Промежуточные соединения, полезные в синтезе ингибиторов вич-протеазы, и способы получения этих соединений - RU2005135043A

Реферат

1. Соединение, имеющее формулу

где R¹ представляет собой подходящую защитную группу для азота, и R²представляет собой Н, или R¹ вместе с R² образуют подходящую защитную группу для азота, и R³ представляет собой тиоалкил или тиоарил.

2. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

4. Соединение, имеющее формулу

где R¹ представляет собой подходящую защитную группу для азота, и R²представляет собой Н, или R¹ вместе с R² образуют подходящую защитную группу для азота, и R³ представляет собой тиоалкил или тиоарил.

5. Соединение по п.4, имеющее формулу

6. Соединение по п.4, имеющее формулу

7. Соединение, имеющее формулу

где R³ представляет собой алкилтио или арилтио.

8. Соединение по п.7, имеющее формулу

9. Способ стереоселективного получения соединения, представленного формулой 4 или 5

включающий обработку соединения формулы 1

осмийсодержащей окисляющей комбинацией реагентов К₂OsO₂ (ОН)₄/К₃Fe(CN)₆, К₂СО₃, NaHCO₃ и СН₃SO₂NH₂ в присутствии DHQD₂PHAL в качестве хирального вспомогательного реагента с получением соединения, представленного формулой 4 или 5, где

R¹ представляет собой подходящую защитную группу для азота, и

R² представляет собой Н, или

R¹ вместе с R² образуют подходящую защитную группу для азота, и

R³ представляет собой алкилтио или арилтио.

10. Способ получения соединений, представленных формулой 8

включающий стадии

а) обработки гидроксибутена 6

метансульфонилхлоридом в присутствии аминного основания в полярном апротонном растворителе с получением бутенмезилата 7а;

б) обработки бутенмезилата 7а тиофеноксидом, причем тиофеноксид образуется in situ при использовании тиофенола и ненуклеофильного основания в полярном апротонном растворителе, с получением тиофенилбутена 8

11. Способ стереоселективного превращения соединения формулы 8

в соединение формулы 9 или формулы 10

включающий обработку указанного соединения формулы 8 осмийсодержащей окисляющей комбинацией реагентов К₂OsO₂(ОН)₄/К₃Fe(CN)₆, К₂СО₃, NaHCO₃ и СН₃SO₂NH₂ в присутствии DHQD₂PHAL в качестве хирального вспомогательного реагента с получением соединения, представленного формулой 9 или формулой 10.

12. Способ стереоселективного превращения соединения формулы 8

в соединение формулы 11 или формулы 12

включающий стадии

а) обработки тиофенилбутена 8 осмийсодержащей окисляющей комбинацией реагентов K₂OsO₂(ОН)₄/К₃Fe(CN)₆, К₂СО₃, NaHCO₃ и CH₃SO₂NH₂ в присутствии DHQD₂PHAL в качестве хирального вспомогательного реагента с получением 1,2(S)-дигидрокси-3(R)фталимидо-4-(фенилтио)-бутана 9;

б) обработки 1,2(S)-дигидрокси-3(R)фталимидо-4-(фенилтио)-бутана 9 для удаления фталимидной защитной группы аминогруппы, причем эта обработка не вызывает рацемизацию по 3-амино- или 2-гидроксильному центрам бутанового соединения, с получением дигидроксиаминобутанового соединения, представленного формулой 11 или 12.

13. Способ получения соединения, представленного формулой 16

включающий стадии

а) нагревания раствора, содержащего (2S,3R)-3-бензилоксикарбониламино-4-фенилтио-1-бутеноксид 15 и трет-бутиламид (3S,4аS,8аS)-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты в изопропиловом спирте;

б) добавления 2 н. водного раствора гидроксида калия;

в) добавления толуола и промывки водой и 1 н. соляной кислотой;

г) экстракции и объединения водных слоев;

д) сушки экстрагированного продукта с получением mpem-бутиламида (3S,4аS,8аS)-2-((2R,3R)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилтиобутил)-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты 16.

14. Соединение по любому из пп.1, 2, 4 или 5, где R¹ представляет собой алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилалкилкарбонил, арилалкоксикарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил или арилалкил, и R² представляет собой Н.

15. Соединение по любому из пп.1, 2, 4 или 5, где R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группировку фталимидо, сукцинимидо или диформил.