Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток - RU2003128992A

Код документа: RU2003128992A

Реферат

1. Соединения (R)-2-арилпропионамида формулы (I)

и их фармацевтически приемлемые соли,

где Ar означает замещенную или незамещенную арильную группу;

R означает водород, С1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, необязательно замещенный группой CO2R3, где R3 означает водород или линейную или разветвленную С1-C6-алкильную группу, или линейную или разветвленную C2-C6-алкенильную группу;

X означает:

линейный или разветвленный С1-C6-алкилен, C4-C6-алкенилен, C4-C6 -алкинилен, необязательно замещенный группой CO2R3 или группой CONHR4, где R4 означает водород, линейный или разветвленный C2-C6-алкил, или группу OR3, где R3 принимает вышеуказанные значения;

(CH2)m-B-(CH2)n группу, необязательно замещенную группой CO2R3 или CONHR4, принимающей вышеуказанные значения, где B означает атом кислорода или серы, m равно нулю или целому числу 2-3 и n означает целое число 2-3; или B означает группу CO, SO или CONH, m означает целое число 1-3 и n означает целое число 2-3;

либо X вместе с атомом азота омега-аминогруппы, с которым он связан, и с группой R1 образует неароматическое азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое, моноциклическое или полициклическое ядро, в котором атом азота имеет заместитель Rc, где Rc означает водород, С1-C4-алкил, С1-C4-гидроксилалкил, С1-C4-ацил, замещенный или незамещенный фенил, дифенилметил;

R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, необязательно прерываемый атомом O или S линейный или разветвленный С1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3 -C6-алкенил, C3-C6-алкинил, арил-С1-C3-алкил, гидрокси-C2-C3-алкил;

либо R1 и R2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое ядро формулы (II)

где Y означает простую связь, CH2, O, S или группу N-Rc, принимающую вышеуказанные значения;

p означает целое число 0-3;

либо R1 принимает вышеуказанные значения, R2 означает группу формулы (III)

где Ra означает водород;

Rb означает водород, гидрокси, С1-C4-алкил или группу NRd Re, где каждый из Rd и Re независимо означает водород, С1-C4-алкил или фенил;

или Ra и Rb, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членное гетероциклическое ядро, моноциклическое или конденсированное с ядром бензола, пиридина или пиримидина;

при условии, что когда Ar означает 4-дифениловый остаток и X означает этиленовый или пропиленовый остаток, R1 и R2 не являются этилом;

при условии, что когда Ar означает 4-(2-фтор)дифениловый остаток и X означает замещенный CO2H группой бутилен, Ra и Rb не являются водородом или R1 и R2 не являются водородом;

и при дополнительном условии, что когда Ar означает фенил и X означает бутилен, R1 и R2 вместе не могут означать N-(2-метоксифенил)пиперазин.

2. Соединения по п.1, где Ar выбирают из группы, включающей

a) Ara – моно- или полизамещенную арильную группу (±)2-арилпропионовых кислот, выбираемых из группы, включающей: альминопрофен, беноксапрофен, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, локсопрофен, R-напроксен, пирпрофен и его дегидро- и дигидропроизводные, пранопрофен, сурпрофен, тиапрофеновую кислоту, залтопрофен;

b) арилгидроксиметиларильную группу формулы (IVa), как в виде диастереомерной смеси, так и в виде отдельных S’- и/или R’- диастереомеров

где в случае, когда Ar2 означает фенил, Ar1 выбирают из группы, включающей фенил и тиен-2-ил, и, когда Ar1 означает фенил, Ar2 выбирают из группы, включающей фенил, 4-тиенил, пиридил,

c) арил формулы (IVb)

где Arb означает фенил, моно- и полизамещенный гидрокси, меркапто, С1-C3-алкокси, С1-C3-алкилтио, хлором, фтором, трифторметилом, нитро, амино, необязательно замещенным С1-C7-ациламино;

φ означает водород; линейный или разветвленный С1-C5-алкильный, C2-C5-алкенильный или C2-C5-алкинильный остаток, необязательно замещенный С1-C3-алкоксикарбонилом, замещенным или незамещенным фенилом, 2-, 3- или 4-пиридилом, хинолин-2-илом; C3-C6-циклоалкильную группу; 2-фурил; 3-тетрагидрофурил; 2-тиофенил; 2-тетрагидротиофенил или остаток формулы (IVc)

где A означает С1-C5-диалкиламиногруппу, С1-C8-(алканоил, циклоалканоил, арилалканоил)-С1-C5-алкиламиногруппу, например, диметиламино, диэтиламино, метил-N-этиламино, ацетил-N-метиламино, пивалоил-N-этиламино; азотсодержащий 5-7-членный моноцикл, необязательно содержащий одну или две двойных связи и необязательно содержащий другой гетероатом, отделенный, по меньшей мере, 2 атомами углерода от атома N, так что образуется, например, группа 1-пирролидино, 2,5-дигидропиррол-1-ил, 1-пиррол, 1-пиперидино, 1-пиперазино-4-незамещенный или 4-замещенный (метил, этил, 2-гидроксиэтил, бензил, бензгидрил или фенил), 4-морфолино, 4-3,5-диметилморфолино, 4-тиоморфолино; или альтернативно, остаток формулы (IVd)

где Rg означает водород, С1-C3-алкил или остаток С1-C3-алкановой кислоты;

q означает нуль или целое число 1,

d) 2-(фениламино)фенил формулы (IVe)

где P1 и P2 указывают, что две фенильных группы имеют, каждая независимо, моно- или полизамещения С1-C4-алкильными группами, С1-C3-алкоксигруппами, хлором, фтором и/или трифторметилом.

3. Соединения по любому из пп.1 и 2, где Ar выбирают из группы, включающей 4-изобутилфенил, 4-(2-метил)аллилфенил, 3-феноксифенил, 3-бензоилфенил, 3-ацетилфенил, отдельные диастереоизомеры (R),(S) и смесь диастереоизомеров (R,S), выбираемых из группы, включающей 3-C6H5-CH(OH)-фенил, 3-CH3-CH(OH)-фенил, 5-C6H5-CH(OH)-тиенил, 4-тиенил-CH(OH)-фенил, 3-(пирид-3-ил)-CH(OH)-фенил, 5-бензоилтиен-2-ил, 4-тиеноилфенил, 3-никотиноилфенил, 2-фтор-4-фенил, 6-метокси-2-нафтил, 5-бензоил-2-ацетоксифенил и 5-бензоил-2-гидроксифенил.

4. Соединения по любому из пп.1 и 2, где Ar означает фенил, 3-замещенный группами, выбираемыми из групп, включающих изопроп-1-ен-1-ил, изопропил, пент-2-ен-3-ил, пент-3-ил, 1-фенилэтилен-1-ил, α-метилбензил.

5. Соединения по п.2, где Ar группу формулы IVc выбирают из группы, включающей 4-(пирролидин-1-ил)метилфенил, 3-хлор-4-(пирролидин-1-ил)метилфенил, 3-хлор-4-(2,5-дигидро-1-H-пиррол-l-ил)метилфенил, 3-хлор-4-(тиоморфолин-4-ил)фенил; 3-хлор-4-(пиперидин-1-ил)фенил, 4-((N-этил-N-хинолин-2-илметиламино)метил)фенил, 3-хлор-4-(морфолин-4-ил)фенил.

6. Соединения по п.2, где Ar группу формулы IVe выбирают из группы, включающей 2-(2,6-дихлорфениламино)фенил, 2-(2,6-дихлорфениламино)-5-хлорфенил, 2-(2,6-дихлор-3-метилфенил-амино)фенил, 2-(3-трифторметилфениламино)фенил.

7. Соединения по любому из пп.1-6, где

R означает водород,

X означает

линейный алкилен, необязательно замещенный по С1 группой -CO2R3, принимающей вышеуказанные значения;

линейный алкилен, необязательно замещенный по С1 группой -CONHR4, где R4 означает OH;

2-бутинилен, цис-2-бутенилен, транс-2-бутенилен;

3-оксапентилен, 3-тиопентилен, 3-оксагексилен, 3-тиогексилен;

(CH2)m-CO-NH-(CH2 )n-, где каждый из m и n независимо означает целое число 2-3;

(CHR’)-CONH-(CH2)n, где n означает целое число 2-3 и R′ означает метил, в абсолютной конфигурации R или S;

или X, вместе с атомом N омега-аминогруппы образует

азотсодержащее циклоалифатическое ядро, выбираемое из 1-метил-пиперидин-4-ила или 1, 5-тропан-3-ила.

8. Соединения по любому из пп.1-7, где NR1R2 означает группу NH2, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, 1-пиперидинил, 4-морфолил, 4-тиоморфолил, или R1 и R2 вместе образуют остаток гуанидина, аминогуанидина, гидроксигуанидина, 2-амино-3,4,5,6-тетрагидропиримидила, 2-амино-3,5-дигидро-имидазолила.

9. Соединения по любому из пп.1-8, выбираемые из группы, включающей

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(4-диметиламинобутил)пропионамид гидрохлорид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-N-морфолинилпропил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(2-диметиламиноэтил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил)пропионил]-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]пропионамид;

(R)-N-(экзо-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-[(4-изобутилфенил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-N-тиоморфолинилпропил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[4-(N’-метил)пиперидинил]пропионамид гидрохлорид;

(R),(S’)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(1-карбокси-2-диметиламиноэтил)пропионамид;

(R), (S’)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[(1-карбокси-4-пиперидин-1-ил)бутил]пропионамид;

(R),(S’)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(1-карбокси-4-аминобутил)пропионамид;

(R)-2-(4-изобутил)фенил-N-[2-(диметиламиноэтил)амино-карбонилметил]пропионамид гидрохлорид;

2-(2,6-дихлорфениламино)фенил-N-(3-диметиламинопропил)-пропионамид;

(R),(R’, S’)-3-[3-(α-метил)бензил]фенил-N-(3-диметиламино-пропил)пропионамид;

(R)-2-[(3-изопропил)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;

(R)-2-[3-(пент-3-ил)фенил]-N-(3-диметиламинопропил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-(3-гуанидилпропил)пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[(3-гидроксигуанидил)пропил]-пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[(3-аминогуанидил)пропил]-пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[3-(2-амино-2-имидазолин)пропил]-пропионамид;

(R)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-аминоэтокси]пропионамид;

(R), (S’)-2-[(4-изобутил)фенил]-N-[1-карбокси-5-аминопентил]-пропионамид.

10. Соединения по любому из пп.1-8, выбираемые из группы, включающей (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-(3-диметиламинопропил)-пропионамид гидрохлорид.

11. Соединения по любому из пп.1-8, выбираемые из группы, включающей (R)-2-(4-изобутилфенил)-N-3-(1-пиперидинилпропил)-пропионамид гидрохлорид.

12. Соединения по любому из пп.1-8, где R1 и R2 означают группы, отличные от водорода.

13. Соединения по п.12, где X означает линейный C2-C4-алкилен.

14. Соединения по п.1, пригодные в качестве лекарственных средств.

15. Соединения по пп.12 и 13, пригодные в качестве ингибиторов как C5a-индуцируемого хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов, так и индуцируемого интерлейкином-8 хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов.

16. Способ получения соединений (R)-2-арилпропионамида формулы (I) по п.1

где Ar, X, R, R1 и R2 принимают значения, указанные по п.1,

включающий взаимодействие активированной формы R-2-арилпропионовой кислоты формулы (V) с амином формулы (VI)

где AT означает остаток, активирующий карбоксигруппу R-2-арилпропионовой кислоты;

при условии, что Ar не замещен остатком дигидропиррола.

17. Ингибиторы С5а-индуцируемого хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов, представляющие

соединения (R)-2-арилпропионамида формулы (I)

и их фармацевтически приемлемые соли,

где Ar означает замещенную или незамещенную арильную группу;

R означает водород, С1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, необязательно замещенный группой CO2R3, где R3 означает водород или линейную или разветвленную С1-C6-алкильную группу, или линейную или разветвленную C2-C6-алкенильную группу;

X означает

линейный или разветвленный С1-C6-алкилен, C4-C6 -алкенилен, C4-C6-алкинилен, необязательно замещенный группой CO2R3 или группой CONHR4, где R4 означает водород, линейный или разветвленный C2-C6-алкил, или группу OR3, где R3 принимает вышеуказанные значения;

(CH2)m-B-(CH2)n группу, необязательно замещенную группой CO2R3 или CONHR4, принимающей вышеуказанные значения, где B означает атом кислорода или серы, m равно нулю или целому числу 2-3 и n означает целое число 2-3; или B означает группу CO, SO или CONH, m означает целое число 1-3 и n означает целое число 2-3;

либо X вместе с атомом азота омега-аминогруппы, с которым он связан, и с группой R1 образует неароматическое азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое, моноциклическое или полициклическое ядро, в котором атом азота имеет заместитель Rc, где Rc означает водород, С1-C4-алкил, С1-C4-гидроксилалкил, С1-C4-ацил, замещенный или незамещенный фенил, дифенилметил;

R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, необязательно прерываемый атомом O или S линейный или разветвленный С1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C6-алкенил, C3-C6-алкинил, арил-С1-C3-алкил, гидрокси-C2-C3-алкил;

либо R1 и R2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое ядро формулы (II)

где Y означает простую связь, CH2, O, S или группу N-Rc, принимающую вышеуказанные значения, и p означает целое число 0-3;

либо R1 принимает вышеуказанные значения, R2 означает группу формулы (III)

где Ra означает водород и Rb означает водород, гидрокси, С1-C4-алкил или группу NRdRe, где каждый из Rd и Re независимо означает водород, С1-C4-алкил или фенил;

или Ra и Rb, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членное гетероциклическое ядро, моноциклическое или конденсированное с ядром бензола, пиридина или пиримидина;

при условии, что Ar не означает остаток дигидропиррола.

18. Ингибиторы по п.17, пригодные для лечения псориаза, пузырчатки и пемфигоида, ревматоидного артрита, хронических воспалительных патологий кишечника, включающих неспецифический язвенный колит, острого респираторного дистресс-синдрома, идиопатического фиброза, муковисцидоза, хронического обструктивного легочного нарушения, гломерулонефрита.

19. Ингибиторы по п.17, пригодные для предупреждения и лечения нарушения, вызываемого ишемией и реперфузией.

20. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по любому из пп.1-13 и 17 в смеси с подходящим носителем.

Авторы

Заявители

0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам