол, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат и бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат в присутствии N,N-диизопропилэтиламина.

49. Способ по п.48, в котором агентом сочетания является бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат.

50. Способ по п.47, в котором органическим основанием является N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин или пиридин.

51. Способ по п.50, в котором органическим основанием является N, N-диизопропилэтиламин.

52. Способ по п.47, в котором аминокислотой является

53. Способ по п.47, в котором аминокислотой является

54. Способ по п.47, в котором аминокислотой является

55. Способ по п.47, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.

56. Способ по п.55, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид лития.

57. Способ по п.47, в котором кислоту на стадии b) выбирают из серной, хлористоводородной и лимонной.

58. Способ получения карбоновой кислоты формулы

гдеR₁ и R₂ независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

R₃ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

R₄ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;

R₅ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

включающий

а) сочетание аминокислоты формулы

со сложным эфиром формулы

в присутствии агента сочетания и органического основания с получением сложного эфира формулы

b) гидролиз сложного эфира со стадии а) гидроксидом щелочного металла и подкисление кислотой с получением карбоновой кислоты формулы

59. Способ по п.58, в котором агент сочетания выбирают из группы N,N'-дициклогексилкарбодиимид плюс 1-гидроксибензотриазол, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР-реагент), N,N'бис[2-оксо-3-оксазолидинил]фосфордиамида хлорид (BOB Cl), дифенилфосфинилхлорид (DPP-Cl), диэтоксифосфорилцианид, 2-хлор-1-метилпиридиния йодид, фенилдихлорфосфат плюс имидазол, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3, 3-тетраметилурония гексафторфосфат, бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат и бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат в присутствии N,N-диизопропилэтиламина.

60. Способ по п.59, в котором агентом сочетания является бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат.

61. Способ по п.58, в котором органическим основанием является N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин или пиридин.

62. Способ по п.61, в котором органическим основанием является N,N-диизопропилэтиламин.

63. Способ по п.58, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.

64. Способ по п.63, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид лития.

65. Способ получения альдегида формулы

где R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

R₃ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

R₄ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;

R₅ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

включающий

а) алкилирование бензилнитрила формулы

алкилирующим агентом формулы R₃LG, где R₃ такой, как определено выше, и LG является уходящей группой, в присутствии сильного основания, с получением нитрила формулы

и

b) восстановление нитрила со стадии а) восстанавливающим агентом с получением альдегида формулы

66. Способ по п.65, в котором сильным основанием на стадии а) является трет-бутоксид калия (tBuOK), трет-бутоксид натрия (tBuONa), трет-бутоксид лития (tBuOLi), гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия или диизопропиламид лития.

67. Способ по п.66, в котором сильным основанием является трет-бутоксид калия (tBuOK).

68. Способ по п.65, в котором алкилирующим агентом R₃LG на стадии а) является метилйодид или метилбромид, или, необязательно, метилбромид в присутствии йодида натрия или йодида тетрабутиламмония.

69. Способ по п.65, в котором восстанавливающим агентом, используемым на стадии b), является хлорид олова/хлористоводородная кислота, алюмогидрид лития или гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H).

70. Способ по п.69, в котором восстанавливающим агентом является гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H).

71. Соединение, представляющее собой 3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутаннитрил.

72. Соединение, представляющее собой N,β,β-триметилфенилаланинамид.

73. Соединение, представляющее собой N, β,β-триметилфенилаланин.

74. Соединение, представляющее собой N-(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β-триметилфенилаланинамид.

75. Соединение, представляющее собой N,N,N-трис(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β-триметилфенилаланинамид.

76. Соединение, представляющее собой N-(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β -триметилфенилаланин.

77. Соединение, представляющее собой (3)-N-(2-метил-2-фенил-пропилиден)-п-толуол-сульфинамид.

78. Соединение, представляющее собой (S_s, 2S)-N-(п-толуолсульфинил)-2-амино-3-метил-3-фенилбутиронитрил.

79. Соединение, представляющее собой (S_s,2R)-N-(п-толуолсульфинил)-2-амино-3-метил-3-фенилбутиронитрил.

80. Соединение, представляющее собой (S_s,2S)-N-(п-толуолсульфинамидо-метил)-3-метил-3-фенилбутаннитрил.

81. Соединение, представляющее собой (2S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутаннитрил, N,β,β-триметил-L-фенилаланинамид.

82. Соединение, представляющее собой N-(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β -триметил-L-фенилаланинамид.

83. Соединение, представляющее собой N,N,N-трис(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β-триметил-L-фенилаланинамид.

84. Соединение, представляющее собой соль N-(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β-триметил-L-фенилаланина с (3)-(-)-α-метилбензиламином (SAMBA).

85. Соединение, представляющее собой соль N-(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β-триметил-D-фенилаланина с (R)-(+)-α-метилбензиламином (RAMBA).

86. Способ получения карбоновой кислоты формулы

где R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

R₃ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

R₄ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;

R₅ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

включающий

а) взаимодействие соединения формулы I

I

с кислотой с получением аминокислоты формулы

b) сочетание аминокислоты со стадии а) со сложным эфиром формулы

в присутствии агента сочетания и органического основания с получением сложного эфира формулы

с) гидролиз сложного эфира со стадии b) гидроксидом щелочного металла и подкисление кислотой с получением карбоновой кислоты формулы

87. Способ по п.86, в котором агент сочетания выбирают из группы N,N'-дициклогексилкарбодиимид плюс 1-гидроксибензотриазол, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР-реагент), N,N'бис[2-оксо-3-оксазолидинил]фосфордиамида хлорид (BOB Cl), дифенилфосфинилхлорид (DPP-Cl), диэтоксифосфорилцианид, 2-хлор-1-метилпиридиния йодид, фенилдихлорфосфат плюс имидазол, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат и бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат в присутствии N, N-диизопропилэтиламина.

88. Способ по п.87, в котором агентом сочетания является бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат.

89. Способ по п.86, в котором органическим основанием является N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин или пиридин.

90. Способ по п.89, в котором органическим основанием является N,N-диизопропилэтиламин.

91. Способ по п.86, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.

92. Способ по п.91, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид лития.

93. Способ по п.86, стадия а), в котором кислотой является трифторуксусная кислота.

94. Способ получения карбоновой кислоты формулы

где R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

R₃ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

R₄ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;

R₅ представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

включающий

а) сочетание соединения формулы I

со сложным эфиром формулы

в присутствии агента сочетания и органического основания с получением сложного эфира формулы

b) гидролиз сложного эфира со стадии а) гидроксидом щелочного металла, и обработка кислотой с получением карбоновой кислоты формулы

95. Способ по п.94, в котором агент сочетания выбирают из группы N,N'-дициклогексилкарбодиимид плюс 1-гидроксибензотриазол, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР-реагент), N,N'бис[2-оксо-3-оксазолидинил]фосфордиамида хлорид (BOB Cl), дифенилфосфинилхлорид (DPP-Cl), диэтоксифосфорилцианид, 2-хлор-1-метилпиридиния йодид, фенилдихлорфосфат плюс имидазол, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат, 2-(1Н-бензотриазол˜1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат и бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат в присутствии N,N-диизопропилэтиламина.

96. Способ по п.95, в котором агентом сочетания является бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат.

97. Способ по п.94, в котором органическим основанием является N, N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин или пиридин.

98. Способ по п.97, в котором органическим основанием является N, N-диизопропилэтиламин.

99. Способ по п.94, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.

100. Способ по п.99, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид лития.

101. Способ по п.94, стадия b), в котором кислотой является трифторуксусная кислота.