Хиральные арилкетоны в лечении нейтрофил-зависимых воспалительных заболеваний - RU2005121554A

Реферат

1. Применение (R,S)-1-арилэтилкетонов формулы I и их идивидуальных (R) и (S) энантиомеров

где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до трех заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, выбранными из

галогена, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄ -алкокси, гидрокси, С₁-С₄-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино, С₁-С₄-ациламино, галоген-С₁-С₃-алкила, галоген-С₁-С₃-алкокси, бензоила;

или Ar представляет собой 4-тиеноилфенил, 4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил, 3-хлор-4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)фенил, 6-метокси-β-нафтил, 1-гидроксифенил-1-метил;

или Ar представляет собой группу формулы (III)

где А представляет собой бензил, фенокси, бензоил, бензоилоксим, 1-гидроксифенил-1-метил; В представляет собой гидрокси, С₁-С₄-ацилокси или группу формулы -О-С(=S)-N(СН₃)₂, или -S-С(=О)-N(СН₃)₂;

Ra и Rb независимо выбраны из группы, включающей водород, линейный или разветвленный С₁ -С₆-алкил, фенил, α- или β-нафтил, 2,3,4-пиридил, С₁-С₄-алкилфенил, С₁-С₄-алкил(α- или β-нафтил), С₁-С₄-алкил(2,3,4-пиридил), циано (-CN), карбоксамид, карбоксил или карбоксиэфиры формулы CO₂R", в которой R" представляет собой остаток линейного или разветвленного алифатического С₁-С₆-спирта, фосфонат PO(OR")₂, где R" имеет вышеуказанные значения, или группу формулы Х-(СН₂)_n-Z, где Х представляет собой СО, SO или SO₂ группу; Z представляет собой водород, трет-бутил, изопропил, CO₂R", CN, фенил, α- или β-нафтил, 2,3,4-пиридил, С₃-С₆-циклоалкил, NH-BOC, NH₂; n равно нулю или целому числу от 1 до 3;

или Ra и Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклический остаток 2,2-дизамещенный 4,6-диоксо-1,3-диоксанил формулы II

где R' представляет собой метил или этил, или две группы R' образуют циклогексановое или циклопентановое кольцо,

для изготовления лекарственного препарата для лечения заболеваний, которые связаны с хемотаксисом PMN человека, вызванным ИЛ-8.

2. Применение по п.1, где в соединении Ar представляет собой группу 4-изобутилфенил, 3-бензоилфенил, 5-бензоилфенил, 2-ацетоксифенил, 3-феноксифенил.

3. Применение по п.1 или 2, где соединение выбрано из:

метил-(R)(-)-4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентаноат;

метил-(S)(+)-4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентаноат;

(R, S)-4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентановая кислота;

метил-(R)(-)-4-[(3'-бензоил)фенил]-3-оксопентаноат;

(R)(-)-3-[(4'-изобутил)фенил]бутан-2-он;

(S)(+)-3-[(4'-изобутил)фенил]бутан-2-он;

(R)(-)-3-[(3'-бензоил)фенил]бутан-2-он;

(R)(-)-диметил-3-(4-изобутилфенил)-2-оксобутан-1-фосфонат;

(S)(± )-диметил-3-(3'-феноксифенил)-2-оксобутил-1-фосфонат;

(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)пентан-3-он;

(S)(+)-этил-4-[(3'-бензоил)фенил]-3-оксопентаноат;

(S)(+)-3-[(3'-бензоил)фенил]бутан-2-он;

(R)(-)-2-[(4-изобутилфенил)-4-фенилбутан-3-он;

(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-5-фенилпентан-3-он;

(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-5-(пирид-3-ил)-пентан-3-он;

(R,S)-5-(4'-изобутилфенил)гексан-2,4-дион;

(R,S)-1-фенил-5-(4'-изобутилфенил)-2,4-гександион;

(R, S)-1-(пирид-2-ил)-4-(4'-изобутилфенил)-1,3-пентандион;

(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-7-трет-бутоксикарбониламиногептан-3-он;

(R,S)-2-(4'-изобутилфенил)-3-оксобутил, метилсульфоксид;

(R,S)-2-(3'-бензоилфенил)-3-оксобутил, метилсульфоксид;

(R,S)-2-(4'-изобутилфенил)-3-оксобутил, метилсульфон;

(R, S)-2-(3'-бензоилфенил)-3-оксобутил, метилсульфон;

(R,S)-2-(3'-феноксифенил)-3-оксобутил, метилсульфон;

(R,S)-2-(4'-изобутилфенил)-3-оксобутил, фенилсульфон;

(R)(-)-4-(4'-пиридил)-2-[(4"-изобутил)фенил]бутан-3-он;

(R)(+)-5-[2-(4-изобутилфенил)пропион-1-ил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион;

(R)(-)-5-[2-(3'-бензоилфенил)пропион-1-ил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион;

(R)-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]-3-оксовалерамид;

(R)-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]-3-оксовалеронитрил.

4. Применение соединений

(R)(-)-метил-4-[(4'-бензоилокси)фенил]-3-оксопентаноат;

(R)(-)-метил-4-[(4'-изопропилсульфонилокси)фенил]-3-оксопентаноат; и

(R)(-)-метил-4-{[(4'-(2"-этил)фенилсульфониламино]фенил}-3-оксопентаноат

для изготовления лекарственного препарата для лечения заболеваний, которые связаны с хемотаксисом PMN человека, вызванным ИЛ-8.

5. Применение по п.1 или 2, где в соединении пространственная конфигурация атома углерода, к которому присоединена группа Ar, соответствует (R) энантиомеру.

6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-5 в смеси с подходящим носителем.

7. Применение соединений, охарактеризованных в любом из пп.1-5, для изготовления лекарственных препаратов для лечения псориаза, ревматоидного артрита, язвенного колита, острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), идиопатического фиброза, гломерулонефрита, буллезной пузырчатки, и для профилактики и лечения повреждений, вызванных ишемией и реперфузией.